i— A. Antidiuretic Hormone (Vasopressin, ADH) Excess and Deficiency
Pain, stress, CNS damage, hypothyroidism, drugs
Tumors, esp. small-cell bronchial carcinoma
Pulmonary disease
Excretion \
m H2Of
-r
Hypotonic hyperhydration
Genetic defect
Alcohol,		Autoimmune
cold		disease
Damage to hypothalamus
Renal defect
ADH I
4
\ NaCI
__J_
\ i
Excretion f
H20 excess Polydipsia
Í
Thirst A
Hypertonic dehydration
J
Cell shrinkage
Sal
Somatotropin (STH)
• polypeptid
V
Somatostatin
• kosti a cnrupavKy - prosireamcivim somatomedins (IGF1)
Hypothalamus
Growth-promoting actions
Anterior pituitary
Liver
Growth hormone
Increased protein synthesis
Bone and cartilage
Body organs
>ns
L
Muscle
Increased linear growth
Increased size and function
Increased lean muscle mass
Anti-insulin effects
T
Increased lipolysis Increased FFA use
Decrease in adiposity
I Adipose		■ Carbohydrate
tissue		metabolism
Decreased glucose use
i
Increased blood glucose
Hlavní význam STH
růst tkání účinky:
• podporuje růst svalové hmoty (proteoanabolický účinek)
• podporuje růst pojivové tkáně, kostí a chrupavek
• štěpí tuky, jako zdroj energie pro anabolismus (přímý lipolytický účinek)
• snižuje zpracovávání glukózy (zdrojem energie jsou volné mastné kyseliny, glukóza zůstává v krvi a zvyšuje se glykémie)
Hypersekrece STH v dětství
Gigantismus
zvýšená tvorba STH před uzavřením růstových chrupavek
- nadměrný vzrůst (220-240 cm)
- někdy i snížené IQ až do pásma debility
- poruchy metabolismu (cukrů, tuků, minerálů)
- příznaky dané adenomem: bolesti hlavy, poruchy zorného pole, sekundární hypopituitarismus -např. porucha sexuální maturace, sekundární hypotyreóza, insuficience nadledvin
Hypersekrece STH v dospělosti
Akromegalie
zvýšená tvorba STH po uzavření růstových chrupavek
• růst membranózních kostí a chrupavek
• růst měkkých tkání (zvětšování orgánů)
• nadměrné pocení a nepříjemný zápach, mastná kůže
• svalová slabost a únava
• porucha metabolismu tuků, cukrů a minerálů (riziko vzniku diabetu)
• příznaky dané adenomem (/E)
Hyposekrece STH
Nanismus
snížená tvorba STH v dětství
• proporcionální porucha růstu
výkonnost svalů denzity kostí
• poruchy metabolismu
snížená tvorba STH v dospělosti
výkonnost svalů,    denzity kostí, poruchy metabolismu tuků, cukrů a minerálů
Hypotalamicko - hypofyzárně -
n ad ledvinová osa
• Glukokortikoidy vs. Mineralokortikoidy
• Glukokortikoidy
- Adaptace metabolismu na stres - tzn. masivní fyzické i psychické zatížení
- Hlavním zástupcem KORTIZOL
• Mineralokortikoidy
- Zasahují pomocí renální retence sodných iontů a eliminace draselných iontů do vodního a minerálového hospodářství
- Hlavním zástupcem ALDOSTERON
Steroidogeneze v kůře nadledvin
Cholesterol
Desmoláza Pregnenolon
Progesteron
21 hydroxyláza
17 hydroxy pregnenolon
17 hydroxy progesteron
DHEA
21 hydroxyláza
11deoxykortikos        ...     .       . ,-.   ,. ,
teron 11 deoxykortizol Estradiol
11 ß hydroxyláza 11 ß hydroxyláza
