Farmakokinetika FARMAKOKINETIKA -MATEMATICKÝ POPIS FARMAKO-KINETICKÝCH PROCESŮ A JEHO VYUŽITI PŘI DÁVKOVÁNI LÉČIV (Praktická interpretace a příklady k procvičování jsou uvedeny v monografii „Návody k praktickým cvičením z farmakologie pro studenty 3.-4. ročníku"). Farmakokinetické metody se snaží matematickými vztahy vystihnout časovou závislost pobytu léčiva v organizmu. Vycházejí z analýzy koncentrací léčiva a jeho metabolitů v dostupných tělních tekutinách (nejčastěji krev, moč a sliny). Nej důležitější jsou informace: - o množství léčiva, které dosáhlo systémového o-běhu a o rychlosti, s jakou se tak stalo (biologická dostupnost) - o distribuci léčiva v organizmu - o rychlosti eliminace léčiva Matematické vztahy se využívají k predikci koncentrace léčiv a k individualizaci dávkování. Koncentrační profil léčiva (závislost koncentrace léčiva na čase od podání) je v nich vystižen pomocí základních farmakokinetických parametrů. To jsou proměnné, které závisí na řadě fyziologických a pa-tofyziologických faktorů organizmu i na faktorech na straně léčiva. Farmakokinetické parametry rozdělujeme na: primární - jejich změny lze přímo vysvětlit změnami fyziologických proměnných - např. průtokem krve, vazbou na bílkoviny, glomerulární filtrací. Patří sem: • distribuční objem (Vd) • clearance (CL) a sekundární - jejich velikost závisí na primárních parametrech: • biologický poločas eliminace (t1/2) • plocha pod křivkou koncentrace léčiva v krvi (AUC) • biologická dostupnost léčiva (F) Distribuční objem Distribuční objem je poměr mezi množstvím léčiva v těle a jeho koncentrací v krvi (plazmě, séru): množství léčiva v těle Vd = c Přeuspořádáním vztahu dostaneme: množství léčiva v těle = Vd . c. Z této formy zápisu je zřejmé, že distribuční objem můžeme definovat i takto: Distribuční objem je objem, ve kterém by se muselo léčivo přítomné v těle homogenně rozptýlit (rozpustit), aby bylo dosaženo stejné koncentrace léčiva jako v krvi. Distribuční objem nepředstavuje reálný objem. Ve skutečnosti se léčivo distribuuje nerovnoměrně mezi krví a tkáněmi, především v závislosti na svých fyzi-kálně-chemických vlastnostech a vazbě na krevní a tkáňové bílkoviny. V některých případech může Vd dosahovat velmi vysokých hodnot. Je tomu tehdy, váže-li se léčivo ve vysokém procentu ve tkáních a málo na bílkoviny v plazmě. Pak je jeho plazmatická koncentrace nízká a Vd je mnohem vyšší, nežli objem celkové tělesné vody (Vd chinakrinu je 50 000 1). Jednotkou distribučního objemu je jednotka objemu (litr). Vd se ale často vyjadřuje a interpretuje ve vztahu k tělesné hmotnosti (litr/kg) podobně, jako například objemy tělesných tekutin (tab. 9). Tab. 9: Objemy tělesné vody v l/kg hmotnosti v důležitých tělesných kompartmentech Kompartment Objem (l/kg tělesné hmotnosti) Plazma 0,04 Krev 0,08 Extracelulární voda 0,2 Celková tělesná voda 0,6 Tuk 0,2-0,35 Porovnání distribučního objemu léčiva (v l/kg) a objemů celkové, intracelulární, extracelulární a intrava-skulární tekutiny umožňuje formulovat určité závěry o velikosti distribuce. Léčivo, jehož Vd dosahuje přibližně 0,6 l/kg, se z krve distribuuje do extracelu-lárního i intracelulárního prostoru (metotrexát, eryt-romycinová antibotika). Léčivo s Vd = 0,1-0,3 l/kg se distribuuje do extracelulárního prostoru (gentami-cin, vecuronium - jako většina polárních, ve vodě rozpustných látek). Léčivo s Vd = 0,05 l/kg zůstává intravaskulárně (heparin). Naopak léčivo, jehož Vd značně přesahuje 0,6 l/kg, se distribuuje intracelulárně a navíc se váže na buněčné struktury (lipofilní léčiva). Využití distribučního objemu ve farmakokinetických výpočtech A. pro výpočet nárazové (nasycovací) dávky (DN) DN = Vd . cT Nasycovací dávka je potřebná pro rychlé dosažení terapeuticky účinné koncentrace v krvi (cT). B. pro odhad množství léčiva v těle (při predávkovaní, v soudním lékařství) množství léčiva = Vd . c Koncetrace v krvi se zjistí analýzou a na základě u-vedeného vztahu se přibližně odhadne dávka léčiva (jakékoli látky). C. pro posouzení vlivu hemodialýzy a hemoperfú- ze na farmakokinetiku léčiva. Léčiva s velkým distribučním objemem nelze z organizmu těmito technikami efektivně odstranit. 31 Farmakokinetika Clearance Clearance je poměr rychlosti eliminace léčiva a jeho koncentrace v krvi (obecně i v jiné biologické tekutině, např. v plazmě nebo séru). rychlost eliminace CL= ---------------------------- c Rychlost eliminace je množství léčiva eliminované za jednotku času (jednotka je mol/s, mg/h). Jednotkou clearance je objem/čas (1/h, ml/s, ml/min). Někdy se uvádí ve vztahu k tělesné hmotnost či povrchu těla (1/h.kg■', 1/h.m2). Celková clearance odráží celkovou rychlost eliminace léčiva z krve (plazmy) a má aditivní charakter, tj. zahrnuje eliminaci všemi orgány (střevo, játra, ledviny, plíce ...)■ Kvantitativně nej důležitější jsou obvykle clearance renální a jaterní. CL= CLR + (CLj + další) Někdy se používá pojem nerenální clearance (výraz v závorce), což je rozdíl mezi celkovou a renální clearance. Renální clearance je množství léčiva vyloučeného za jednotku času ledvinami, vztažená na koncentraci látky v krvi (c). Množství vyloučené za jednotku času se rovná součinu objemu moči vyloučené za jednotku času (objemová rychlost toku moče) a koncentrace léčiva v moči (cD). v.Cu (t)Xu a, kde V je objemová rychlost toku moče (ml/s), cv je koncentrace léčiva (obecně jakékoli látky) v moči, c je koncentrace v krvi. Renální clearance léčiva se získá stejným postupem jako clearance kreatininu. Během intervalu sběru T je nasbírána moč o objemu V. Ve jmenovateli se použije průměrná koncentraci léčiva v krvi v rámci intervalu sběru moče. Jestliže se sbírá moč dostatečně dlouho (od podání léčiva až po vymizení léčiva z krve), použije se vztah s AD (celkové množství léčiva vyloučeného do moče) a AUC (plocha pod křivkou koncentrací léčiva v krvi vs. čas). Přeuspořádáním vztahu dostaneme: CLR . c = V . Cu Renální clearance můžeme tedy chápat i jako objem krve (plazmy), který se v ledvinách úplně očistí od léčiva za jednotku času. Podobně celková clearance je objem krve (plazmy), který se úplně očistí od léčiva (objem, ze kterého je úplně odstraněno léčivo) za jednotku času. Renální exkrece zahrnuje procesy glomerulární filtrace (GF), aktivní tubulární sekrece a aktivní i pasivní tubulární reabsorpce. GF a sekrece renální clearance zvyšují, zatímco reabsorpce renální clearance snižuje. Fyziologické rozmezí pro rychlost glomerulární filtrace je 80-120 ml/min. GF se v praxi měří pomocí clearance endogenní látky - kreatininu (C1KR). Kreatinin se neváže na bílkoviny plazmy, volně se filtruje do primární moči a v tubulech se neabsorbuje ani nesekretuje (k aktivní sekreci dochází pouze při patologicky zvýšené kreatininémii). Při normální funkci ledvin je koncentrace kreatininu v krvi během dne poměrně konstantní. To zjednodušuje výpočet: GF = Clkr=(cu. V)/(c.T) kde V je objem moči, T je časový interval sběru moči, Cu a c jsou koncentrace kreatininu v moči a plazmě. Velikost renální clearance umožňuje určité úvahy o mechanizmu vylučování léčiv. Např. renální clearance ampicilinu (283 ml/min) vysoko převyšuje velikost glomerulární filtrace, můžeme proto uvažovat o významném příspěvku tubulární sekrece k eliminaci léčiva ledvinami. Léčivo, které je z velké části vylučováno nemetabo-lizované do moči a má vysokou hodnotou renální clearance (> 0,1 l/min), se kumuluje v organizmu nemocných se sníženou funkcí ledvin. Rychlost dávkování musí být snížena (dávkovací interval prodloužen event. i snížena jednotlivá dávka). Existuje více způsobů (tabulky, nomogramy, počítačové programy), jak upravovat dávkování těchto léčiv na základě vyšetření GFR (str. 89). Jaterní clearance je množství léčiva extrahovaného z krve játry za jednotku času vztažená na koncentraci látky v portální krvi: (Cjn - Cout) CLJ= Q. —- Mn kde Q je objemová rychlost průtoku krve játry (1,5 l/min, 90 1/h), cin je koncentrace léčiva v krvi na vstupu do orgánu (ve v. portae) a cout je koncentrace v krvi z orgánu vytékající (ve v. hepatica). Zlomek označujeme jako extrakční poměr (E). U látek s vysokou jaterní extrakcí se cout blíží nule a E se blíží 1. U látek s velmi nízkou extrakcí se cout blíží cin a E je velmi nízký (blíží se nule).Velikost clearance léčiva při průchodu orgánem záleží na jeho vlastnostech a na funkčním stavu eliminujícího orgánu. Některá léčiva jsou extrahována játry velmi efektivně již při prvním průchodu. Po perorálním podání se do systémového oběhu dostane jen malá část dávky (< 40%, ale u mnoha léčiv i méně než 10%). Hovoříme o významném efektu prvního průchodu játry („first-pass effect", str. 21). Eliminace těchto léčiv ze systémového krevního oběhu je limitována rychlostí s jakou je léčivo do orgánu přiváděno (průtokem krve játry). Dávkování musí být při zhoršené funkci jater sníženo, protože biologická dostupnost po perorálním podání stoupá, což se projeví vyššími 32 Farmakokinetika koncentracemi v krvi. Podobně všechny stavy, omezující průtok krve orgánem (např. selhávání srdce), včetně vlivu současně podaných léčiv, mohou mít dramatický vliv na jaterní (i renální) clearance, a to dokonce větší než onemocnění eliminujícího orgánu. Průtok krve je ovlivněn také věkem (u starých lidí je nižší). Pro dávkování léčiv má zásadní význam vztah mezi velikostí clearance a koncentrací léčiva v krvi (tedy nepřímo i dávkou). Pro většinu léčiv je clearance v rozsahu koncentrací (dávek) používaných v klinické praxi konstantní. Eliminace nepodléhá saturaci a rychlost eliminace je přímo úměrná koncentraci přes faktor úměrnosti, kterým je clearance: rychlost eliminace = Cl. c Jedná se o eliminaci prvního řádu. Čím vyšší je plazmatická koncentrace, tím větší množství léčiva je eliminováno za jednotku času. V grafickém vyjádření plazmatická koncentrace klesá exponenciálně s časem od podání (obr. 11b). Farmakokinetika léčívaje označována za lineární (obr. 11b). Jestliže některá z eliminačních cest má omezenou kapacitu a podléhá saturaci, clearance se mění v závislosti na koncentraci léčiva (s rostoucí koncentrací klesá). Obr. 14: Nelineární (saturabilní) kinetika fenytoinu u 5 epileptiků léčených různými dávkami Vztah mezi denní dávkou fenytoinu a jeho plazmatickou koncentrací u 5 