G I R P Použité zkratky: AA = aminokyseliny CCK = cholecystokinin FA = mastné kyseliny GIRP = gastrointestinální regulační peptidy GIT = gastrointestinální trakt Glc = glukosa sn = snížení, snižuje t[0.5 ] = biologický poločas [ ] tag = triacylglyceroly zv = zvýšení, zvyšuje („-”) = vyplývá z názvu GASTRIN (17 AA) Původ: mukosa antrum pylori, (mukosa střeva). Podnět pro sekreci: roztažení žaludku, částečně natrávené bílkoviny (v žaludku přítomné), kofein, zv pH (v žaludku). Účinek: zv sekrece žaludeční šťávy, zv motility žaludku, zv růstu žaludeční mukosy, (konstrikce dolního sfinkteru jícnu, relaxace pylorického a ileocekálního sfinkteru). Glu^17®Gly ®Pro ®Trp ®Leu ®(Glu)[5 ]®Ala ®Tyr^6®Gly ®Trp ®Met ®Asp ®Phe^1 ç ç SO[3]H CO NH[2] část shodná s CCK (tučně) / fyziologicky účinná část (podtrženo) Gastrin: 1/ velký - “big gastrin” G-34 2/ malý - “little gastrin” G-17 3/ mini gastrin G-14 (kde G je zkratka pro gastrin a číslo udává počet AA). Každý z těchto gastrinů může být: sulfatovaný (-SO[3]H na Tyr^6 ) nebo nesulfatovaný Preprogastrin (101 AA) G - 34 Þ G - 17 + 17 AA (= peptid, který je odlišný od G - 17) 2 : 1 na lačno 1 : 1 po jídle t[0.5 ] 42 min 5 min (6-8krát účinnější) Obvyklé číslování peptidů: H[2]N - ..... - CO ® NH - .... - COOH (ve smyslu šipek, označujících peptidové vazby, tj. počínaje od aminoskupiny). U gastrinu se také používá opačné číslování AA, počínající od karboxylu (zde amidu!!). Výhoda tohoto atypického číslování spočívá v jeho neměnnosti vzhledem k prekurzorům. GHRELIN (28 AA, posttranslačně vázaná kys. n-oktanová) Název: ghrowth hormone releasing = „růstový hormon uvolňující“ Původ: převážně epitheliální bb. žaludečního fundu (dále: placenta, ledvina, hypofysa, hypothalamus) Účinek: („-“) stimuluje uvolňování růstového hormonu z předního laloku hypofýzy, zprostředkovává přenos informace pro hypothalamus, zv chuť k jídlu a příjem potravy, zv utilizaci cukrů, sn využití tuků a zv tukovou tkáň, zv pohyb žaludku („gastrokinetická látka“), zv sekreci kyselin, zv imunitní odpovědi, sn protizánětlivých molekul jiné: účinek na sekreci – laktotropní + kortikotropní, kardiovaskulární + antiproliferativní vlivy, regulace homeostázy energie Budoucnost: katabolická odpověď na trauma ? zv imunity (AIDS ?) CHOLECYSTOKININ (33 AA) (PANKREOZYMIN) Původ: mukosa střeva, mozek. Podnět pro sekreci: částečně natrávené bílkoviny (AA), tag (FA) vstupující do tenkého střeva. Účinek: zv sekrece pankreatické šťávy (enzymy), vypuzuje žluč ze žlučníku, otevírá Oddiho svěrač, vyvolává pocit nasycení (mozek), (sn vyprazdňování žaludku, zv účinek sekretinu). GASTRICKÝ INHIBIČNÍ (POLY)PEPTID (42 AA) Původ: mukosa střeva Podnět pro sekreci: přítomnost FA a Glc v tenkém střevě Účinek: uvolnění insulinu, sn sekrece žaludeční šťávy, sn vyprazdňování žaludku SEKRETIN (27 AA) Původ: mukosa střeva Podnět pro sekreci: vysoká koncentrace H^+ v