Obrázek1 SvAnna Úvod do antimikrobiální terapie 1 MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko MÚ FNUSA 8.3.2011 n n n Nejvýznamnější problémy antibiotické rezistence v současnosti. Antibiotická politika, nová doporučení a směrnice v Evropě, v České republice i v naší nemocnici n n a stejně jsou to mikrobi, kdo budou mít poslední slovo… Louis Pasteur Narůstající bakteriální rezistence •Závažný celosvětový problém (aktivity ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) a WHO •Doporučení pro členské země Evropské unie zavedení Národních programů s cílem zabránit dalšímu vzestupu ATB rezistence omezením nadužívání ATB a opatřeními zabraňujícími šíření multirezisentních kmenů (multisektorový charakter, oblast humánní i veterinární) •Multirezistentní kmeny původci závažných infekcí i pouhá kolonizace (často zbytečná aplikace antibiotik) •Situace na počátku 21.století je natolik hrozivá, že je současná doba často označovaná jako „postantibiotické období“ •Vývoj nových antibiotik zaostává • • Česká republika nLokální úroveň - ATB střediska (AS) -85% populace (nejvíc v Evropě) nNárodní úroveň - Pracovní skupina pro monitorování ATB rezistence (PSMR)- vedoucí AS, koordinátor NRL pro ATB CEM (Centrum epidemiologie a mikrobiologie) SZÚ nČLS JEP - Subkomise pro antibiotickou politiku (SKAP) – koordinuje mezioborové Doporučené postupy pro používání ATB a kontrolu ATB rezistence (mezioborová spolupráce odborných společností ČLS JEP). http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty nMZ – pracovní skupina (mikrobiologie, farmakologie, infekčního lékařství, klinické discipliny a veterinárního lékařství) (na doporučení expertů WHO a ECDC). 18.12 2009 Věstník MZ č.9/2009 – o usnesení vlády ČR o ustanovení Národního antibiotického programu (NAP). n Činnost NAP je uskutečňována Akčními plány: n Akční plán Národního programu ATB politiky 2006,2007: n -- Intervence ve prospěch snížení rezistence k chinolonům n -- Plošná intervence ve prospěch zlepšení antibiotické preskripce v primární pediatrické péči n --Vzdělávací intervence ve prospěch kontroly výskytu MRSA nAkční plán Národního programu ATB politiky 2008,2009: n --ATB rezistence a organizace ATB středisek, legislativa ,kontrola šíření multirezistentních mikroorganismů) n Národní antibiotický program v ČR n18.12. 2009 Věstník MZ č.9/2009 – usnesení vlády ČR o ustanovení Národního antibiotického programu (NAP). n nAkční plán pro r. 2010 - 2013 zahrnuje 10 bodů základních priorit (surveillance ATB rezistence, spotřeba ATB, dop. postupy, kvalita užívání ATB, racionální proskripce, implementace nemocničních ATB programů, mediální kampaně, infrastruktura NAP, agenda infekcí spojených se zdrav. péčí aj.) n n18.11.- Evropský antibiotický den- EAAD (European Antibiotic Awareness Day)-mediální kampaň zaměřená na bakteriální rezistenci a antibiotika n Doporučené postupy (ČLS JEP) (vypracované SKAP se spoluúčastí PSMR) http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty nKonsensus používání antibiotik I. Penicilinová antibiotika. nKonsensus používání antibiotik II. Makrolidová antibiotika nKonsensus používání antibiotik III. Chinolony nDoporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních infekcí ledvin a močových cest v primární péči n Doporučený postup pro kontrolu výskytu kmenů Staphylococcus aureus rezistentních k oxacilinu (MRSA) a s jinou nebezpečnou antibiotickou rezistencí ve zdravotnických zařízeních n Doporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních respiračních infekcí v primární péči Antibiotická politika (def. WHO) nAntibiotika mají ve skupině léčiv unikátní postavení- jejich podání ovlivňuje nejen makroorganismus, ale