nemocných. Eliminace fenytoinu podléhá saturaci jiz v rozmezí dávek používaných v klinické praxi. Mezi nemocnými jsou však velké interindividuální rozdíly v jejich maximální schopnosti eliminovat fenytoin (Vmax). Cl = rychlost eliminace Vv KM + c R/Cl kde css je ustálená koncentracev průběhu i.v. infúze, R je rychlost infúze. Závislost mezi rychlostí eliminace a koncentrací léčiva je analogií enzymové kinetiky (rovnice Michaelise-Mentenové). Rychlost eliminace se s rostoucí koncentrací zvyšuje stále pomaleji. Po dosažení určité koncentrace se rychlost eliminace již dále nezvyšuje (je dosaženo VMAX). Od této koncentrace probíhá eliminace stále stejnou rychlostí bez závislosti na hodnotě koncentrace. V grafickém vyjádření plazmatická koncentrace klesá lineárně s časem od podání (obr. 11b). Jedná se o eliminaci nultého řádu. Je typická pro etanol, fenytoin a pro teofylin a acylpyrín po vysokých dávkách (obr. 14). B. Celková clearance může být naopak použita pro výpočet udržovací dávky nebo rychlosti infúze, které jsou potřebné pro udržování cílové koncentrace léčiva v krvi v ustáleném stavu: R - css. Cl pro kontinuální i.v. infúzi (R je rychlost infúze v mg/h) např. UD = c"s .Cl pro opakované perorální podání (UD je dávka/dáv-kovací interval např. v mg/h) Využití clearance ve farmakokinetických výpočtech: A. Celková clearance rozhoduje o koncentraci léčiva v krvi v ustáleném stavu pň opakovaném perorálním podání nebo kontinuální infúzi léčiva: ^ ss — F.D 1.44.t1/2.F.D x.Cl = Vň .x C. Číselná hodnota clearance a velikost jejích dvou nejdůležitějších částí (jaterní a renální) vypovídají o intenzitě eliminačních dějů v nejdůležitějších orgánech a o možném vlivu onemocnění těchto orgánů na farmakokinetiku léčiva a tím i na dávkování. Biologický poločas eliminace Biologický poločas eliminace je čas potřebný k tomu, aby se koncentrace léčiva v plazmě snížila na polovinu počáteční hodnoty (obr. 13). c"ss Je průměrná koncentrace léčiva v intervalu mezi dávkami (x) v ustáleném stavu při opakovaném podávání dávky D. F je biologická dostupnost léčiva a ti/2 je biologický poločas eliminace. Podíl FD/x rychlost přísunu léčiva do organizmu. 4/2 ■ ln2/k = 0.693/k 0.693 . V, d Cl kde k je rychlostní konstanta eliminace 33 Farmakokinetika Je to sekundární farmakokinetický parametr. Jeho hodnota je určena poměrem dvou primárních parametrů (Vd a Cl). Jednotkou je jednotka času (hodina). Využití biologického poločasu eliminace ve farma-kokinetických výpočtech A. Podle ti/2 a dávkovacího intervalu x můžeme předpovědět stupeň kumulace léčiva v krvi při opakovaném podávání. x = ti/2 kumulace mírná (poměr mezi koncentrací po první dávce a v ustáleném stavu je asi 1:2). x < ti/2 významná kumulace (koncentrace v ustáleném stavu je více než dvakrát vyšší než po první dávce). x > t 1/2 kumulace nízká. B. t1/2 umožňuje odhadnout velikost změn (kolísání) koncentrace léčiva během jednoho dávkovacího intervalu (x). Pro poměr maximální a minimální koncentrace v ustáleném stavu platí vztah: 0.693,-u = ek-x = e x < t 1/2 4/2 cssmi" .Cl > 50% cssm™ tj. malé kolísání v rámci dávkovacího intervalu. : 50% Cssm™ tj. mírné (střední) kolísání v rámci dávkovacího intervalu. t > tl/2 1 <50% cssm™ tj. velké kolísání v rámci dávkovacího intervalu. C. pomocí ti/2 odhadujeme čas potřebný k dosažení ustáleného stavu koncentrací léčiva pň jeho kontinuálním nezměněném podávání (obr. 13). Tab. 10: Dosazení plazmatické koncentrace v ustáleném stavu v závislosti na ty2 počet t1/2 od zahájení podávám léčiva koncentrace (v % koncentrace v ustáleném stavu) 1 50 % 2 75 % 3 87.5 % 4 94 % 5 97 % Plocha pod křivkou (Area Under the Curve - AUC) je plocha vymezená křivkou koncentrace vs. čas (obr. 15), a to: A. v časovém intervalu od podání léčiva (čas 0 h) extrapolovaná do nekonečna (pro jednorázové podání léčiva), B. v časovém intervalu mezi dvěma dávkami (při opakovaném podávání léčiva). Obr. 15: Plocha pod křivkou koncentrací léčiva (AUC) je základní veličinou při stanovení biologické dostupnosti (AUC po jednorázovém podání, AUC po opakovaném podání) Biologická dostupnost (F) je množství léčiva z dávky obsažené v podaném léčivém přípravku, které se dostává ve farmakologicky aktivní (ve většině případů metabolický nezměněné) formě do systémového krevního oběhu. Vyjadřuje se relativně, tj. jako část z dávky a může tedy nabývat hodnot od 0 do 1 (nebo od 0 do 100 je-li vyjádřena v procentech). Při hodnocení biologické dostupnosti má význam i rychlost s jakou se aktivní forma léčiva dostane do systémového oběhu. Biologická dostupnost v sobě tedy zahrnuje aspekt kvantitativní (míru biologické dostupnosti) a rychlostní (rychlost 34 Farmakokinetika biologické dostupnosti). Rozlišujeme absolutní a relativní biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost je absolutní část z podané dávky, která se z lékové formy (po jiném než intraveózním podání) dostává do systémového krevního oběhu. Zjišťuje se porovnáním AUC při podání léčiva jednak v testované lékové formě a jednak intravenózne (obr. 16). Absolutní biologická dostupnost po intravenózním podání se pokládá za rovnu 1 (100%), protože se léčivo aplikuje přímo do systémového oběhu a jeho biologická dostupnost je úplná. Úbytek aktivní formy léčiva před dosažením systémového oběhu je cenná informace i z ekonomického hlediska (nízká absolutní biologická dostupnost zvyšuje náklady léčby). Např. nisoldipin (kalciový antagonista) je kompletně absorbován, podléhá však metabolizmu ve střevě a v játrech. Jaterní first-pass effect je mohutný. Neúčinné metabolity jsou vylučovány ledvinami. Důsledkem je, že je-li podán v tabletách, jeho absolutní biologická dostupnost představuje pouze 5,5 %. U nemocných s jaterní cirhózou je v porovnání s o-sobami se zdravými játry po podání stejné dávky AUC v průměru 3- až 5-krát vyšší. Proto je těmto nemocným nutné podávat úměrně nižší dávky. F(%) = AUC extravaskul. AUC i.v. xlOO r i.v. podání , extravaskular. podáni WC IBM cas ^ podání léku i.v. ' extravaskulárně, např. perorálně Obr. 16: Stanovení biologické dostupnosti (F) Biologická dostupnost (F) v absolutní podobě se stanovuje porovnáním AUC po i.v. podání (kdy se do systémového řečiště dostává celá podaná dávka - absorpce je 100 %) a AUC po extravaskulárním podání, nejčastěji perorálním, kdy absorpce múze být ovlivněna řadou dějů (presystémovou eliminací, distribucí aj.). Relativní biologická dostupnost je relativní část dávky léčiva, která se dostává do systémového krevního oběhu, při srovnání testované lékové formy s jinou lékovou formou (obě jsou jiné než pro intravenózni podání). Míra i rychlost biologické dostupnosti léčiva z testované lékové formy se tedy srovnává s jeho dostupností z jiné (referenční) lékové formy. Relativní biologická dostupnost se hodnotí v randomizované, zkřížené studii. Stejné skupině zdravých dobrovolníků se podá léčivo dvakrát, a to jednou v testované a jednou v referenční lékové formě. Mezi oběma podáními je vymývací perioda (wash-out). Vyhodnocením změřených koncentrací v krvi (plazmě, séru), nebo množství léčiva vyloučeného do moči jsou získány farmakokinetické parametry léčiva: • plocha pod křivkou plazmatických koncentrací léčiva (AUC), která vyjadřuje míru biologické dostupnosti (obr. 16). • maximální koncentrace léčiva v krvi (cmax) a čas potřebný k jejímu dosažení (tmax), které vyjadřují rychlost biologické dostupnosti • v moči je hodnoceno celkové množství léčiva vyloučeného močí (míra biologické dostupnosti), maximální rychlost močové exkrece a čas dosažení maximální rychlosti močové exkrece (rychlost biologické dostupnosti). Biologická dostupnost léčívaje ovlivněna dvěma základními fázemi: farmaceutickou a farmakokinetickou. Fáze farmaceutická rozhoduje o farmaceutické dostupnosti, tj.o množství léčiva uvolněného z podaného léčivého přípravku, které se dostává do kontaktu s biologickými membránami, a rychlost, kterou se tento děj uskutečňuje. Rozhoduje o množství léčiva, které je dostupné pro průnik biomembránou. Absorpci uvolněného aktivního léčiva předcházejí farmaceutické děje desintegrace, desagregace a diso-luce, které mohou biologickou dostupnost léčiva významně ovlivnit. Fáze farmakokinetická zahrnuje základní farmakokinetické děje: absorpci (pouze u extravaskulárních lékových forem), distribuci a eliminaci (biotransfor-maci a exkreci). Klinický význam biologické dostupnosti léčiva spočívá v tom, že umožní posoudit vztah mezi množstvím léčiva, které se nemocnému podává s množstvím, které se skutečně může uplatnit ve farmakoterapeu-tickém účinku. Informuje i o rychlosti, se kterou se léčivo dostává do krevního oběhu. Protože koncentrace léčiva v krvi bývá v dynamické rovnováze s jeho efektivní koncentrací v místě účinku, pak údaje o biologické dostupnosti léčiva v dané lékové formě umožňují odvodit nástup, intenzitu a dobu působení léčiva. Vysoká presystémová eliminace (nízká absolutní biologická dostupnost) vyžaduje velký rozdíl v definovaném obsahu léčiva v lékové formě. Platí to zejména pro perorální lékové formy např. u betablo-kátorů, nitrátů, salicylátů, analgetik narkotického typu. Kvantitativní hledisko biologické dostupnosti musí být konstantní, aby lékař při neobvyklých nebo neočekávaných reakcích nemocného na léčivý přípravek mohl vyloučit nedostatečnou míru biologické dostupnosti jako zdroj komplikací. Tento požadavek 35 Farmakokinetika platí i pro rychlostní hledisko. Je-li relativní biologická dostupnost léčiva rovna 1 (100%), jsou testovaná a referenční léková forma bi-oekvivalentní. Pojmem biologická ekvivalence (bio-ekvivalence), označujeme skutečnost, že po podání stejných dávek léčiva ve dvou lékových formách není v míře i rychlosti biologické dostupnosti aktivní formy léčiva větší rozdíl než (nejčastěji tolerovaných) ± 20%. Analytická část bioekvivalenční studie (stanovení farmak v biologických tekutinách) se řídí pravidly Správné laboratorní praxe (GLP). Průkaz bioekvivalence je důležitý u generik. Generika jsou lékové formy obsahující známé léčivo, jehož originální verze a lékové formy již nejsou chráněny příslušným patentem. Po vypršení patentové ochrany se mohou výroby ujmout i jiní výrobci. Aby však jejich produkt (kopie původního léčivého přípravku, generikum) mohl být registrován, musí