Kortikosteron Kortizol
Androstendion
11 ß hydroxyláza
Testosteron
18 hydroxykorti kosteron
18 hydroxyláza Aldosteron
StARjl
CH3
I
c=o
HO
Pregnenolone
9 2
Enzym Defect (->A1-8)
CH3 I
c=o
OH
17\
17-Hydroxy-pregnenolone
HO
Enzymes. Is 20,22-Desmolase 2) 17a-Hydroxylase
3ß-Hydroxydehydrogenase 4» 17-Reductase 5 21 ß-Hydroxylase §1 11 ß-Hydroxylase J) 18-Hydroxylase 8y 18-Methyloxidase
HO
OH
Dehydro-1 T epiandros1erone| ^
Dihydroxy-androstene
Androgenic Action
Glucocorticoid Action
Mineralcorticoid Action
O
0 o 0 o O
o
20,22-Desmolase (P450scc, StAR) 17a-Hydroxylase (P450c17) 3ß-Hydroxydehydrogenase
17- Reductase
21 ß-Hydroxylase (P450c21) 11 ß-Hydroxylase (P450c11)
18- Hydroxylase (P450c 11 AS) 18-Methyloxidase (P450c11 AS)
i i
i
T í
c = o
HO
HO
0"^ v o Corticosteronej
c = o
OH
OH
Cortisol
11-Hydroxy-androstenedione
OH 9^
HO
H3C
c=o
18-Hydroxy-corticosterone
t
HO
CHjOH
I
OHC9=°
Hormonal effects:
glucocorticoid mineralocorticoid
Estradiol
androgenic gestagenic estrogenic
Aldosterone
i J J
i i
I
r
i i
T I 1
• Kortizol - stimulace CRH přes ACTH
- Vázán na transkortin (víc než 90%), ale také albumin a TEBG
- Ve formě vázané - neaktivní
-Sekrece sleduje koncentraci volného kortizolu
• Jaké je působení glukokortikoidů?
Kortizol: Hlavní význam
= metabolismus cukru na úkor metabolismu proteinů cíl "všemi dostupnými prostředky udržet dostatečnou glykémii, jako zdroj energie pro mozek"
účinky :    □ glukoneogeneze z AK a MK
□ proteolýza
□ lipolýza
□ snížení citlivosti receptoru pro inzulín
□ potlačení proteoanabolismu imunosupresivní, antialergické a antiflogistické účinky, snížené vstřebávání Ca2+ v GIT
□ sekrece dřeně nadledvin, sekrece gastrinu
Psychological and physical stress
ADH, epinephrine, histamine, pyrogens
Pain, drop in blood pressure, hypoglycemia
Morphine
Damage to pituitary
Damage to hypothalamus
Enzyme defects
ACTH 4
Hypervolemia
Adrenal insufficiency (e.g. inflammations, surgical removal)
Angiotensinogen
■
; <„.....
Angiotensin I
■
Angiotensin II
I
Renin \
Hypokalemia
Cortisol \
Aldosterone^
Hypersekrece kortizolu
Cushinqova choroba, syndrom (v 70% hypofýza, 15% ektopie,10% adenom kůry, iatrogenně)
• porucha metabolismu bílkovin (proteokatabolismus)
• silné tělo, tenké končetiny, měsícovitá tvář
• atrofie svalů a podkoží
• převislá tenká kůže, strie
• špatné hojení ran
• porucha metabolismu cukrů, tuků, iontů a vody
• diabetes
• osteoporóza
• hypertenze
• hirsutismus
• žaludeční vředy (gastrin)
• lokálně: poruchy zraku
A. Effects and Symptoms of Adrenocortical Hormone Excess
Lipolysis
Polycythemia, leukocytosis, eosinopenia
Lymphopenia,
inhibition of immune defenses
^ Susceptibility to infection
Gluconeogenesis Hyperglycemia
Free fatty acids
Diabetes
1
Ketone bodies
Insulin
Redistribution of fat tissue
Moon face 'Buffalo' hump Truncal obesity
Thrombocytosis Clotting 1		11
u	Atherosclerosis	
r
in children: Growth |
Blood pressure A A
Gastric acid and pepsin secretion T
Mucus secretion \