obsahu vstupujícím do tenkého střeva Účinek: zv sekreci pankreatické šťávy a žluče, bohatých na HCO[3]^-, sn sekreci žaludeční šťávy, udržuje funkci pankreatu, zesiluje účinek CCK SOMATOSTATIN (14 AA) Původ: hypothalamus, žaludek (anthrum), tenké střevo (horní část) Podnět pro sekreci: ? Účinek: rozsáhlá inhibice uvolňování četných hormonů (jeho dlouhodobě účinná analoga jsou používána léčebně k inhibici hormonální sekrece - např. u gastrinomů, tj. nádorů produkujících gastrin). MOTILIN (22 AA) Původ: celý GIT (jícen až colon), hypofysa Podnět pro sekreci: požití tuku, útlum sekrece: požití cukrů Účinek: stimuluje kontrakci hladkých svalů („-”) PANKREATICKÝ POLYPEPTID (36 AA) Původ: pankreas („-”) Podnět pro sekreci: hl. požití bílkoviny (podnět přes n. vagus) Účinek: dvoufázový: nejprve stimuluje později tlumí sekreci pankreatických enzymů, vody a elektrolytů VASOAKTÍVNÍ INTESTINÁLNÍ POLYPEPTID (28 AA) Původ: všude v těle (hl. nervová tkáň a střevo). Nevzniká však v endokrinních buňkách mukosy GIT (rozdíl od ostatních GIRP). Je to neurotransmiter v periferní a centrální nervové tkáni (v GIT je v nervových vláknech). Podnět pro sekreci: stimulace n. vagi, jinak není vázán na trávení Účinek: relaxace hladkých svalů oběhového a močopohlavního systému a střeva, zv sekreci vody a elektrolytů z pankreatu a střeva, uvolňuje hormony z pankreatu, střeva a hypothalamu, sn sekreci gastrinu a HCl. (Jeho t[0.5] je kolem 1 min). INKRETIN Odpověď insulinu na shodné zvýšení glykemie je závislá na způsobu podání glukosy. Dosáhneme-li stejné koncentrace glukosy v plasmě podáním glukosy p.o. a podáním parenterálním (i.v.), pak sekrece inzulinu je větší, prochází-li glukosa trávicím traktem. Tedy na úseku GIT mezi žaludkem a střevem existuje určitá signalizace pro Langerhansovy ostrůvky pankreatu. Látka zajišťující přenos signálu a stimulující výdej insulinu je nazvána inkretin („-“: the increase = přírůstek). Inkretin není tvořen jednotnou látkou. Je to směs různých GIRP, (především gastrického inhibičního peptidu) a dále tzv. glukagonu podobného peptidu (GLP 1). Oba stimulují sekreci insulinu a tlumí sekreci glukagonu. GLUKAGON a GIRP Glukagon je stimulován: gastrinem, cholecystokininem, gastrickým inhibičním peptidem, vasoaktivním intestinálním polypeptidem. Z jiných látek stimuluje sekreci glukagonu adrenalin a noradrenalin (glukagon je z tohoto hlediska stresovým hormonem), dále serotonin. Stimulem je i hladovění. Naproti tomu útlum sekrece glukagonu způsobuje insulin, sekretin, somatostatin a pankreatický polypeptid. Sekrece může být ovlivněna také některými aminokyselinami: Arg stimuluje sekreci glukagonu, insulinu i somatostatinu. GLP 1 (glukagonu podobný peptid) se uvolňuje ze stejného peptidového řetězce jako glukagon a působí útlum sekrece glukagonu zpětnovazebným mechanismem. Enzymy G I T Názvosloví : dříve: proteasy ® nyní: proteinasy (štěpí proteiny) exopeptidasy ® amino-/karboxy- peptidasy endopeptidasy ® proteinasy Použité zkratky : (pokračování) AMS = amylasa bb. = buňky Fru = fruktosa IST = intersticiální tekutina LPS = lipasa mag = monoacylglyceroly SLINY původ : substrát : produkt : slinná amylasa slinné žlázy škroby ® maltosa, maltotriosa, a-dextriny (= cca 5-10 Glc) linguální lipasa žlázy v jazyku tag (a j. lipidy) ® FA + mag ŽALUDEČNÍ ŠŤÁVA původ : substrát : produkt : pepsin A, B, C hlavní bb. žaludku proteiny ® peptidy (EC 3.4.23.1 (zymogenní bb.) .2 .3) (z pepsinogenů aktivace pepsinem a HCl) katepsin D, E D: mukosní bb., proteiny ® peptidy parietální bb., pylorické žlázové bb. E: povrchové bb. žaludeční lipasa tag ® FA + mag pepsinogen (A) 99 % do lumen žaludku 1 % do IST ® krev HCl autokatalýza pepsin (A) 99 % do lumen žaludku ¯ Phe Tyr Trp 1 % do IST ® krev Leu (hydrolýza vazeb v sousedství těchto AA) Všechny proteolytické enzymy žaludeční šťávy jsou proteinasy (dříve: endopeptidasy) s Asp v aktívním centru. Pepsin je v krvi rychle inhibován (pH krve cca 7,4 - pH žaludeční šťávy cca 1-2 !!), ale pepsinogen je stabilní. Pepsinogen je vylučován do moče (“uropepsinogen”), vlivem slabě kyselého pH moče je usnadněna jeho přeměna na uropepsin. Koncentrace pepsinogenu v krevním séru jsou odrazem parietální masy buněk a dobře korelují s maximální sekreční kapacitou. (Naproti tomu uropepsin nevykazuje tak dobrou korelaci). PANKREATICKÁ ŠŤÁVA původ : všechny enzymy pocházejí z acinárních pankreatických buněk substrát : produkt : pankreatická amylasa škroby ® maltosa, maltotriosa, (AMS) a-dextriny (= cca 5-10 Glc) trypsin (z trypsinogenu enterokinasou) proteiny ® peptidy chymotrypsin (z chymotrypsinogenu trypsinem) proteiny ® peptidy karboxypeptidasa A, B (z prokarboxypeptidasy trypsinem) terminální AA (na karboxylovém konci peptidu) ® peptidy + AA pankreatická lipasa (LPS) tag ® FA + mag (tuk emulgován žlučovými kys.) nukleasy - ribonukleasa RNA ® nukleotidy - deoxyribonukleasa DNA ® nukleotidy jiné enzymy: fosfolipasa A, kolagenasy, elastasa 1 “anionická” (EC 3.4.21.11) Na rozdíl od ostatních proteinas elastasa hydrolyzuje elastin. Bílkovina enzymu (elastasa 1) je v GIT stabilní (využití v diagnostice - imunochemický důkaz ve stolici). Pankreatické enzymy lumen pankreatu ® GIT IST ® krev - obvyklá stanovení: AMS, LPS, (trypsin) V krvi jsou enzymy vázány na inhibitory proteinas: A1AT = a[1]-antitrypsin, nověji A1PI = a[1]-proteinázový inhibitor, A1AC = a[1]-antichymotrypsin A2M = a[2]-makroglobulin TENKÉ STŘEVO - kartáčový lem substrát : produkt : maltasa maltosa ® Glc sacharasa sacharosa ® Glc + Fru laktasa laktosa ® Glc + Gal peptidasy: - aminopeptidasa peptid (koncová AA na aminovém konci) ® peptidy + AA - dipeptidasa dipeptidy ® AA nukleosidasy + fosfatasy nukleotidy ® dusíkaté báze, pentosa, fosfát TLUSTÉ STŘEVO přítomny jsou pouze bakteriální enzymy