být prokázáno, že je bioekvivalentní s originálním přípravkem výrobce, který jej obvykle jako první u-vedl na farmaceutický trh. Název „generikum" reflektuje, že tento léčivý přípravek spojuje s původním produktem generický název účinné látky. Význam výroby generik spočívá v tom, že jejich cena je podstatně nižší nežli cena originálního výrobku, protože i výroba generika je levnější. Nezahrnuje vysoké náklady spojené s vývojem každé nové entity a s jejím uvedením na farmaceutický trh. Průkaz bioekvivalence nezaručuje terapeutickou bioekvivalenci. Tuje nutno prokazovat randomizovaný-mi kontrolovanými klinickými studiemi s nemocnými, zaměřenými na farmakodynamické ukazatele. FARMAKOKINETICKÉ METODY Farmakokinetika bývá nejjednodušeji definována jako matematický popis osudu léčiva v organizmu. Její prudký rozvoj v posledních letech byl podmíněn rozvojem a rozšířením citlivých analytických metod (např. plynové a kapalinové chromatografie, hmotnostní spektrometrie, imunologických metod), dále dostupností výpočetní techniky a potřebou efektivního a bezpečného dávkování léčivých přípravků v praxi. Matematický popis osudu léčiva v organizmu je u-snadněn tím, že většina farmakokinetických dějů (difúze, filtrace, v rozmezí terapeutických koncentrací léčiv často i biotransformace a aktivní transport) se řídí kin etikou 1. řádu. Pro tyto děje platí: a) rychlost děje je v každém okamžiku přímo úměrná koncentraci léčiva (jde-li o filtraci) nebo koncentračnímu rozdílu (jde-li o difúzi), b) tuto rychlost děje lze vyjádřit rychlostní konstantou 1. řádu nebo dobou poločasu tohoto děje. Méně často některé děje (biotransformace, aktivní transport) probíhají zejména v oblasti vyšších koncentrací podle kinetiky 0. řádu, tj. stále stejnou rychlostí. Dochází k tomu při saturaci nosičového systému v biologické membráně nebo při saturaci bi-otransformačního enzymu. Známým příkladem kinetiky 0. řádu je eliminace alkoholu. Pro praktické účely lze farmakokinetiku většiny léčiv v rozsahu terapeutických koncentrací aproximativně považovat za tzv. lineární, tzn. řídící se výhradně kinetikou 1. řádu. Za těchto podmínek platí jednoduché pravidlo: koncentrace léčiva v krvi (AUC, cmax, cmin, průměrná koncentrace v dávkovacím intervalu) v ustáleném stavu je přímo úměrná rychlosti dávkování a faktorem úměrnosti je clearance: rychlost dávkování = jednotlivá dávka / dávkovací interval = rychlost eliminace = CL / cK Jestliže zdvojnásobíme rychlost dávkování (např. zdvojnásobíme jednotlivou dávku nebo zmenšíme dávkovací interval na jednu polovinu), zvýší se úměrně (dvakrát) koncentrace léčiva v krvi. Metody odhadu farmakokinetických parametrů léčiva u jednotlivce a v populaci Farmakokinetické (i farmakodynamické) parametry velké většiny léčiv charakterizuje velká interindivi-duální variabilita. Po stejné dávce léčiva (vztažené na 1 kg tělesné hmotnosti nebo 1 m2 povrchu těla) mohou být u různých jedinců navozeny velmi odlišné koncentrace farmak v krvi (10 i vícenásobně odlišné). K nej důležitějším příčinám této variability patří faktory genetické a jiné např. věk, pohlaví, metabolické poruchy, orgánová onemocnění, lékové interakce, životní prostředí aj. (viz dále). Moderní farmakologie zdůrazňuje princip, že účinek léčiva závisí na jeho koncentraci v místě receptoru, která většinou dobře koreluje s plazmatickou koncentrací a naopak téměř nikdy nekoreluje dobře s dávkou. Velikost variability a její příčiny je výhodné znát, aby se předešlo situacím, kdy je účinek léčiva nedostatečný nebo naopak, kdy se výrazně projeví nežádoucí účinky. Tradičně jsou tyto informace získávány dvoustupňovou metodou: v prvním stupni je v relativně malé skupině subjektů provedena farmakokinetická studie, která je založena na odhadu individuálních farmakokinetických parametrů z profilu koncentrací léčiva v krvi. Aby byl odhad validní, je nutné změřit dostatečný počet koncentrací. Frekventované odběry krve představují etický problém a lze je nejsnáze realizovat u zdravých dobrovolníků. Analýza koncentrací je finančně nákladná. V druhém krokuje modelován vztah mezi farma-kokinetickými a demografickými a jinými charakteristikami jednotlivce (hmotnost, věk, pohlaví, glomerulární filtrace, metabolický genotyp atd.) s využitím metod lineární a nelineární regresní analýzy a kategorizace dat. Skutečný pohyb léčiva v reálném organizmu je často velmi komplikovaný, léčivo se distribuuje nehomogenně, koncentrace v různých orgánech, tkáních, buňkách nebo i buněčných organelách bývají různé. Zachytit a popsat tuto složitou realitu matematicky ve všech detailech je prakticky nemožné, proto musíme použít určitého zjednodušení. Při sledování far-makokinetiky u lidí máme obvykle k dispozici pouze údaje o plazmatických koncentracích léčiva v průběhu času, nebo o množství léčiva vyloučeného močí 36 Farmakokinetika v různých časových úsecích. Proto organizmus nahrazujeme co nejjednodušší hypotetickou strukturou, tj. modelem, v němž by časové změny koncentrace léčiva měly podobný průběh jako v plazmě reálného organizmu. Kompartmentové postupy farmakokinetické analýzy formulují model organizmu jako sérii kompartmentů (oddílů). Kompartment si lze představit jako jednotku, mající určitý objem, ve kterém je léčivo zcela homogenně rozptýleno. Přísun léčiva do kompartmentů nebo jeho odsun z kompartmentů je charakterizován pomocí rychlostních konstant. Pro praktické účely vystačíme u většiny léčiv s 1-kompartmento-vým nebo 2-kompartmentovým farmakokinetickým modelem. 1-kompartmentový farmakokinetický model je nejjednodušší a popisuje tělo jako jednoduchou homogenní jednotku (obr. 17). t Vd Ke ▼ 1 -kompartmentový farmakokinetický model. Blokové schéma. Obr. 17: 1-kompartmentový farmakokinetický model. Blokové schéma. Léčivo je do kompartmentů podáno buď přímo nitro-žilně nebo dochází k absorpci podle kinetiky 1. řádu. Model se hodí k popisu kinetiky látek, které jsou rychle distribuovány do tkání. To, že se tělo chová jako 1-kompartmentový model, ještě neznamená, že by koncentrace léčiva byla ve všech částech těla vždy stejná. Znamená to však, že jakákoliv změna koncentrace v plazmě je rychle následována úměrnou změnou koncentrace léčiva v tkáních. Plazmatické hladiny tohoto léčiva po skončení absorpce nebo po ukončení rychlé distribuční fáze (minuty) při i.v. podání vykazují monoexponenciální pokles v čase, na semilogaritmickém grafu lze tedy naměřenými koncentracemi proložit přímku (obr. 18). Distribuce léčiva v 1-kompartmentovém modelu je charakterizována distribučním objemem Vd. Lze ho definovat jako fiktivní objem, ve kterém by se při homogenním rozptýlení určité dávky léčiva vytvořila stejná koncentrace jako v plazmě. Výpočet distribučního objemu lze snadno provést podle vzorce. D Vd =----------- Cq kde D = dávka a koncentrace Cq byla získána prodloužením přímky prokládající experimentální data na semilogaritmickém grafu, a to do času 0 (obr. 18). a) InC b) IrtC l Obr. 18: Plazmatické hladiny léčiva po i.v. podání (a) nebo po skončení absorbce (b) vyhodnocené jedno-kompartmentovým modelem Na semilogaritmickém grafu lze naměřenými koncentracemi proložit přímku. Rychlost eliminace léčiva v 1-kompartmentovém modelu charakterizuje eliminační konstanta ke. Její rozměr je reciproká hodnota času (s', h1 nebo min') a její velikost udává okamžitou rychlost eliminace vyjádřenou jako podíl léčiva, eliminovaný za časovou jednotku. Hodnota eliminační konstanty ke = 0,02 min"1, znamená tedy vylučování rychlostí 2/100 (2 %) látky právě přítomné v organizmu za minutu. 2-kompartmentový farmakokinetický model U řady léčiv bývá po rychlém nitrožilním podání a ukončení rychlé distribuční fáze (minuty) pokles plazmatických hladin léčiv biexponenciální. První (rychlejší) fáze poklesu odráží spíše distribuci léčiva do tkání a druhá (pomalejší) fáze odráží rychlost eliminace (obr. 19). Teprve, když je distribuce léčiv ukončena, stává se pokles plazmatických hladin v důsledku eliminace léčiv monoexponenciální a na semilogaritmické grafu leží koncentrace na přímce). Obr. 19 K popisu takových látek se používá 2-kompartmentový model, jehož schéma je znázorněno na obr. 20. 37 Farmakokinetika lírC i Obr. 19: Idealizovaný průběh plazmatických koncentrací látky D (v log C) po rychlé i.v. injekci. Křivka je výslednicí dvou přímek (—), které' představují různé exponenciální procesy: distribuci a eliminaci. -12 \7. V2 1 k2i 1 kle r Obr. 20: 2-kompartmentový farmakokinetický model s vylučováním z centrálního kompartmentu Model se skládá z centrálního (V!) a periferního (V!) kompartmentu, navzájem spojených. Rychlost přesunu mezi nimi je vyjářena rychlostními konstantami k12 a k2i. Jestliže je léčivo aplikováno přímo do centrálního kompartmentu, obvykle předpokládáme, že eliminace probíhá výlučně z centrálního kompartmentu. Tzv. centrální kompartment zahrnuje plazmu a ty tekutiny a tkáně, které s plazmou vytvářejí rychle distribuční rovnováhu. Bývá to obvykle extra-celulární tekutina a dobře prokrvené orgány (např. srdce a játra). Struktury, které vytvářejí distribuční rovnováhu s plazmou pomaleji, jsou zařazovány do periferního kompartmentu. Bývají to obvykle tkáně, které jsou málo prokrveny (sval, tuk), nebo tkáně od centrálního kompartmentu oddělené bariérou pro dané léčivo špatně prostupnou. Velikost distribučního objemu v době, kdy se léčivo nachází pouze v centrálním kompartmentu, nazýváme distribuční objem centrálního kompartmentu Vdc. Distribuční objem v ustáleném stavu, kdy jsou koncentrace v centrálním a periferním kompartmentu v distribuční rovnováze (rychlost přísunu do periferního kompartmentu se rovná rychlosti úniku), označujeme jako distribuční objem v ustáleném stavu Vdss. Konečně distribuční objem v eliminační fázi (po skončení distribuce) značíme Vdp. Rychlost eliminace během eliminační fáze (označujeme ji jako betafázi) je vyjádřena rychlostní konstantou k,,. Biologický poločas eliminace ve 2-kompartmentovém modelu se vypočte z této konstanty (t1/2 = 0,693/ke). Je nutno si uvědomit, že u tohoto modelu poklesne za dobu biologického poločasu plazmatická hladina na polovinu pouze ve fázi eliminace, ve fázi distribuce je pokles rychlejší. Pň kompartmentové analýze vycházíme ze zvoleného modelu. Pro každý model (u jednodušších modelů) platí