Gastric and duodenal ulcers
10
Androgens f		9
	Hirsutism, amenorrhea	
Precocious {_) pseudopuberty		
Neuromuscular excitability \
Electrolyte disturbances      Renal damage
Hyposekrece kortizolu
Addisonova choroba
hypokortikalismus (příčina: autoimuita, hypoplazie, atrofie)
snížení sekrece kortizolu, aldosteronu i pohlavních hormonů
§ poruchy metabolismu živin při zátěži
§ poruchy vodního a minerálového hospodářství (hypotenze, slabost (snížení K+)
§ kožní pigmentace (při zvýšené sekreci ACTH)
addisonská krize - život ohrožující situace
i— A. Effects and Symptoms ot Adrenocortical Hormone Deficiency
Proopiomelanocortin t
I
ACTH f
	Decreased gluconeogenesis	
Increased glycolysis		
excitability
• Aldosteron
- Nejdůležitějším stimulem pro sekreci je angiotenzin 11, který se tvoří při poklesu renálního perfúzního tlaku
- Účinek prostřednictvím CRH a ACTH je malý
Nadledviny: Aldosteron: Charakteristika
• steroidní hormon
• řízení sekrece systémem RAAS
• ACTH není zpětná vazba (!)
• Funkce: retence sodíku a vody, vylučování draslíku
Poruchy: Connův syndrom
íhypertenze íhypokalémie
Addisonova choroba
Nadledviny: Dřeň
Adrenalin a noradrenalin - deriváty aminokyselin
	Adrenalin	Noradrenalin
Srdce	pozitivně inotropní, chrono-, dromo- a bathmotropní účinek	pozitivně inotropní účinek
Cévy	vazodilatace ve svalech a v CNS vazokonstrikce v kůži a útrobách (GIT, ledviny)	vazokonstrikce
Tlak krve	zvyšuje systolický tlak	zvyšuje systolický i diastolický tlak
Metabolismus i	stimuluje metabolismus cukrů 1 1	stimuluje metabolismus tuků 1
Hypersekrece: feochromocytom
hypertenze (záchvatová)    bolesti hlavy, nervozita, třes, úzkost
tachykardie
bledost, pot
Hypotalamicko - hypofyzárně -
tyreoidální osa
• Uvolňování hormonů š.ž. funguje na úrovni TRH resp. TSH
• Negativní zpětná vazba díky působení T3
• Tyreoglobulin
- Glykoprotein tvořený ve folikulárních buňkách štítné žlázy
- Váže na sebe jodidy a ty se z něj posléze uvolňují
• TBG
Štítná žláza
Tvorba hormonu
• tyroxin - T4,
• trijodtyronin - T3
• závislá na přívodu jódu potravou nebo pitnou vodou.
• Sožená z folikulů, vyplněných koloidem
• Koloid = zásoba hormonů ve vazbě na tyreoglobulin
• Mezi folikuly jsou uloženy parafolikulární buňky, které produkují hormon kalcitonin
• Zásoba tyreoglobulinu normální štítné žlázy vystačí asi na 100 dnů
Lateral lobe Isthmus
Iodide transporter-
Blood capillary
ho
ho-
nh2 i * l2-ch-cooh
Thyroxine (T4)
y-o-v Vch2-ch-cooh i
Triiodothyronine (T3)
Lumen with colloid
Amino acids
ER
.TG
-►TG
Thyroglobulin in vesicles
(jpo)     — lodination of thyroglobulin
Secretion T3
Triiodothyronine (T3) Thyroxine (T4)
O
Pinocytosis
• Jód je vychytáván z krve jako anorganická sul (jodid sodný nebo draselný) a zabudováván do
tyrozinové molekuly tyreoglobulinu, tvořené ve folikulárních buňkách
• Jodované zbytky tyrozinu (MlT = monojodtyrozin, DIT - dijodtyrozin) se kondenzují a tvoří jodtyroniny T3 (MlT + DIT) aT4 (DIT+ DIT).