celou populaci n nAntibiotická politika je souhrn opatření, jejichž cílem je vysoká kvalita používání antibiotik ve smyslu účinné, bezpečné a nákladově efektivní léčby a profylaxe s maximálním omezením vzestupu antibiotické rezistence n nSmyslem je dlouhodobé zachování co nejširších možností účinné a bezpečné léčby infekcí Priority Národního programu antibiotické politiky nVycházejí z doporučení obsažených v základních dokumentech WHO a EU nSurveillance ATB rezistence – PSMR (vedoucí AS) , centrální pracoviště NRL pro ATB CEM SZÚ, od r. 2000 nezávislý Evropský projekt antibiotické rezistence (EARSS)- Ve FNUSA od 1.1. 09 čtvrtletní statistka vybraných rezistentních kmenů, nová směrnice nSurveillance spotřeby ATB v ČR špatná dostupnost, svázaná administrativou, rutinní surveillance spotřeby ATB neexistuje, data nedostupná, proto nelze spolupracovat v projektu Evropské surveillance antibiotické rezistence (ESAC) Ve FNUSA od 1.1. 09 ke čtvrtletní statistice spotřeba ATB po klinikách nOvlivňování kvality používání ATB – cíl: střídmé používání, optimalizace ATB terapie i profylaxe, omezování rizika vzestupu ATB rezistence. Doporučené postupy-mezioborová spolupráce odborných společností na půdě ČLS JEP. Koordinátor je SKAP ČLS JEP http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty nVzdělávání odborné i laické veřejnosti Ve FNUSA přednášky na klinikách 1x ročně nKontrola šíření rezistentních mikroorganismů – mezioborové Pracovní skupiny pro NI Ve FNUSA od 1.1. 09 tým pro NN schůzky 1x za čtvrt roku Základní principy antibiotické politiky n• omezení používání antibiotik na léčbu infekcí n• omezení profylaktického používání na nezbytné situace n• zvětšování prostoru cílené léčby na úkor empirické n• eliminace nevhodně nebo chybně indikované léčby n• eliminace nevhodné nebo chybné volby antibiotika n• eliminace chybného dávkování a délky podávání Projekty nEARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System) - Evropská surveillance antibiotické rezistence nESAC (European Surveillance of Antimicrobial Consumption) - Evropská surveillance antibiotické spotřeby nABS International (Antibiotic strategy) - Mezinárodní antibiotická strategie (vyspělost nemocnic v ATB politice) nIPSE Improving Patient Safety in Europe – Zlepšení bezpečnosti pacienta (NI) n EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System) www.earss.rivm.nl n Nezávislý dlouhodobý projekt surveillance antibiotické rezistence invazivních izolátů bakterií na národní a evropské úrovni n Cíle n Shromaždovat srovnatelné a validní údaje o antibiotické rezistenci původců invazivních infekcí, identifikovat vznik nové rezistence na území Evropy, využít výsledky s cílem omezit vznik a šíření ATB rezistence n Indikátorové kmeny (izolované z krve a likvoru): n Staphylococcus aureus n Streptococcus pneumoniae n Escherichia coli n Enterococcus faecalis/faecium n Klebsiella pneumoniae n Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus stkn_hem stau_03 MRSA 2000 4,3%, 2006 13,2%, 2007 16,1% mrsa 2000-6 MRSA – výskyt dnes nVýskyt MRSA je ve světě v současné době největší v USA (asi 60%), podobně v státech jižní Evropy a Velké Británie n nV ČR je zaznamenán vzestupný trend výskytu MRSA- ze 4% v r. 2000 na 16,1% v r. 2007 (podle údajů NRL pro antibiotika) n nVýskyt MRSA v ČR v invazivních infekcích je od roku 2000 sledován celoevropským systémem EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System). www.earss.rivm.nl n n n n mrsa 2000-2005 Gramnegativní bakterie n ns produkcí širokospektrých betalaktamáz plazmidově i chromozomálně kódovaných ns rezistencí na karbapenemy ns rezistencí na fluorochinolony ns rezistencí na aminoglykosidy