exponenciální závislost mezi koncentrací léčiva a časem od podání, ve kterém vystupují farmakoki-netické parametry. Nelineární regresní analýzou zjistíme takové hodnoty farmakokinetických parametrů modelu, při kterých teoretická závislost (křivka) kon-centrace-čas optimálně prokládá experimentálně zjištěné koncentrace. Alternativu ke kompartmentovým postupům představují nekompartmentové metody odhadu farmakokinetických parametrů. Nekompartmentová metoda je založena na numerické a grafické analýze profilu plazmatických koncentrací, aniž by byl předem definován farmakokinetický model. Základním parametrem je plocha pod křivkou plazmatických koncentrací, která se v intervalu změřených koncentrací odhadne s využitím lichoběžníkového pravidla. AUC charakterizuje míru biologické dostupnosti léčiva. Rychlost biologické dostupnosti pak vyjadřujeme hodnotou maximální naměřené koncentrace v plazmě (cmax) a času (od podání), ve kterém pozorujeme maximální koncentraci (Tmax). S využitím matematických vztahů mezi kinetickými parametry je možné nekompartmentovými postupy odhadnout i další parametry (distribuční objem, clearance..). Informace získané klasickým dvoustupňovým postupem ve studiích se zdravými dobrovolníky je obtížné extrapolovat na nemocné, protože mohou být odlišné jejich demografické charakteristiky, nebo se projeví vliv onemocnění. V posledních letech byla proto značná pozornost věnována rozvoji populačních přístupů při hodnocení farmakokinetiky a farmakodynamiky léčiv. Metodami populační farmakokinetiky/farmakodynamiky je možné získat informace o zdrojích variability ve farmakokineti-ce a účincích léčiv (žádoucích i nežádoucích) s využitím malého počtu změřených koncentrací léčiva a relativně málo častého hodnocení farmakodynamických ukazatelů u každého nemocného v rámci studií zahrnujících relativně vysoký počet nemocných (studie třetí a čtvrté fáze klinického hodnocení). Jako databázi lze použít i údaje z rutinního terapeutického monitorování hladin léčiv. Klasické postupy odhadu farmakokinetických parametrů u jednotlivého subjektu vyžadují intenzivní monitorování koncentrací. To je nevýhodné z etických i ekonomických důvodů. Pň populačním přístupu se získávají farmakokinetické parametry od všech dostupných subjektů najednou a zkoumají zdroje jejich variability. Poznatky o příčinách variability ve farmakokinetice a farmakodynamice jsou následně využívány při formulaci racionálních postupů individualizace farmakoterapie. Předchozí text informoval o vlastnostech léčiv, které rozhodují o jejich účinku i působení. Odpověď organizmu na léčivo (farmakoterapii) modifikuje řada faktorů. O některých z nich (fyzikálně-chemických) jsme se již zmínili. Ostatním bude věnována pozornost v následujícím textu. 38 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo FAKTORY URČUJÍCÍ ODPOVĚĎ (REAKCI) NA LÉČIVO FAKTORY SE VZTAHEM K LÉČIVU • Vliv fyzikálních a chemických vlastností léčiva • Vliv lékové formy • Vliv současně podávané potravy FAKTORY SE VZTAHEM K LÉČIVU I K ORGANIZMU • Dávka • Kombinace léčiv • Opakované podání • Faktory podmiňující pozdní účinky FAKTORY SE VZTAHEM K ORGANIZMU . Věk • Pohlaví • Hmotnost a tělesná konstituce • Cirkadiální rytmy • Patologický stav organizmu FAKTORY SE VZTAHEM K LÉČIVU Fyzikální a chemické vlastnosti léčiva Fyzikální vlastnosti mají důležitý vliv na farmako-kinetiku léčiva (viz Obecné zákonitosti pohybu léčiva str. 15). Prostupuje-li léčivo biomembránou volnou difúzí, pak bude její mohutnost dána poměrem rozpustnosti léčiva v lipidech a ve vodě. Bude záležet také na pH prostředí v případě, že je léčivo slabým elektrolytem. V případě prostupu filtrací bude rozhodující rozpustnost ve vodě, molekulová hmotnost a tvar molekuly léčiva. Není pochyb, že síla účinku léčiva je fyzikálními vlastnostmi léčiva zásadním způsobem podmíněna, a že ji můžeme sami aktivně modifikovat podle farmakoterapeutického záměru. Například: zvětšením velikosti molekuly (prokain + G-penicilin), prodloužíme podstatně účinek G-peni-cilinu (o několik hod). G-penicilin v suspenzi jako benzatin - benzylpenicilin má prodloužené působení az na dva týdny. Rovněž chemická konfigurace je pro účinek léčiva velmi důležitá, ovlivňuje jeho sílu i kvalitu. Vyhraněnost požadavků na konfiguraci molekuly léčiva vzhledem k receptoru lze demonstrovat např. u katecholaminů, ovlivňujících a i P-receptory. Pro obsazení receptoru je nutné, aby základní skelet obsahovat fenolické skupiny a skupinu alkoholickou, dále aminoskupinu, a to v rozmístění odpovídajícím aktivním centrům receptoru. Pro stimulaci a-recep-toru jsou vhodné látky s fenolickým hydroxylem v poloze 3 a doplňujícím hydroxylem v poloze 4. Aminoskupina je nejlépe volná, nebo obsazená krátkým alkylem. Pro ovlivnění P-receptorů je důležitá aminoskupina s dostatečně dlouhým substituentem (obr. 21). Proto noradrenalin je alfasympatikomimetikum zvyšující TK, isopropylnoradrenalin je betasympa-tiko mime tikům, snižuje TK (obr. 22). H doplňující('0 místa väzby na V "^^ľf"^ aap" \í receptory — hlavní /j j-^ H o. )\ 1 H H — — — — sily Van der Waalsovy v i \ _ * okrsek afinity p receptoru (podlé Melichar 1972) Obr. 21: Význam chemické štruktúry pro selektívni väzbu na receptor OH 1 OH Črox T CH—CH2—NH2 OH T /CH3 CH— CH2—NH—Clť | ^CH3 OH noradrenalin isopropylnoradrenalin účinky převážně a mimetické účinky převážně Pi a P2mimetické Obr. 22: Vztah chemické struktury a charakteru účinku 39 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo HOH2C ^U^^pCH-CH2—NH I C(CH3)3 Albuterol (salbutamol) krátkodobé mimetikum "úlevové antiasttnatikum" H2CN^Nj- ch — CH2—NHCH2(CH^— OCH; (CHfe-^ ^ HO^\^ OH Salmeterol dlouhodobé P2 mimetikum HCONH- HO CH—CH2—NHCH—CH- , I I \=/ OH CH3 Formoterol dlouhodobé P2 mimetikum Obr. 23: Vztah chemické struktury a doby účinku OH OH OH !! CH2NH2CH3 /K © CH2NH2CH; (-) adrenalin (+) adrenalin 15 x účinnější nežli d-forma Obr. 24: Význam steroizomérie pro účinek léku viz Salmeterol a formoterol (obr. 23) stimulují (32 receptory. Salmeterol byl vyvinut připojením dlouhého postranního řetězce k hydrofobnímu místu struktury p2 mimetika salbutamolu. Postranní řetězec se váže na specifické vazebné místo p2 receptoru (ex-receptor) poblíž vazebného místa pro (32 mimetika a tím dosahuje prolongované aktivace receptoru (má dlouhodobý účinek). Formoterol působí dlouhodobě díky své retenci v lipidové dvouvrstvě na povrchu hladkého svalu v bronších. Odtud se uvolňuje a váže na p2 receptor. Jsou-li obě tato léčiva podána inhalačné, působí bronchodilatačně po dobu nejméně 12 h. Používají se k dlouhodobé kontrole symptomů, zejména nočního astmatu, zatímco krátce působící salbutamol navozuje rychle krátkodobou bronchodilataci a je indikován jako „úlevové anti-astmatikum". Důležitým způsobem se uplatňuje také stereoizomé-rie (obr. 24): substituenty na a a P - uhlíku podmiňují sterické uspořádání a jsou příčinou optické aktivity jak přirozených mediátorů, tak i dalších syntetických látek a rozhodují o tom, jakého kontaktu s receptorem bude dosaženo. Podle uspořádání na (3-uhlíku jsou levotočivé (1) izoméry účinnější, přirozený 1-adrenalin je 10-15x účinnější než syntetická d-forma. Vezmeme-li v úvahu uspořádání na a-uhlíku, pak účinnější bývají pravotočivé izoméry, d-amfe-tamin je 3-4x účinnější při působení na CNS než 1-amfetamin. Sterické uspořádání je důležité u řady dalších léčiv, např. 1-leukovorin je účinným antagonistou metotrexátu, což neplatí o d-leukovorinu. S-warfarin je účinnějším antikoagulanciem nežli d-warfarin, apod. Léková forma je konečná forma zpracování léčivé látky a látek pomocných, která svým složením a tvarem je přizpůsobena místu a cíli podání (tableta, injekce, čípek, mast). Rozhoduje o tom, jak velká část z podané dávky léčiva se stane dostupnou pro vstřebání - tj. o tzv. farmaceutické dostupnosti (obr. 25). farmaceutická farmakokinetická farmakodynainická fáze fáze fáze desagregace desintegrace disoluce absorpce distribuce eliminace -H léčivo-receptor h farmaceut. dostupnost biologická dostupnost účinek Obr. 25: Fáze, kterými léčivo prochází před vyvoláním účinku Studiem těchto vztahů se zabývá biofarmacie, která sleduje např. rozpadovost lékových forem (tablet, dražé, želatinových tobolek) na zrna granulátů a krystaly léčiv i pomocných látek, z nichž byl léčivý přípravek vyroben (tj. desagregace a dezintegrace), rychlost jejich rozpouštění a uvolnění aktivního léčiva (disoluci), stanovení rozdělovacího koeficientu, přechod látek přes umělé membrány atd. Podle vlastností, které by léková forma podle současných představ měla mít, aby předepisující lékař měl dostatečnou možnost volit sílu účinku, cesty podání a rychlosti dávkování, s cílem dosáhnout optimálního účinku a bezpečnosti farmakoterapie, se rozlišují 3 generace lékových forem: 40 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo krycí vrstva 9 5 - 14 3 mm _> /zásobník s léčivem □ropóry) i I riri_| t \ L_ í rjr í+rB /řídícíuvolňování podkožní kapiláry (podle Heilmann 1978) Lékové formy konvenční -1. generace - představují většinu současných léčivých přípravků na farmaceutickém trhu. Zvýšení účinku se docílí zvýšením dávky a zkracováním intervalů mezi jednotlivými dávkami. Opačnou úpravou dávkového režimu (snížením dávky a prodloužením intervalu) se dosáhne nižšího terapeutického účinku a zvýší se bezpečnost terapie. Účinek je také možno ovlivnit cestou podání (str. 20). Lékové formy 2. generace s řízeným uvolňováním účinné látky. Častějším příkladem jsou lékové formy s prodlouženým (retardovaným) uvolňováním (SR- sustai-ned release), které pomalu uvolňují účinnou látku po určitou dobu kontinuální rychlostí (např. 24 hod, obr. 26). V názvu mívají přídomek "retard". Po aplikaci se z lékové formy může uvolnit iniciální (nárazová) dávka. ----- léková forma s prodlouženým uvolňováním - lékové foma první generace (konvenční) Cpi minimální toxická terapeutické ' koncentrace okno < minimální terapeutická koncentrace 0 6 12 18 24 hod Obr. 26: Plazmatické koncentrace léčiva podávaného v konvenční lékové formě a v lékové formě s prodlouženým uvolňováním Léčivo s relativně krátkodobým účinkem je podáváno v perorální lékové formě (1. generace). Plazmatické koncentrace fluktuují mezi cmax a cmin, v ranních