• Po sekrečním podnětu (TSH) se endocytózou vrací z koloidu do buněk a exocytózou z buněk do krve.
Regulace sekrece
• Hypotalamický TRH a hypofýzami TSH.
• TSH se vyplavuje v pulsech a také v denním rytmu
• Vysoké hladiny T3 a T4 inhibují zpětně tvorbu TSH.
• Proto se hladiny TSH zvyšují při poškození štítné žlázy a snižují při hypertyreóze (utlumena reakce hladiny TSH a TRH).
Účinky hormonů štítné žlázy
• V krvi vázány na TBG (tyroxin vázající globulin) a TBPA (tyroxin vázající prealbumin).
• Jen 0,04% T4 a 0,4% T3 jsou ve volné formě.
• Metabolický účinné jsou jen volné hormony.
• T4 se ve tkáním metabolizuje na účinnější T3 (když jeho potřeba stoupá) nebo na reverzní (biologicky neúčinný) T3 (rT3) (když jeho potřeba klesá).
Účinky hormonů štítné žlázy
• Vývoj člověka - morfologický (diferenciační) faktor - vývoj lidského mozku (intrauterinně i těsně po narození).
• Atyreóza plodu vede ke vzniku kongenitálního kreténi zrnu.
• Snížená produkce T3 a T4 u novorozenců bez léčení - irreverzibilní mentální retardace.
Účinky hormonů štítné žlázy
Hlavně - metabolický
• Zvyšují metabolismus a spotřebu kyslíku ve všech tkáních těla (kromě mozku, sleziny - chybí receptory)
- mozek chráněn před nedostatkem kyslíku při celkovém hypermetabolizmu.
Účinky hormonů štítné žlázy
V srdci
• pozitivně chronotropní a inotropní účinek (podobně jako katecholaminy - T3 a T4 zvyšují počet adrenoceptorů v srdci)
• PYojevem hypotyreózy je bradykardie a redukce srdečního výkonu
• Projevem hypertyreózy je tachykardie
Účinky hormonů štítné žlázy
• Důsledek hypertyreózy je zvýšení krvetvorby zprostředkované erytropoetinem
• T3 a T4 potencují účinek kortizolu
• T3 a T4 zrychlují nervovou odpověď
• Hypertyreóza vede k osteoporóze (urychlená resorpce kostí)
Hypertyreóza
• Stav hypermetabolismu a hyperaktivity kardiovaskulárního a neuromuskulárního systému indukovaný vysokými hladinami hormonů štítné žlázy
• akcelerace fyzických a mentálních procesů
• tremor
• nervozita
• redukce hmotnosti
• exoftalmus
Hypertyreóza
u primární postižení
• Gravesova-Basedowa choroba (difúzni toxická struma)
• toxický adenom
• T3 tyreotoxikóza
u sekundární hypertyreozy
• při Hashimotově nemoci
• při subakutní tyreoditidě
• u folikulárních karcinomů štítné žlázy
• u adenomů hypofýzy
Poceni Červené tváře
Věk 12 až 50 (obvykle)
Hmatné lymf. uzliny Úbytek svalů Mělký dech
Zvětšená prsa
(u muíů gynekomastiei
Hubnuti Rychlý puls
Teplé a vlhké dlaně
Oligomenorrhea nebo amenorrhea
Lokalizovaný myxed
/Nervozita Vzrušivost Neklid
Citová nestabilita t Nespavost
Exoftalmus
Struma
Občasné průjmy
•Teplá, sametová kůže
Palpitace, tachykardie, špatná odpověď na digitalis
Větší chuť k jídlu
Paličk ovité prsty
(u pacientu s těží y m
•    •'! .. I ■ III'
Svalový třes, únava
Hypotyreóza
primární postižení -nedostatečnost štítné žlázy
• Vrozená
• Lymfocytární tyreoiditida
• Deficience jódu
• Thyroidectomie
sekundární postižení
- nedostatečnost hypofýzy
Slabší poceni i červeň
Věk obvyklej přes 40 let /
Bez zvětšených uzlin