n Betalaktamázy gramnegativních bakterií Produkce betalaktamáz je příčinou rezistence bakterií k betalaktamovým ATB zhruba v 80%. n - Chromozomálně kódované betalaktamázy Amp C cefalosporinázy u enterobakterií, které se objevovaly už před ATB érou n n - Plasmidově kódované betalaktamázy, nejčastěji se vyskytující enzym je TEM 1, TEM 2 a SHV 1, PSE 1 a PSE 4… V poslední době masivně ESBL (Extended Spektrum Beta –Lactamases) n n - Metalo- b- laktamázy- (MBL) především u kmenů Pseudomonas aeruginosa, ale popsány i u některých enterobakterií n n - Karbapenemázy – KPC (Klebsiella Producing Carbapenemase) n n Poznámka na nálezu ve FNUSA Brno: n Kmen produkuje širokospektrou beta-laktamázu ESBL. Nedoporučujeme podávat beta-laktamová antibiotika (peniciliny a cefalosporiny). Účinná je terapie karbapenemy (Tienam, Meronem). Kmen je epidemiologicky závažný. n Kmen produkuje konstitutivní beta-laktamázu typu AmpC. Nedoporučujeme podávat beta-laktamová antibiotika (peniciliny a cefalosporiny s výjimkou cefepimu). Kmen je epidemiologicky závažný. n Escherichia coli gneg_hem esco_02 Escherichia coli a cefalosporiny ESCO Escherichia coli a fluorochinolony Klebsiella pneumoniae gneg_hem Klebsiella pneumoniae a cefalosporiny Klebsiella pneumoniae a fluorochinolony psae všechno Metalo- b- laktamázy (MBL) a karbapenemázy (KPC) enzymy, schopné hydrolyzovat b laktamová antibiotika, včetně karbapenemů Kofaktorem nutným k otevření beta-laktamového kruhu je kov (např. Zn) n dva základní mechanizmy rezistence ke karbapenemům: n1) snížení permeability vnější buněčné stěny změnou exprese n membránových porinů n2) enzymatická hydrolýza molekuly karbapenemu n b laktamázami (MBL) n nAd 1) rezistence obvykle jen dočasná- po vysazení ATB je obvykle rezistentní subpopulace nahrazena citlivou nAd 2) rezistence z hlediska epidemiologického velice závažná, n irreverzibilní, geny těchto enzymů jsou obvykle lokalizované na mobilních genetických elementech n !!! možný snadný horizontální přenos !!! nMBL především u kmenů Pseudomonas aeruginosa, posáno 38 případů v ČR nKPC u klebsiel, popsán 1 případ, import z Řecka 2009-Zprávy EM 2010; 19(6-7) nProzatím z FNUSA vyšetřeno v NRL 23 rezistentních kmenů P. aeruginosa , z nnich 5 konfirmováno jako P. aeruginosa MBL + Karbapenemy Cíle ve FNUSA Brno začátkem roku 2009: n n n nSnaha o řešení problematiky narůstající bakteriální rezistence nv naší nemocnici v souladu s NAP n n1) Snížit spotřebu antibiotik, především chinolonů, event. dalších problematických skupin (cefalosporiny 3. gen…) n n2) Zastavit strmý nárůst polyrezistentních kmenů event. snížit jejich počet n n3) Začít podrobně sledovat výskyt enterokolitid vyvolaných n kmenem Clostridium difficille toxin + n n Hodnocení mikrobiologických dat v naší nemocnici nNová směrnice: n1)Režimová opatření pro kontrolu výskytu epidemiologicky závažných bakteriálních kmenů ( dále EZBK) ve FN n Intranet (Vnitřní řídící akty) n nPrevence a kontrola šíření multirezistentních mikroorganismů n - MRSA (sledujeme dlouhodobě) n - ESBL a Amp C dtto n - jiné než MRSA a ESBL, polyrezistentní PSAE, ACBA…) n - toxin Clostridium difficile (od letoška) n Poznámka na průvodkách (Kmen je epidemiologicky závažný) n n Vždy informována hygiena n Vždy nutný podobný režim jako u MRSA n n2) Antibiotika vázaná na povolení ATB střediska n Intranet (Vnitřní řídící akty) n n směrnice: Antibiotika vázaná na povolení ATB střediska Intranet (Vnitřní řídící akty), Pharma Sophis n 1) barevné rozlišení dle druhu ATB: n n a) zelené- volná(V) bez schválení n n b) oranžové-vázaná(VÁ) dle mikrob. nálezu, empiricky, konzultovat n n c) červené-záložní (VZ) a chinolony lze objednat výhradně až po