hodinách se pohybují většinou pod minimální terapeutickou koncentrací. Ve večerních hodinách sice dosahují hodnot terapeutického okna, Cmax však múze přesahovat minimální toxickou koncentraci a být příčinou toxických projevů. Stejné léčivo podané v lékové formě s prodlouženým uvolňováním (SR - sustained release) dosahuje plazmatických koncentrací, které se pohybují žádoucím způsobem uvnitř terapeutického okna. Jinou formou 2. generace je transdermální terapeutický systém - TTS systém - (obr. 27). Obsahuje zásobník s vysoce lipofilní účinnou látkou, např. nitroglycerin, která se pomalu uvolňuje a proniká přes kůži do podkoží, kde se vstřebává do systémového řečiště a působí jako koronárni vasodilatans. Gastrointestinální terapeutický systém - GITS se uplatnil v návratu nifedipinu do léčby hypertenze. Nifedipin je kalciový blokátor 1. generace vyznačující se rychlým nástupem účinku a krátkým t1/2. V polovině 90. let se zjistilo, že u nemocných léčených Obr. 27: Příklad transdermálního terapeutického systému (TTS) vyšší dávkou nifedipinu (> 60 mg), byla o 60 % vyšší úmrtnost na infarkt myokardu ve srovnání s nemocnými léčenými diuretiky a betalytiky. Další práce zjistila, že nifedipin za podobných podmínek zvyšuje mortalitu nemocných s ischemickou chorobou srdeční. Oba výsledky jsou přičítány aktivaci kompenzačních mechanizmů (sympatikotonii a aktivaci systému renin-angiotensin-aldosteron) v důsledku intenzivní vazodilatace navozené nifedipinem. V několika prospektivních studiích (HOT, PRAISE, STOP-Hypertension) se ukázalo, že se toto nebezpečí nevztahuje na lékové formy s pomalým uvolňováním. Pomalá rychlost uvolňování účinné látky zaručuje terapeutické koncentrace po dobu 24 h a nevede k aktivizaci kompenzačních mechanizmů. Podobně je dostupná léková forma s řízeným uvolňováním obsahující morfin (MS) pro perorální podání (tablety, tobolky a suspense). Pro nemocné s dysfagií jsou určeny čípky. Lékové formy 3. generace s cílenou distribucí, jejich úkolem je zanést molekulu účinné látky nejkratší cestou do cílové tkáně k recep-torům. Účinná látka by neměla přicházet do kontaktu tkáněmi, které by mohla toxicky ovlivnit. Od této lékové formy se očekával velký pokrok hlavně v oblasti cytostatik. V současné době se rozpracovává pro potřeby genové terapie, což je genetická modifikace buněk (somatických nikoliv zárodečných) za účelem prevence, zmírnění nebo vyléčení chorob, a to cestou transferu nukleové kyseliny do cílové buňky. Nukleová kyselina musí putovat z extracelu-lárního prostoru cytoplazmou přes jadernou membránu do jádra, aby mohla být inkorporována do chromozomů. Většina z dosavadních řešení využívá nosiče „vektoru", do něhož je nukleová kyselina vložena. Často to bývá modifikovaná virová částice (re-troviry, adenoviry, herpes viry) nebo jiné partikule (lipozomy, mikrosféry aj), které jsou schopny popsanou cestou putovat a nést s sebou nukleovou kyselinu. Ideální vektor musí být účinný (tj. schopen vložit terapeutický gen do většího počtu cílových buněk), bezpečný (tj. nepoškodit genom, nevyvolat zánětlivou 41 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo reakci, neinterferovat s buněčným cyklem aj.) a selektivní (musí vést k expresi terapeutického proteinu v cílových buňkách, nikoliv virové bílkoviny). Existují dvě hlavní strategie: IN VIVO pro předání genu do těla nemocného nebo přímo do orgánu či tumoru. EX VIVO znamená, ze se cílové buňky vyjmou Z těla (kmenové buňky z cirkulující krve, myoblasty Z bioptického materiálu odebraného z příčně pruhovaného svalu), přeléčí se vektorem a vrátí se zpět. Potrava podaná současně s léčivem může ovlivnit významným způsobem jeho kine tiku i dynamiku (na úrovni receptoru, mediátorů včetně jejich prekurzorů aj.) a tím i výsledek léčby. Podle mechanismu následné změny rozlišujeme interakce na farmakodynamické a farmakokinetické. I. Farmakokinetické interakce s potravou Často bývá ovlivněna absorpce léčiv z GIT, ale vliv potravy může postihnout i eliminaci. Pro praxi má význam, zda se vliv potravy projeví zpomalením absorpce (Cmax je dosaženo za delší Tmax), ale rozsah absorpce (biologická dostupnost - AUC) zůstává nezměněn, nebo zda se významně mění i biologická dostupnost. 1. Zpomalená absorpce beze změny AUC se projeví zejména u léčivých přípravků, kde očekáváme rychlý nástup účinku. Jsou to např. hypnotika (barbi-turáty, benzodiazepiny), analgetika (paracetamol, acylpyrín), baktericidní antibiotika s kratším t1/2 a nesteroidní antirevmatika. Význam zpomalení rychlosti absorpce můžeme vysvětlit na příkladě acylpyrínu podaného v tabletách, které sníží analge-tický účinek acylpyrínu (žádoucí pro potlačení bolesti hlavy) nebo antipyretický účinek (ke snížení horečky). Prakticky však nemá vliv ani na antiagre-gační ani protizánětlivý účinek acylpyrínu, které vyžadují opakované dlouhodobější podávání (protože rozsah absorpce zůstává kompletní). 2. Biologická dostupnost může být snížena (ú- činek léčiva bude pravděpodobně redukován), ale 1 zvýšena (účinek se vlivem potravy zvyšuje). Nejčastější mechanizmy, kterými současně podaná potrava snižuje biologickou dostupnost léčivých přípravků. V těchto případech se obvykle doporučuje podávat léčivý přípravek 1 hod před jídlem nebo nejdříve 2 hod po jídle: a) Vlivem pH trávicích šťav, které se mění v závislosti na potravě (obr. 28a). Vlivem změny pH trávicích šťav se mění biologická dostupnost řady léčivých přípravků, a to ovlivněním disoluce (rozpouštění) účinné látky v trávicích štávách a také di-sociace slabých elektrolytů (str. 16). Poznání tohoto důležitého faktoru se využívá k cílenému uvolňování účinných látek z lékových forem, jak na modelu kofeinu demonstruje obr. 28b. V tom- to pokuse je jádro tablety, obsahující kofein, chráněno vrstvou rozpouštějící se v závislosti na pH trávicí šťávy. Podle vlastností ochranné vrstvy se kofein pH 4 1tR ■ "i 012345 60 12345 60 123456 hod (podle Blume 1995) Obr. 28a: Intragastrické pH nalačno (A) a po vydatné snídani (B). Srovnání s vlivem antacid (C) Obrázek popisuje intragastrické pH u 12 zdravých dobrovolníků hladovějících (A), po vydatné snídani obsahující tuky (B) a po i.v. podání famotidinu (C). Snídaně bohatá na tuky vede k významnému zvýšení pH (4-6) oproti hladovění (1-3). Srovnejte s terapeutickým účinkem antacida (C). - uhkflD iiiv|irjinľľFÍ 2 - ^ Wi rwpwuilĚJ hcl St v pH S, J } ■ vnivw nx/riniiÄiŕjici w v [JI tifi J ■ VT5lVŕ TCIipwŕlJjiťi se v pH H] li M :ji .| Obr. 28b: Absorpce kofeinu (200 mg) obsazeného v tabletách potažených vrstvou rozpouštějící se v trávicí štávě v závislosti na pH Cpi = plazmatické koncentrace kofeinu Tablety nechráněné enterosolventní vrstvou se rozpadají jiz v žaludku a uvolňují relativně rychle účinnou látku dostupnou k absorpci (1). Rozpustí-li se enterosolventní vrstva při pH 5,5, u-mozní disoluci kofeinu v duodenu (2). Enterosolventní vrstva, která se rozpustí při pH 6 vede k disoluci kofeinu v jejunu (3). Opožděná absorpce kofeinu o 3 hod zásluhou vrstvy rozpustné při pH 7 pravděpodobně probíhá v distál-ním úseku tenkého střeva (4). 42 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo uvolní z tablety, rozpustí se v trávicí šťávě a je dostupný k absorpci v předem určených částech trávicí trubice, jak bylo ověřeno stanovením jeho plazmatických koncentrací. Touto cestou se podstatně sníží vliv potravy na absorpci účinných látek prostřednictvím změn pH trávicích šťáv. b) Na základě kompetice s mechanizmy aktivního transportu. Např. fenylalanin, přítomný v potravě bohaté na bílkoviny, redukuje absorpci L-DOPY tím, že kompetuje o tentýž nosič určený pro aktivní transport přes střevní mukózu. c) Pro adsorpci na součásti potravy, jak je tomu v případě furosemidu, merkaptopurinu, antibiotik ampicilinu (ve srovnání s amoxicilinem), erytromycinu a linkomycinu, dále tolbutamidu a gli-benkl amidu. d) Tvorbou ne vstřebatelných komplexů. Mléčné produkty obsahující Ca2+ podané současně s tetracyklíny nebo ciprofloxacinem umožní tvorbu nerozpustných komplexonátů Ca2+ s chemoterapeutiky. Podobně absorpce železa je ohrožena při současném podání nápojů obsahujících tanin (čaj) nebo potravy s oxaláty (zelenina). Nejčastější mechanizmy, kterými současně podaná potrava zvyšuje biologickou dostupnost léčiv. V těchto případech se doporučuje podávat léčivý přípravek mezi jídlem nebo brzy po jídle: a) Jestliže se účinná látka vzhledem ke svým fyzikálně chemickým vlastnostem z lékové formy uvolňuje pomalu a v trávicí šťávě se zvolna rozpouští. Zpomaleným vyprazdňováním žaludku (zejména vlivem potravy obsahující více tuku) se získá čas, potřebný pro uvolnění většího množství léčiva než obvykle. Jako příklad je možno uvést nitrofurantoin, cyklosporin, fenytoin. Podobně zpomalením pasáže GIT traktem se prodlužuje kontakt léčiva se stěnou duodena, což má za následek zvýšenou absorpcí u léčiv za normálních okolností pomalu absorbovaných, a to hydrochloro-tiazid, griseofulvin, riboflavin nebo lithium. Přítomnost žluče v duodenu stimulovaná příjmem potravy zvýší vstřebání léčiv vysoce rozpustných v tucích, např. fenytoinu. b) Zásah do presystémové biotransformace. Nízká biologická dostupnost perorálně podaných lipofilních bazí podléhajících účinku prvního průchodu se zvyšuje při současném příjmu potravy, např. u metopro-lolu, labetalolu, hydralazinu, verapamilu - obr. 29 (neplatí pro esterifikované kyseliny, např. salicylo-vou). Za příčinu se považuje kompetice léčiv se součástmi potravy o mechanizmy biotransformace. c) Jiným známým příkladem je vliv flavonoidů naringinu a kvercetinu obsažených v džusu z grapefruitu, které inhibují CYP 450 izoenzym 3A a tak zvyšují významně biologickou dostupnost léčiv, na jejichž biodegrada-ci se zmíněný enzym podílí. Jsou to antihypertenziva felodipin (o 284 %), nitrendipin a také verapamil a cyklosporin. K uvedeným změnám nedochází, za-píjí-li se léčivé přípravky, obsahující zmíněné účinné látky, džusem z jiného ovoce, např. pomerančovým. 