Slabší úbytek 1 svalové hmoty J
Znatelně kratší dech f
Bez zvětšeni prsů . nebo gynekomastie >
Menší váhový úbytek ^
Velmi rychlý puls
Menší vlhkost dlaní
Pacientky vět \ postmenopausal
Otoky kotníků u srdečních potíži
'"nerv ožita vzrušivost   l Menší než neklid        fu M Basedow citová nestabilita nespavost
Bez exoftalmu Uzlí ková struma
Nižší teplota kůže
Zřetelná tachykardie obvykle fibrilace srdeční poškozeni špatná odp. na digitalis
Menší třes
Žádné změny na nehtech nebo paličkovité prsty
Menší slabost
Novorozenecký screening hypotyreózy
• I ncidence 1 : 5 000
• Screening u novorozenců
• Neléčené onemocnění - mentální postižení dítěte
Vliv hypotyreózy matky na mentální vývoj dítěte
• Studie provedená na 25 000 vzorcích
• Děti (6-9 let) matek s poruchou funkce
v . r. r vir-
stitne zlazy
-1Q v 15% nižší než 85
• Kontrolní skupina euthyroidních a léčených matek
-1Q dětí jen v 5% nižší než 85
Pankreas
http://www.cdha.nshealth.ca'transplantservices/imaaestransplant/pan creas.gif
Delta cell
Alpha cell
Beta cell
Capillaries
Beta bunky
- INSULIN
Alfa bunky
- glukagon
Delta bunky
- somatostatin
http://cal.man.ac.uk/student projects/2000/mnbv7lc2/pancreas.htm
INSULIN
1922: Objev insulinu jako metabolického
regulátoru - Dr. Fredrick Banting, Univerzita Toronto (+ Charles Best - student medicíny)
1950: Objev, že utilizace glukózy je
zprostředkována zvýšenou permeabilitou buněčné membrány pro glukózu
Dr. Fredrick Banting
•   1971: Objev insulinového receptoru
- nezbytný pro zprostředkování vlastního účinku
•  1991: Objev Insulinového receptorového substrátu 1 (IRS-1)
Patofyziologie diabetu mellitus
Definice DM
• DM je skupina metabolických onemocnění charakterizovaných hyperglykemií v důsledku nedostatečného účinku inzulínu
- absolutní deficit
- relativní deficit
• chronická hyperglykemie vede ke vzniku pozdních projevů (komplikací) DM
-sítnice
- ledviny
- nervy -velké cévy
Diagnostika DM
• (1) klasické symptomy diabetu + náhodná glykemie >11 mmol/l
- náhodná = kdykoliv během dne bez ohledu na poslední jídlo
- klasické symptomy = polyurie, polydipsie
• (2) FPG (fasting plasma glucose) >6.7 mmol/l
- nalačno = min. 8 h od posledního jídla
• (3) 2-h PG (postprandial glucose) >11 mmol/l během oGTT
- 75g glukózy rozpuštěné ve vodě
Regulace glykemie
	
POTRAVA	-►
glykogenolýza	
i	
PRODUKCE	
GLUKÓZY	
JÁTRY	
t glukoneogeneze	
- pyruvát	
- laktát	
- aminokyseliny	
- glycerol	
INZULÍN
I
plazma
(glykémie 3-6 mmol/l)
í
GLUKAGON
SVALOVÁ, TUKOVÁ TKÁŇ
inzulín dependentní odsun
non-inzulin dependentní odsun
MOZEK A OSTATNÍ TKÁNĚ
hormonální
- hlavní
• inzulín
• glukagon
- modulující
• glukokortikoidy
• adrenalin
• růstový hormon
nervová
- sympatikus
- parasympatikus
Vzájemné přeměny látek intermediárním metabolizm
játra, svaly
átra, ledviny, střevo
glukoneogeneze
LAKTAT, GLYCEROL GLUKOGENNÍAK
KETOLATKY
acetyl-CoA
▲ CO2*	a ATP
	dýchací řetězec
	a aerobní
	fosforylace
ß- oxidace
MASTNE KYSELÍ NY
ATP
I nzulin - dependentní glukózový transportér (GLUT 4)