předchozí konzultaci s ATB n n 2) doplněn údaj o ceně a dávkování n 3) redukce FQ na ciprofloxacin (ostatní selektují rezist.) n nVšechna ATB lze nasadit mimo prac. dobu ATB střediska, ale při objednávání VZ a FQ nutná konzultace, jinak nebude potvrzeno n nIntranet (Vnitřní řídící akty), Pharma Sophis 1)Snížit spotřebu antibiotik ve FNUSA Srovnání spotřeby vázaných antibiotik na URO za období 2008 a 2009 2)Zastavit strmý nárůst polyrezistentních kmenů Rok 2005 2006 2007 2008 2009 Počet MRSA 68 114 118 92 103 Rok 2005 2006 2007 2008 2009 Počet ESBL 186 376 404 589 508 3) Clostridium difficile ve FNUSA Brno 1.1.-31.12. 2009 1.1.-31.12. 2010 Počet vyšetření toxinu CD ve FNUSA 304 534 Počet pozitivních 35 (11,5%) 61(11,4%) Antibiotikum-definice n n Substance biologického, semisyntetického nebo syntetického původu, která vykazuje selektivní toxicitu proti bakteriím a je tudíž potenciálně použitelná k léčbě infekcí. n Desinficiencia a antiseptika nejsou do této definice zahrnuty. n nAntibiotika mají ve skupině léčiv unikátní postavení- jejich podání ovlivňuje nejen makroorganismus, ale celou populaci n Mechanismus účinku antiinfektiv nRůst a množení mikrobů je podmíněno řetězem nstavebních reakcí, při nichž základní substráty jsou nzískávány z okolí a syntézy jsou řízeny enzymy. nJestliže je některá součást nahrazena nesprávnou, nreakce se zastaví. n nAntiinfektiva jsou právě takovými „náhradami“, nkteré vstupují do různých mikrobiálních stavebních dějů, nkteré zastaví, což vede k smrti bakterií. Třídění ATB npřirozená vs. umělá n (ATB vs. chemoterapeutika) ncidní vs. statická npodle mechanismu účinku npodle cílového agens n protistafylokoková, protipseudomonádová… ) npodle lokalizace infekce n (uroseptika, respirační chinolony) Základní rozdělení podle mechanismu účinku: n npoškození buněčné stěny npostižení nukleových kyselin n (vč. nespecifického poškození) nzásah do funkce ribozómů n nATB: selektivní toxicita pro prokaryonta nÚčinek na makroorganismus – je neutrální nebo nežádoucí (ničení běžné mikroflóry, alergie, toxické účinky) n n n Buněčná stěna G+ a G- mikrobů (Mims CA et al: Medical Microbiology. Mosby, 1993) Základní rozdělení podle mechanismu účinku: npoškození buněčné stěny npostižení nukleových kyselin n (vč. nespecifického poškození) nzásah do funkce ribozómů n nATB: selektivní toxicita pro prokaryonta Poškození buněčné stěny nInhibice tvorby peptidolykanu nß-laktamy nglykopeptidy nbacitracin nfosfomycin nD-cykloserin nPoškození cytoplasmatické membrány npolypeptidy Základní rozdělení podle mechanismu účinku: n npoškození buněčné stěny npostižení nukleových kyselin n (vč. nespecifického poškození) nzásah do funkce ribozómů n nATB: selektivní toxicita pro prokaryonta ATB s účinkem na DNA nspecifický účinek nansamyciny n (= rifamyciny) nchinolony nnespecifický účinek nblok kysel. listové n - sulfonamidy n - trimetoprim nmodifikace makromolekul n - nitroimidazoly n - nitrofurany Základní rozdělení npodle mechanismu účinku: n npoškození buněčné stěny npostižení nukleových kyselin n (vč. nespecifického poškození) nzásah do funkce ribozómů n nATB: selektivní toxicita pro prokaryonta ATB inhibující proteosyntézu ntetracykliny nmakrolidy nlinkosamidy nchloramfenikol nstreptograminy noxazolidinony nkyselina fusidová nMupirocin naminoglykosidy n Proč testovat antimikrobní citlivost in vitro ? nPředpoklad klinické účinnosti- volba optimálního přípravku nZnalost trendů ve vývoji rezistence nEpidemiologický význam (sledování NN) nOdhad mechanismů rezistence n interpretativní přístupy (čtení) nVazba na PK a PD parametry (MIC) n Hlavní metody testování citlivosti nKvalitativní : disková difusní metoda nKvantitativní : -diluční metody (agar, bujón) -diluční mikrometoda (MIC) -E-test - - n Testování citlivosti k antibiotikům (disková difusní metoda) Testování citlivosti k antibiotikům diluční mikrometoda (MIC) MAC468 Testování citlivosti k antibiotikům E-test Diskově difusní metoda nVýhody : -technická jednoduchost, cenová dostupnost, srozumitelná interpretace výsledku, flexibilita testovaných antibiotik - n• Nevýhody : -rozdílné požadavky na testovací média, inkubační atmosféru, délku inkubace… (S.maltophilia, Bacillus spp. …) -nízká citlivost pro určení některých závažných fenotypů R ( VISA, MRSA, VanB… -vyšší nároky na standardizaci -kvalitativní hodnocení - Testování citlivosti k antibiotikům diluční mikrometoda (MIC) MAC468 MIC nMinimální inhibiční koncentrace nnejnižší koncentrace látky schopná způsobit ninhibici růstu testované bakteriální monokultury n(v mg/l = μg/ml) – bez viditelného růstu po 16- n20 h inkubace při 35 0C n MBC n Minimální baktericidní koncentrace BC – nejnižší koncentrace ((mg/l = μg/ml) schopná usmrtit 99,9 % příslušné bakteriální populace v daném inokulu (za stejných podmínek jako MIC) Antibiotika n n- cidní- mikrob může být usmrcen - mikrobicidní účinek n- statická- pouze inhibován jeho růst- mikrobistatický účinek n(velký rozdíl mezi MIC a MBC) n nRozdělení je umělé n - plynulá stupnice MBC/MIC n - záleží na druhu bakterie n (CMP, COT mohou být cidní) n - cidní ATB lze použít ve statickém režimu n n rozdělení na baktericidní a bakteriostatická antibiotika (mikrobicidní a mikrobistatické antimikrobiální látky) není vždy jednoznačné nněkteré látky mají v nižších dávkách bakteriostatický účinek, ale lze ještě dosáhnout i baktericidních koncentrací, aniž by došlo k.poškození pacienta núčinek antibiotika navíc ovlivňuje jak velikost jednotlivé dávky, tak také časové rozložení podávání – a to u každého antibiotika jinak n n Výsledky testování a jejich interpretce nCitlivý – kategorie přípravků použitelných pro léčbu (po splnění dalších kritérií), bez prokazatelného mechanismu R nStředně citlivý – riziko léčebného selhání, přítomen nízký stupeň přirozené nebo získané R, možnost přizpůsobení (zvýšení ) dávky nRezistentní – terapeutický efekt nepravděpodobný, přítomnost vysoké hladiny přirozené nebo získané R Hraniční koncentrace =„Breakpoints“ (BP) nDefinované hodnoty koncentrací určující, odpovídá-li nMIC pro daný kmen kategorii C, R event.SC n n(ampicilin AMP 10 ≥ 22 ≤ 18) n C SC R 4 16 mg/l 0,12 mg/l Hlavní zdroje pro vytváření BP nDistribuce citlivosti (rezistence) pro daný bakteriální druh a příslušné antibiotikum – mikrobiologické BP nFarmakologické vlastnosti přípravku – farmakologické BP nData o klinické účinnosti Faktory ovlivňující úspěšnost léčby in vitro účinným lékem nZákladní onemocnění, stav imunity nFarmakologické vlastnosti nMísto infekce – absces, CNS, bronchiální sliznice nExtra x intracelulární baktérie nPřítomnost biofilmu… Závěr I. nV České republice byly prokázány všechny nebezpečné fenomény antibiotické rezistence, patříme mezi nejhorší země v Evropě (rezistence gramnegativních bakterií) n nRezistence má stále vzestupnou tendenci n nSoučasná opatření zabraňující dalšímu šíření jsou nedostatečná n nDalší vývoj a šíření bakteriální rezistence závisí na rychlosti a důslednosti účinné intervence, na porozumění problému a především na ochotě změnit některé hygienické návyky n Závěr II: - n!!! Antibiotickou profylaxi omezit na nezbytné minimum, použít pouze v indikovaných případech a rozhodně zbytečně neprotahovat n n!!! Antibiotickou terapii omezit na nezbytné minimum (přednostně cílená terapie s užším spektrem) n n!!! Důsledná epidemiologická opatření Děkuji za pozornost Sella ronda3