150 0 0 2 4 6 8 10 12 14 hod (podle Blume 1995) Obr. 29: Plazmatické koncentrace verapamilu nalačno (•—•) a po vydatné snídani (□—□J Vydatná snídaně bohatá na tuky zpomaluje absorpci a zvyšuje biologickou dostupnost verapamilu (240 mg) podaného perorálně v lékové formě s řízeným uvolňováním. d) Ovlivnění pH moče: u osob na vegetariánské stravě je pH moče alkalické v porovnání s kyselým pH moče osob na stravě převážně masité. Tímto mechanizmem se může ovlivnit renální exkrece (reabsorpce) slabých elektrolytů, např. memantinu (snižuje se C1R u osob s alkalickým pH moče). II. Farmakodynamické interakce s potravou: jsou popsány pro nespecifické inhibitory MAO (MAOI), fenelzin a tranylcypromin. Tyto látky blokují MAOI stěny střevní a jater. Tím zvyšují biologickou dostupnost tyraminu (prekurzoru endogenních katecholaminů) pocházejícího z diety. Tyramin přestává být kompletně eliminován účinkem prvního průchodu (pro inhibici MAO-enzymu katalyzujícího biodegradaci tyraminu) a dosáhne-li poté systémové cirkulace, může způsobit vyplavení noradrenalinu ze sympatických neuronů a vyvolat hypertenzní krizi. Tyto interakce jsou vyvolány potravou obsahující tyramin, např. fermentovanými produkty, tj. jogurty, smetanovými sýry a čedarem, uzeným masem a salámy, červeným vínem (zejména Chianti), banány aj. Jiným příkladem je potrava s vysokým obsahem vitaminu K snižující účinek perorálních antikoagulancií. Vliv takové potravy spočívá v inhibici tvorby srážecích faktorů závislých na vitaminu K[ (f. U,VIL IX a X). Význam interakcí léčivý přípravek-potrava pro praxi: je třeba, aby se znalost vlivu potravy na kinetiku nebo dynamiku účinné látky promítala do doporučení jak užívat léčivý přípravek, zda před jídlem, mezi jídlem nebo po jídle. To znamená, že vyžaduje-li to očekávaný benefit nebo bezpečnost farmakoterapie, je třeba nemocného poučit, v jakém časovém předstihu se lék nebo potrava mají podat (v hod). 43 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo FAKTORY SE VZTAHEM K LÉČIVU I K ORGANIZMU Dávka - dosis Určitá dávka účinné látky vyvolá účinek (odpověď organizmu). Vztah mezi dávkou a účinkem se může projevit podle zákona „vše nebo nic", např. histamin vyvolá stah izolovaného svalu dělohy po dosažení určité koncentrace v mediu, tj. jakmile dojde k prostupu aminu přes biomembránu a k dosažení potřebné koncentrace v buňce hladké svaloviny. Dalším zvyšováním koncentrace histaminu se účinek již nezmění. U naprosté většiny účinných látek účinek a působení závisejí přímo úměrně na velikosti dávky. Tento vztah má zásadní význam pro praxi, protože vzhledem k interindividuálním a intraindividuálním odchylkám v odpovědi na léčivý přípravek musí lékař často upravovat dávku na začátku léčby i v jejím průběhu. Individuální úprava dávky je nutná jak pro nedostatečný účinek, tak pro nežádoucí a toxické působení léčiv. ij:f.. iluJj t,-mtr;ik]ci! áJiifililuilj T"Tíidwlnl f.inc jmil KHJlhbog _L±k(inc pirate Inu kiiiĽLľ.iniiĽ run JocacítiJTKC Cj_............ Obr. 30: Konstrukce křivky dávka-účinek. Zkouška kvantitativní. Vztah mezi dávkou léčiva a jeho účinkem je hodnocen v preklinické i klinické fázi hodnocení léčiv a v průběhu farmakoterapie. I. Preklinické hodnocení vztahu mezi účinkem a dávkou potencionálně terapeutickou (efektivní) se provádí pomocí velké škály laboratorních technik od pokusů na celém organizmu (zvířeti), orgánů in situ, izolovaných orgánů, s využitím buněčných organel (mikrozomů), izolovaných buněk a exprimovaných enzymů včetně lidských. Popis grafu: Způsob grafického vyjádření závislosti odpovědi na dávce (dose response curve). Na levé straně grafu je vyjádřen vliv stoupajících koncentrací agonisty na zvyšování amplitudy koncentrace izolovaného orgánu (hladkého svalu). Na pravé straně je odvozena křivka závislosti amplitudy kontrakce na logaritmu koncentrace agonisty. V rozsahu odpovědí o velikostech 30 - 70 % maximální možné odpovědi je závislost odpovědi na logaritmu koncentrace téměř ideálně lineární. Zkoušky kvantitativní však neurčí, jaké % jedinců reagovalo daným způsobem. Za tímto účelem používáme zkoušky kvantální. Závislost účinku na dávce se hodnotí KVANTITATIVNĚ a KVANTÁLNĚ. U zkoušek kvantitativní ch sledujeme kvantitu (sílu) účinku, odpovědi (obr. 30, 31). Znázorníme-li závislost účinku na dávce do grafu, kdy velikost dávky je udána v log. stupnici, dostaneme obvykle esovité probíhající křivku dávka-účinek (dose response curve), která se dá snadno analyzovat. Pomocí této křivky můžeme hodnotit následující druhy dávek v preklinickém experimentu: • podprahové dávky, tj. dávky bez měřitelného účinku, • prahovou dávku (minimální efektivní dávku), tj. dávku, vyvolávající nejmenší měřitelný účinek, • ED50 (střední efektivní dávku), tj. dávku, jež vyvolá účinek představující 50 % maximálního možného účinku, • submaximální dávky, tj. dávky, způsobující re-produkovatelný a reverzibilní účinek, představující 95 - 99 % maximálně možného účinku, • maximální dávku, tj. nejmenší dávku, při které je dosahován maximálně možný účinek, • supramaximální dávky, tj. dávky vyšší než maximální, při kterých se již neprojeví další zvýšení účinku, naopak někdy je možný jeho pokles. E účinek , , , prahové podprahové dávky I™-dávky maxim dávka —»-log. konc. ^supramaxim. dávky submaxim. dávka Obr. 31: Analýza křivky dávka-účinek. Zkouška kvantitativní. 44 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo U zkoušek kvantálních sledujeme kvantum (procenta) reagujících jedinců v testované skupině při podání určité dávky. Řekněme, že experimentální zvíře reagovalo, jestliže se u něho po podání léčiva objevila zvolená kvantální odpověď. Tímto způsobem můžeme zjišťovat dávky efektivní, toxické (navozující toxické odpovědi) a letální (vedoucí k úhynu) obr. 32. Křivky dávek efektivních toxických letálních 100%- odpovědí lil 50%- 1 j j EDso TOso LDso Obr. 32: Kvantální křivky dávka - % odpovědí respondentů v daném souboru (100%) Druhy dávek ve farmakoterapii: • Dosis maxima - maximální dávka má za úkol předcházet riziku toxických účinků. Není hraniční hodnotou, po jejímž překročení musí nutně dojít k intoxikaci. Jedná se o empiricky určenou dávku (na základě zkušeností nabytých při klinickém hodnocení léčivých přípravků - str. 78 - 80). Má dvojí podobu: dosis maxima pro dosi (sin-gula) pro jedno podání a dosis maxima pro die (maximální dávka pro den). Maximální dávky udává Český lékopis. Dávky pro děti tvoří zvláštní oddíl (důvody viz dále). • Dosis therapeutica - pro dosi (singula) je terapeutická dávka pro jedno podání a dosis therapeutica pro die terapeutická dávka doporučená na den (event. jejich rozsah). V některých případech se užívá ještě dosis curativa (terapeutická dávka pro celou léčbu). Terapeutické dávky jsou dány indikacemi. O terapetických dávkách informují Souhrnné informace o léčivém přípravku - SPC (Summary of Product Characteristics), které jsou dostupné např. prostřednictvím AISLPu (Automatizovaný informační systém léčivých přípravků) nebo v databázi zpracované Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SUKL). Jiným zdrojem jsou Příbalové informace (expedovány s léčivým přípravkem, str. 79). Tyto dokumenty jsou písemných shrnutím všech informací o LP (léčivých přípravcích) podstatných pro jeho správné používání. Na základě získaných experimentálních dat můžeme vyhodnotit: Druhy dávek v preklinickém experimentu: • prahovou dávku - tj. dávku vyvolávající kvantální odpověď u jednoho jedince, • EDS0, TDS0, LDS0, tj. dávky - které vyvolají příslušnou kvantální odpověď u 50 % jedinců, • maximální dávku - tj. nejmenší dávku, která vyvolá kvantální odpověď u 100 % jedinců. a odvozené hodnoty: • terapeutický index (TI) jako poměr LD50 /ED50 (měřítko bezpečnosti léčiva) a - • terapeutickou šíři jako rozdíl mezi TD50 a ED50. Odhad příslušného parametru můžeme provést buď přímo interpolací z experimentálních dat nebo mate-maticko-statistickým zpracováním výsledků (např. probitovou metodou). První způsob je jen přibližný, druhý přesnější, ale zároveň pracnější, umožní však další podrobnou analýzu získané křivky, např. je možno stanovit strmost křivky (viz kapitola o toxicitě). Probitová metoda je popsána v 1. díle Českého lékopisu 1997. II. Klinické hodnocení vztahu mezi dávkou a účinkem je prakticky důležité ve farmakoterapii (str. 85). Kombinace (současné podávání) léčiv Při farmakoterapii se často užívají dvě nebo více léčiv současně. V některých případech může jít o nevhodnou kombinaci, kdy se spolu střetávají (intera-gují) léčiva s následnými závažnými změnami kvantity i kvality účinku. K tomu pňspívá léková exploze (značný nárůst léčivých přípravků na farmaceutickém trhu) a lékový abusus. Abusus znamená nadměrné užívání (zneužívání) léčiv pro nemedicinské účely, ve velkých dávkách a neúměrně dlouhodobě. K interakci může dojít již mimo organizmus (v in-fúzní láhvi, injekční stříkačce, lékovce), pak hovoříme o farmaceutických interakcích, inkompatibilitách. Vznik inkompatibilít můžeme předvídat podle fyzikálně chemických vlastností léčiv a také je snadno odhalit a předcházet jim. Interakce, k nimž dochází v těle počínaje úrovní absorpce až po vyloučení léčiv, se dají poznat daleko obtížněji, i když i v tomto případě se můžeme řídit určitými vlastnostmi léčiv a zkušenostmi s nimi. Dozvídáme se o nich z preklinických pokusů na zvířeti, z klinického hodnocení nových léčivých přípravků (fáze 1-3) a z postmarketingového období (klinické hodnocení fáze 4 - str. 80). Mechanizmy interakcí se budeme zabývat podrobněji na str. 72. Teď vysvětlíme, jak se lékové interakce projeví v účinku. 