1. Vazba inzulínu na inzulínový receptor na povrchu buněčné membrány.
2. Tvorba intracelulárního signálu
3. Inserce GLUT4 z neaktivního místa do b. membrány
4. Transport glukózy přes buněčnou membránu
Inzulín
exocytózou do portální krve
- 50% odbouráno při prvním průchodu játry
denní produkce -20-40 U
- 1/2 bazálni sekrece
- 1/2 stimulovaná
bazálni sekrece pulzatilní
- 5-15 min intervaly
stimulovaná - glukóza, AK, MK, GIT hormony
- časná fáze (hotový inzulin)
- pozdní fáze (syntéza de novo)
NH2
NH2
NH2
a
>1   i«  ir   >* '»
Langerhansovy ostrůvky
Pancreatic acini
B-chain
Syntéza inzulínu
Vztah glykemie - sekrece inzulínu
glukóza, acetyl- GLP-1
aminokyseliny cholin glukagon
Gin Lys+ His+
Inzulínový receptor
i j
Insulin
Amino acids
Glucose	Fat	Protein	Growth and
transport	synthesis	synthesis	gene expression
Extracellular
Cell
membrane
Amino acid
transport intracellular
Z hlediska působení inzulínu rozeznáváme tkáně:
• inzulindependentní
- svalová a tuková tkáň
• integrace GLUT4 do cytoplazmatické membrány
• facilitovaná difúze glukózy a následná tvorba zásob
- játra
• stimulace glykogenolýzy
• inhibice glukoneogeneze
• non-inzulindependentní
- všechny tkáně (vč. svalů, tuku a jater)
• transport glukózy závisí
- na koncentračním spádu
- hustotě transportérů (GLUT1, 2, 3, 5, ...)
- intenzitě glykolýzy
Diabetes mellitus
• je heterogenní syndrom charakterizovaný hyperglykemií způsobenou funkční deficiencí účinku inzulínu, a to buď v důsledku jeho úplného chybění nebo periferní rezistence
k působení inzulínu
• prevalence DM
- celkové populaci cca 5% -nad 65 let je to již 20%
Příčiny inzulínové deficience
• absolutní
- destrukce p buněk Langerhansových ostrůvků
• relativní
- abnormální inzulín
• abnormální molekula inzulínu (mutace)
• defektní přeměna preproinzulínu na inzulín
• cirkulující protilátky proti inzulínu nebo receptoru
- inzulínová rezistence v cílové tkáni
• receptorový defekt
• postreceptorová porucha
Nedostatek inzulínu
nedostatek inzulínu
produkce glukózy játry t příjem glukózy tkáněmi I
hyperglykemie (> 10 mmol/l = ledvinový práh)
I
glykosurie
I
osmotická diuréza
\
hypovolemie, dehydratace
\
šok, hypoperfuze laktátt, acidóza
lipolýzat
l
volné mastné kyseliny t
I
ketogeneze t
I
acetoacetát t 3-hydroxybutyrát t aceton t
I
metabolická (keto)acidóza t
tuková tkáň
plazma, krevní oběh
játra
Klasifikace DM
I. DIABETES MELLITUS
Diabetes mellitus typu 1 (T1 DM) Diabetes mellitus typu 2 (T2DM) Gestační diabetes mellitus Další specifické typy
- genetické defekty funkce ß buněk (zejm. MODY)
- geneticky založené abnormality inzulínového
receptoru
- choroby exokrinního pankreatu
- endokrinopatie
- iatrogenní
- některé další genetické syndromy
11 . PORUŠENÁ GLUKÓZOVÁ TOLERANCE (PGT)
s obezitou bez obezity
spojená s jinými syndromy a stavy
DM 1. typu (dříve IDDM)
selektivní destrukce p-bb LO (autoimunitní) u geneticky disponovaných jedinců
- chrom. 6 - HLA (DR3-DQ2 a DR4-DQ8)
- chrom. 11 - gen pro inzulín (VNTR)
100 90 80 ? 70
1 60 E 50
í 40 I 30
20 10
o
působení environmentálních etiologických faktorů
genetická dispozice (HIA DR3/DQ2, HLA DR4/DQ8}
autoproti látky (GADA, ICA, IAA)
insulitis NORMOGLYKEMIE
progresivní porucha Drodukce inzulínu
porucha časné fáze
sekrece inzulínu NORMOGLYKEMIE
PGT
autoimunita
- provokace infekcí (viry)
- zprostředkovaná T-lymfocyty, ale tvoří se i protilátky proti p buňkám (ICA, GAD)
manifestace obvykle v dětství
absolutní závislost na exogenním inzulínu
absence C-peptidu
I
doba { měsíce až roky)
DM 2. typu (dříve NI DDM)
DM
PGT
nerovnováha mezi sekrecí účinkem inzulínu
genetická predispozice -polygenní
- inzulínová rezistence
- porucha sekrece
Q)
Q) O)
vrozena inzulínová rezistence, popř. porucha sekrece
nárůst váhy (NEFA, resistin,
TNF-a, ...)
down-regulace receptoru
hyperinsulinemie
při manifestním T2DM současně přítomná inzulínová rezistence i porucha sekrece inzulínu
- v důsledku faktorů zevního prostředí
- typicky ve středním věku
90% jedinců obézních - metabolický syndrom
/
"gl ukozová toxicita"
relativní hypoinzulinemie
sekundární selhání B-buněk (apoptóza?, depozice amyloidu?, glukózová toxicita ?)
B-buňka
progrese (roky)
Inzulínová rezistence
nedostatečná utilizace
glukózy (porucha translokace GLUT4) vede k postprandiální hyperglykemii
NEFA interferuji s utilizaci glukózy
J
INZULÍN
nedostatečné suprese lipolýzy vede k nadprodukci NEFA
nedostatčná suprese glukoneogeneze vede k hyperglykemii nalačno
nedostatčná suprese tvorby VLDL přispívá k dyslipidémii
NEFA interferuji s utilizaci glukózy
• stav, kdy fyziologické množství inzulínu nevyvolá adekvátní odpověď
• vede ke kompenzatornímu hyperinzulinismu
• ten dále zhoršuje situaci down-regulací inzulínových receptoru
Mat u rity-o n set diabetes of the
young (MODY1-6)
skupina monogenních autozomálně dominantních typů DM
manifestace v dětství, adolescenci či časné dospělosti
- familiární výskyt diabetu
s mendelistickým přenosem
geneticky podmíněná dysfunkce p-buněk
- ale dlouhodobě měřitelný C-peptid bez známek autoimunity
dvě podskupiny
- MODY v důsledku mutací vglukokináze (MODY2)
• glukokináza = glukózový senzor (vázne uvolňování a produkce
inzulínu)
• lehčí forma bez výrazného rizika pozdních komplikací
- MODY v důsledku mutací v transkripčních faktorech (ostatních 5 typů)
• těžké defekty (3-buněk progresivně vedoucí k diabetu se závažnými pozdními následky
• postižena glukózou stimulovaná tvorba a uvolnění inzulínu a proliferace a diferenciace p-buněk
Základní charakteristiky T1 DM, T2DM a
MODY
	T1DM	T2DM	MODY
Nástup	mládí (výjimečně v dospělosti LADA)	dospělost	mládí
Gen. predispozice	ano (oligogenní)	ano (polygenní)	ano (monogenní)