45 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo Vlivem současného podávání léčiv se mohou účinky I. zesilovat, jedná se o Synergismus, a to sumaci - výsledný účinek se rovná přibližně součtu účinků léčiv, potenciaci - výsledný účinek > součet účinku léčiv Oba děje mohou být jednostranné či oboustranné. Sumace jednostranná - 5-fluorouracil + leukovorin, znamená zesílení antitumorózních účinků 5-fluorou-racilu. Nepodpoří se však funkce leukovorinu v cyklu kyseliny listové, tj. nedojde ke zvýšení tvorby DNA a RNA. Sumace oboustranná - kombinace cytostatik v léčbě nádorů má význam pro zvýšení cytostatic-kého účinku. Oboustranná sumace umožní snížení dávek cytostatik, a tím snížení nebezpečí nežádoucích účinků. Potenciace jednostranná - kalcium potencuje účinky kardiotonik, samo však nemá kardiotonic-ký účinek. Potenciace oboustranná - v kombinaci diuretikum furosemid + kardiotonika. Furosemid potencuje účinek kardiotonik svými extrarenálním působením na cévy. Vazodilatací postkapilárního venozního řečiště snižuje preload. Navíc snížením hladiny kalia v krvi zvyšuje dostupnost volných receptoru pro kardioto-nikum. Kardiotonika potencují účinky diuretik - zvýšením minutového srdečního objemu s následným zvýšeným prokrvením ledvin podpoří glomerulární filtrací, a tím i diurézu. Vlivem současného podávání léčiv se mohou účinky II. zeslabovat, jedná se o antagonismus, a to Antagonizmus chemický, který je výsledkem chemické vazby mezi účinnými látkami za vzniku méně účinného nebo neúčinného komplexu. Tímto mechanizmem dochází ke zrušení všech účinků léčiva. Např. heparin je vyvázán protaminsulfátem. Hg, Pb a ostatní kovy jsou vázány dimerkaptopropanolem apod. Látka se chová vůči druhé jako detoxikans, anti-dotum. Antagonizmus farmakologický znamená interakci léčiv odehrávající se na úrovni receptoru, např. d-tubokurarin antagonizuje účinky acetyl-cholinu na nervosvalové ploténce (na postsy-naptickém nikotinovém receptoru), a tím navodí myorelaxaci, neovlivní však účinek acetylcholinu na krevní tlak. Tento druh antagonizmu odstraní tedy pouze určité účinky léčiva, které odpovídají danému receptoru. Antagonizmus fyziologický se odehrává na různých receptorech. Např. nežádoucí bronchokonstrikce je vyvolána látkami stimulujícími muskarinové recep- tory nebo receptory Pak bronchodilataci je možno navodit blokátory muskarinových (M) receptoru (antagonismus farmakologický na M receptorech vůči látkám M receptory stimulujícím), ale také stimulací p2 receptoru (antagonismus fyziologický vůči agonistům na muskarinovém receptoru i H! receptoru). Tam, kde terapeutický záměr počítá se současným podáváním dvou nebo více farmak, se musíme dozvědět o tom, jaký bude výsledný účinek, již v preklinické fázi hodnocení léčiva. K tomuto ú-čelu slouží metody založené na pokusech s malými laboratorními zvířaty. Recentně se vyvíjejí také metody in vitro (str. 76). Opakované podání léčiva nás zajímá zejména, vede-li ke zvýšení nebo ke snížení účinku. Má-li účinná látka vlivy psychotropní, může vést k toxikománii neboli k lékové závislosti (str. 47). I. Zesílení účinku může být způsobeno hromaděním léčiva v těle, tj. kumulací (cumulus = hromada). Dochází k němu v případě, že dávka byla podána dříve, než byla eliminována dávka předcházející. Jedná se o kumulaci humorální. Kumulace humo-rální a event. intoxikace může spíše nastat u látek silně se vážících na krevní bílkoviny a u látek pomalu se eliminujících (digitoxin, warfarin). Nutno připomenout vliv patologických stavů provázených poruchami eliminace (digoxin při snížené glomerulární filtraci). Humorální kumulace nás nezajímá jen v souvislosti s nebezpečím intoxikace. Ve farmakoterapii ji velmi často využíváme k navození účinné hladiny léčiva kontinuálním nebo opakovaným intermitentním podáváním (str. 87). Druhým typem je nárůst (kumulace) poškození určité tělesné funkce po opakovaném podávání léčiva, i když předchozí dávky byly již z těla (před časem) zcela eliminovány. Mechanizmus napovídá, že jde o kumulaci funkční. Např. při opakovaném podání aminoglykozidových antibiotik se může kumulovat poškození statoakustic-kého nervu (n. VIII.), s následnou poruchou vestibulárních funkcí a pozdější ztrátou sluchu. Příčinou jsou morfologické změny ciliárních buněk projevující se jako poškození až destrukce buněčných jader. Změny progredují přímo úměrně s použitou dávkou a mohou být ireverzibilní. Proto na rozdíl od kumulace humorální se poškození hromadí „kumulují" i vlivem léčby, která se opakuje po mnoha letech. Poškození vyvolávají nejen aminoglykozidy, ale i jiná léčiva s neuroto-xickým (ototoxickým) účinkem (furosemid). Aminoglykozidy působí toxicky i na buňky renál-ních tubulů, kde uvolňují lysozomiální enzymy a mohou vést k buněčným nekrozám. V tomto případě jde o poškození většinou reverzibilní. 46 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo II. Zeslabení účinku Opakovaným podáváním se může síla účinku léčiva snižovat. K dosažení stejného účinkuje třeba zvyšovat dávky. Jedná se o návyk na terapeutický účinek. V praxi je důležité, zda se současně vyvine i návyk na účinek toxický. Návyk (tolerance) Mechanizmem bývá zvýšená rychlost eliminace na základě enzymové indukce - t. j. změny farmakokinetiky u hypnotik, sedativ, analgetik, apod. Dalším mechanizmem bývá „up regulace receptoru" - adaptační změna farmakodynamiky (zvýšení počtu receptoru nebo vyšší citlivost v důsledku dlouhodobé léčby). Např. po několikatýdenním podávání neuroleptika haloperidolu může dojít k zeslabení jeho účinku. Vysvětluje se zvýšenou expresí dopaminových receptoru, které haloperidol blokuje. (Blokáde D1-D2 receptoru se přičítá antipsychotický účinek haloperidolu). Návyk na terapeutický účinek se nemusí vyvinout na všechny účinky stejně. Např. u morfinu a analgetik anodyn se setkáme se snížením účinků analgetic-kých (návyk na terapeutický účinek) a tlumících dýchací centrum (návyk na toxicitu), zatímco se změny netýkají miózy a úporné obstipace. Znamená to, že jedinec, který ke stejnému účinku analgetickému potřebuje stále vyšší dávky analgetika, není ohrožen akutní intoxikací (útlumem dýchacího centra). Lze to vysvětlit křivkamidávka_úeinek. Křivka dávek účinných se posunuje doprava spolu s křivkou dávek toxických (obr. 32). Naopak návyk na toxicitu se nevyvine u hypnotik (zejména barbiturátových), to znamená, že nebezpečí intoxikace se zvyšující se dávkou trvá. Tachyfylaxe je druh návyku, který trvá jen po dobu přítomnosti léčiva v těle. Jde tedy o snižování účinku léčiva po opakovaném podání v krátkodobých intervalech (10-20 minut). Může být vyvolán opakovaným epi-durálním podáním lokálních anestetík. K demonstraci tachyfylaxe uvedeme účinek efedrinu projevující se zvýšeným TK, postupně slábnoucím po opakovaném podání v několikaminutových intervalech. Efedrin totiž působí na cévní hladký sval nepřímo, a to vyplavením mediátorů noradrenalinu z presynaptického zakončení. Tak, jak se postupně mediátor vyplavuje (depletuje) a nestačí se v krátkých časových interalech doplnit, klesá i účinek efedrinu (obr. 33). Z uvedeného vyplývá, že jestliže je o daném léčivu známo, že podléhá tachyfylaxi, pak pokud v dané klinické situaci nevyvolá dostatečný účinek, není účelné jeho podání v krátkém časovém intervalu opakovat. L S K 15 JO ÍS Jíl mm b - podáni cfnlriDii Obr. 33: Tachyfylaxe po opakovaném podávání efedrinu (pokles vlivu na TK) E = podání efedrinu III. Opakované podání a faktory vedoucí k toxikománii (drogové závislosti, lékové závislosti) Léková závislost (v širším pojetí toxikománie, narkomanie, drogová závislost) podle definice WHO: je stav psychický nebo fyzický, vyplývající z působení léčiva nebo psychotropně účinné látky na organizmus, charakterizovaný změnami chování a dalšími reakcemi, mezi něž patří zejména chorobné lpění na kontinuálním nebo opakovaném podávání psychotropně působící látky. Příčinou chorobného lpění jsou nejen samotné psy-chotropní účinky, ale také snaha předcházet nežádoucím stavům způsobeným chyběním účinné látky (drogy). Léková závislost má mnoho podob. Nejsou-li změny příliš nápadné, označuje se jako psychická závislost. Pro změněný fyziologický stav (neuroa-daptaci), který nezbytně vyžaduje další podávání účinné látky, aby se zabránilo vývoji abstinenčního syndromu, se používá termínu fyzická (somatická) závislost. Abstinenční syndrom („absťák") je vyvolán náhlým nedostatkem účinné látky (po předchozí opakované aplikaci) a je obecně charakterizován „rebound" účinky na úrovni těch cílových struktur, které byly látkou původně ovlivněny. Např. nedostatek látek tlumících CNS vyvolává opak jejich účinku, tj. snížení prahu pro vyvolání křečí a spontánní křeče. Amfetamin a kokain, dráždící CNS, potlačují únavu, chuť k jídlu a zlepšují náladu. Jejich nedostatek se projeví únavou, hyperfagií a depresí. Příznaky abstinenčního syndromu jsou tím závažnější a časový interval, za který se po posledním podání projeví tím kratší, čím vyšší dávka byla užívána, a čím delší byla celková doba expozice. Důležitý je také biologický poločas dané látky (t1/2). Symptomy slabší intenzity jsou typické pro látky, které se eliminují pomalu, např. metadon, fenobarbital a diazepam. Abstinenční syndrom se projeví po delší době latence a má protrahovanější průběh. Léková závislost může být provázená návykem. S definicí lékové závislosti souvisí pojem zneužívání léčiv (lékový abusus, str. 45). 47 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo Addikce je pojem určený pro silnou motivaci vyhledávat léčiva nebo látky s psychotropními účinky na účelem nemedicinského použití, která je povýšena na prvořadý životní cíl. Klinická charakteristika lékové závislosti. Látky, které jsou předmětem abusu a mohou vést k lékové závislosti, lze rozdělit do 8 kategorií: 1. opiáty a opioidy 2. ostatní látky tlumící CNS 3. psychostimulancia 4. nikotin a tabák 5. kannabinoly 6. psychodysleptika (halucinogeny, psychotomi-metika, psychogenní látky) 7. prchavé látky sloužící k inhalaci a ostatní léčiva (xantiny) 8. etylalkohol Rozdělení respektuje rozdílné vlastnosti psychotrop-ních látek podle farmakologie. Nicméně látky patřící k jednotlivým skupinám jsou zřídka užívány samostatně. Většinou jde o kombinaci dvou nebo více látek. Např. „speedbaíl" je slengové označení pro kombinaci heroinu s kokainem nebo heroinu s pervitinem. „Lovec lebek" znamená kombinaci marihuany s hašišem. 