Klinická manifestace	často akutní	pozvolná či náhodné zjištění	pozvolná
Autoimunitní proces	ano	ne	ne
Inzulínová rezistence	ne	ano	ne
Závislost na inzulínu	ano	ne	ne
Spojení s obezitou	ne	ano	ne
Klinický obraz manifestního DM
• důsledkem vzestupu osmolality krve, osmotické diurézy a dehydratace
- klasické příznaky
• polyurie (nokturie)
• zizen
• Polydipsie
• únavnost a malátnost
• přechodné poruchy zrakové ostrosti
• poruchy až ztráta vědomí
• dech páchnoucí po acetonu
- další příznaky
• časté infekce močového ústrojí a kůže
• zvýšená kazivost chrupu a paradentóza
• extrémní hyperglykemie (>40 mmol/l, osmolalita >350 mosmol/l)
- diabetická ketoacidóza
• hyperketonemie, metabolická acidóza a hyperglykemie
- hyperosmolární neketoacidotická hyperglykemie
• hyperglykemie, dehydratace a prerenální uremie bez výrazné ketoacidózy
- laktátová acidóza
• terapii biguanidy (typ perorálních antidiabetik)
• přidruženými hypoxickými stavy (sepse, šok, srdeční selhání)
Pozdní projevy (komplikace) DM
glukóza
g lu kóza-6-fosfát
f ru któza-6-fosfát glyceraldehyd-3-fosfát
T
| POLYOLOVA DRAHA |
tvorba osmoticky aktivního sorbitolu, další konzumpce NAD+
NEENZYMATICKÁ GLYKACE |
tvorba AGE, modifikace proteinů, indukce zánětlivých změn
HEXOZAMINOVÁ DRÁHA |
tvorba UDP-NAc-glukosaminu prohlubuje inzulínovou rezistenci
TVORBA DAG
aktivace proteinkinázy C a prostřednictvím PKC další tvorby ROS
v důsledku aktivace reparačnich a antioxidačních systémů se spotřebovává NAD-
mikrovaskulární
- diabetická retinopatie
- diabetická nefropatie
- diabetická neuropatie (senzorická, motorická, autonomní)
makrovaskulární
- zvýšená prevalence I CHS, ICHDK, COM
kombinované
- diabetická noha
další
- periodontitida, katarakta, glaukom
glykozylace (glykace) proteinů
amin {
I
HC + NH2 I
HCOH
I
HOCH
I í= HCOH I
HCOH I
CH2OH glukóza
Schifftova 0 báze I HC = N I
HCOH I
HCOH — I
HCOH I
HC-
I
CH2OH
aldimin
Amadoriho — produkt •
H2C-NH
C = 0 I
HOCH I
HCOH
I
HCOH
CH2OH
ketoamin (fruktózamin)
oxidační stres
I
HC = 0 + NH2
c = o
I
CH2
HCOH I
HCOH I
CH2OH
3-deoxy-glukozon
produkty pokročilé glykace
reduktázy
inaktivní metabolity
metabolismus sorbitolu
glukóza
glutation i NOi
t
NADPH.H* NADP* aldózareduktáza
sorbít(ol)
pseudo-hypoxie
t
NAD4 NADH.H* fruktózadehydrogenáza
glykace proteinů (jako glukóza) 4
fruktóza
myoinozitol i I
sníženy metabolický obrat fosfoinozitolu
kyslíkové radikály (reaktivní formy kyslíku)
02
jednoelektronová redukce (dýchací řetězec)
o2
H2o J^^- H202
superoxid-dismutáza
arginm
NO-syntáza
Orální glukózový toleranční test
KATP channels I
i Plasma membrane                                                 K>, f		
		UM ■
Cytosol		t-
T ATP:ADP ratio Triggering signal
Mitochondria matrix
9Po OO ■ OO O
p. Insulin secretion
Amplifying signals (NADPH. a-ketoglutarate, GTP)
1 Mitochondrion