1. Opiáty (alkaloidy opia) a opioidy (polo-syntetické a syntetické deriváty alkaloidů z opia). V textu zkrátka společná pro obě podskupiny OP). Každý z OP může být předmětem zneužívání. Zdrojem OP je hlavně černý trh zásobovaný ze zemí Středního a Dálného východu ev. zboží z lékáren získané vloupáním („čórkou"). Menší část představuje legální lékařská preskripce. Největší „oblibě" se v současnosti těší heroin ev. morfin, kodeín a metadon. OP vyvolávají závislost fyzickou. První zkušenost s nimi nemusí být příjemná - jejich podání vyvolá nauzeu a zvracení (asi u 15 % populace drážděním chemorecepční zóny). Tento nepříjemný efekt vymizí až s vývojem návyku. Rychlá i.v. injekce vyvolá zarudnutí pokožky a pocit tepla („flushing"). Pocity v podbřišku bývají svou intenzitou přirovnávány k sexuálnímu orgazmu. Trvají asi 45 sekund a jsou označována jako"rush". Pň pomalejších způsobech podání se objevuje pocit otupění („blažený klid") a dřímotný stav střídající se s nespavostí. Nápadná je mióza (zornice „špendlíkové hlavičky"), řeč je pomalá s nezřetelnou artikulací. V chladném prostředí bývá hypotermie. Návyk se po časté a pravidelné aplikaci OP vyvíjí na sedativní, emetický, analgetický účinek a na eufori-zující vliv agonistů na |i receptorech (návyk zkřížený). K dosažení stejně intenzivního psychotropního účinku musí závislá osoba soustavně zvyšovat dávky OP (návyk na účinek). Zahrnuje také účinek tlumící dechové centrum (návyk na toxicitu). Predávkovaní (akutní intoxikace, „přebuch, přešleh, přestřel") přichází v úvahu jako nešťastná náhoda po požití přípravku o vyšší čistotě. V klinickém obraze dochází náhle k zástavě dechu (apnoe), cirkulačnímu kolapsu a ke křečím. Predávkovaní OP se léčí antago-nistou naloxonem. Rychlost podání antagonisty se řídí farmakodynamickým principem - velikostí zornice, hloubkou a frekvencí dechu. Důvodem je riziko akutního abstinenčního syndromu (viz dále). Častou komplikací intoxikace OP je nekardiogenní plieni edém. Obvykle se vyvíjí velmi rychle, ale výjimkou není ani pozvolnější průběh. Proto by měl být každý jedinec po predávkovaní OP hospitalizován nejméně po dobu 24 h. Abstinenční (odvykací) syndrom (AS). Klinický obraz AS a jeho závažnost závisejí na vlastnostech účinné látky, době expozice, zdravotním stavu a na typu osobnosti závislého jedince. Rychlost jeho vzniku se zvýší aplikací antagonisty (naloxonu) nebo parciálního agonisty (buprenorfin). V případě morfinu, heroinu a dalších agonistů na |i receptorech se v průběhu 8-12 h po poslední dávce objeví slzení, rýma, zívání, pocení (časné příznaky). Za 12-14 h po poslední dávce mohou postižení upadnout do spánku nepřinášejícího úlevu. S progredujícím syndromem nastupuje mydriáza, objevuje se neklid, zvýšená dráždivost, případně svalový třes. Pro anorexii je odmítána potrava. Příznaky vrcholí ve 48.-72. h slzením, intenzivním kýchaním, únavou a depresí. Klinický obraz připomíná rozvinutou virózu. Bývá přítomna horečka, nauzea, zvracení, průjem, hypertenze a tachykardie. Charakteristické jsou záchvaty zimnice střídající se s pocity horka a nadměrným pocením. Vzhled kůže má charakter „husí kůže". Typické jsou také koliko vité bolesti břicha, bolesti svalů, zad a končetin. Nedostatek potravy a tekutin spolu s jejich zvýšenými ztrátami vede k poklesu tělesné hmotnosti, dehydrataci, ketoacidóze a případně ke kardiovaskulárnímu kolapsu. Ačkoliv časný abstinenční syndrom mívá dramatický průběh, neohrožuje postiženého bezprostředně na životě. Obvykle mizí do 7-10 dnů, i když návrat tělesných funkcí k normě bývá dlouhodobější. Například řadu týdnů přetrvává snížená citlivost dechového centra na CÓ2 (po naopak zvýšené citlivosti v průběhu časného AS). Snižuje se schopnost organizmu překonávat stres. Postižení vnímají svůj stav jako značný dyskomfort. Návyk na výše zmíněné účinky i na toxicitu s odezněním AS mizí! Obecně platí, že AS vyvolaný absencí OP působících na |i receptorech má kvalitativně shodné rysy (|i receptory jsou selektivními receptory pro agonisty: opiáty a opioidy). U OP s kratším účinkem se manifestuje relativně krátkodobý avšak intenzivní AS. Pravidlo platí i o-pačně. U OP s dlouhým účinkem (metadon) se AS rozvíjí pomalu a dlouho přetrvává. Příznaky jsou mírnější. Nepříznivý průběh a následky AS lze zvrátit další dávkou účinné látky, což bývá také u postižených osob příčinou častého relapsu závislosti. Rozvoj AS po OP s krátkým účinkem je možno oddálit podáním OP s dlouhým t1/2 (metadonem). Jiná možnost je užití léčiva s 0C2 mimetickými účinky - klonidinu. 48 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo Z OP je nejvíce zneužíván heroin (diacetylmorfin, diamorfin, ve slengu „čoko, eič, háčko, herák, héro, herodes"). Heroin je často falšován příměsí s chini-dinem, talkem, laktózou apod.). Získávají se tak produkty o různé čistotě. Je distribuován v psaníčkách (v malých obálkách připomínajících miniaturní dopis nebo obal na žiletku). Obvykle se míchá („rozdělá") s vodou a zahřívá až do dosažení rozpustnosti. Převážně bývá aplikován i.v., méně často s.c, šňupá-ním nebo inhalací par. Heroinu se vyrábí ročně např. jen v Afganistanu až 3001. Současná poptávka po této droze v Evropě představuje pouze 30 % z potenciální nabídky Afganistanu. Je přirozené, že výrobci hledají nové trhy a že je nutno tomuto nebezpečí čelit celosvětově. Svými účinky je heroin velmi podobný morfinu, i když jako analgetikum je účinnější (5 mg heroinu je ekvivalentní 7,5 mg morfinu). Má slabší emetické a silnější euforizační účinky. Častěji vyvolává addikci. Jeho silnější účinky na CNS jsou dány lepší rozpustností v tucích a vyšší penetrací tělesnými bariérami včetně hematoencefalické. Po podání do organizmu se rychle hydrolyzuje (deacety-luje) na 6-acetyl morfin (farmakologicky aktivní metabolit) a na morfin. Abstinenční syndrom kulminuje do 36-72 h od poslední dávky a postupně mizí do 5-7 dnů. Mezi OP je třeba upozornit na kodein („kačko"). Je sice méně účinný, jeho předností je však snadnější dostupnost. Bývá získáván z léčivých přípravků nelegální cestou v utajených laboratořích v tuzemsku je zpracováván na hydrokodon (dikodid, „braun, béčko, český heroin") s účinky podobnými morfinu.V posledních letech je zatlačován do pozadí dováženým heroinem. 2. Ostatní látky tlumící CNS Do této skupiny se zařazují sedatíva, hypnotika a an-xiolytika, původci fyzické závislosti. Z barbiturátů jsou „preferovány" látky s krátkodobým účinkem, a to pentobarbital („yellow jacket") a secobarbital („red devils"). Zneužívána jsou také nebarbiturátová hypnotika a anxiolytika: Rohypnol („roháč"), glute-timid, meprobamát. Z benzodiazepinů jsou to léčiva lépe rozpustná v tucích s rychlejším nástupem účinku: diazepam („apač" pro Apaurin), alprazolam, lorazepam. První kontakt s těmito látkami může pocházet z preskripce lékařem, později jsou nadužívány bez odborné kontroly pro chronickou nespavost a úzkostné stavy. Rizikem je akutní a chronická intoxikace. Abstinenční syndrom má společné rysy. Ve své mírnější podobě se projevuje kombinací nespavosti s REM spánkem a úzkostí. Je-li syndrom závažnější, mohou se objevit tonicko-klonické křeče a delirium. V těchto případech AS může znamenat ohrožení života. Typický průběh AS po vysazení krátkodobě působících barbiturátů: za 12-16 h, kdy plazmatické koncentrace v plazmě vymizí, se objeví neklid, úzkost, křečovité bolesti břicha a nauzea, zvracení, sklon k posturální hypotenzi. Symptomy obvykle dosahují maxima 2.-3. dne abstinence. Svalové křeče se projeví v jednom záchvatu nebo jako status epilepticus. Stav nemocných se svalovými křečemi se začíná obvykle zlepšovat po 3. dnu, ale u více než poloviny závislých osob se objeví delirium (mezi 4.-7. dnem) s dezorientací v čase a prostoru, spolu se zrakovými halucinacemi. Delirium bývá relativně ireverzibilní (vysokými dávkami barbiturátů jej nelze snadno zvládnout). Stav může být komplikován hy-pertermií, kardiovaskulárním kolapsem a může skončit fatálně. V případě zneužívání a poté vysazení dlouhodobě působících barbiturátů se příznaky AS začínají projevovat později. AS z vysazení benzodiazepinů lze kromě přerušení léčby také vyvolat záměnou farmak s dlouhým t1/2 ve prospěch léčiv s krátkým t1/2. Syndrom má méně závažný průběh: nespavost, neklid, bolest hlavy, neschopnost se soutředit, únavu, pocení, křečovité bolesti břicha, svalové záškuby. Svalové křeče bývají vzácností. Syndrom může přetrvávat řadu dnů až týdnů. Ačkoliv nedosahuje závažnosti symptomů AS po vysazení hypnotik, jeho vliv na závislou osobu je natolik nepříjemný, že ve svém důsledku vede k pokračování abuzu. V našich podmínkách se můžeme vzácněji setkat se zneužíváním analgetik antipyretik, které přežívá ještě z dob, kdy omezené kontakty se světem nedovolovaly poskytnout tak širokou paletu drog. Tato léčiva navozují uklidnění a slabší euforii. Jejich „výhodou" je, že bývají volně prodejné, a to za podstatně nižší cenu než drogy importované nebo u nás nelegálně vyráběné. Z léčiv jmenujme acylpyrín, fe-nacetin a aminofenazon. Uvedená léčiva mají řadu nežádoucích účinků. Z hlediska dlouhodobého zneužívání si zaslouží zmínku zejména analgetická nefropatie (str. 69). 3. Psychostimulancia (nepřímá sympa-tomimetika a kokain) Amfetamin, metamfetamin, fenmetrazin, metylfe-nidát, efedrin se vyznačují stimulačními účinky na CNS (intenzita jejich účinku se snižuje v pořadí, v jakém jsou uváděny). Odstraňují únavu a ospalost. Zlepšují náladu, zvyšují pocit sebedůvěry a psychomotorickou aktivitu. Zvyšují kvantitu, nikoliv kvalitu duševního výkonu. Mají dynamogenní účinek (zvyšují schopnost se rozhodnout). Snižují chuť k jídlu. U některých osob vedou k úzkostem a podrážděnosti. Ve vysokých dávkách podaných i.v. vzbuzují nadměrnou veselost. Jejich dlouhodobý vliv má za následek psychickou závislost a návyk. Chování se stává nepřátelským. Dominuje podrážděnost způsobená nedostatečnou výživou a chyběním spánku. Mohou vést k „amfeta-minové psychóze" charakteristické halucinacemi, pocity perzekuce a deliriem.Vliv na vegetativní ner-vovový systém (nepřímá a i P stimulace) zvyšuje TK a zatěžuje myokard. V našich podmínkách se můžeme častěji setkat se zneužíváním efedrinu. Získává se např. ze směsí s bronchodilatačními účinky. Takto získané suroviny se nazývají „chemky". V nelegálních laboratořích se efedrin konvertuje na metamfetamin (pervitin, „perník, pečko, pergo, peří, piko") s podstatně silnějšími účinky i riziky. Osoba užívající pervitin je nazývána „pikařem". Metamfetamin se distribuuje v psaníčkách 49 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo a podobně jako amfetamin je oblíben pro intenzivní účinky, které jsou v časných fázích dosaženy ve 3-4 dávkách i.v. po 20-40 mg. Za tímto účelem se rozpouštějí tablety nebo se užívá metamfetamin v prášku („crystal"). I.v. lze navodit „flush". Při způsobu „run","jízda" si uživatel opakovaně injikuje účinnou látku ve 2-3 h intervalech po několik dní s vynecháním spánku až do vyčerpání svých finančních možností nebo tělesných a duševních rezerv. Tímto způsobem si v několika hodinách aplikuje celkově vysoké dávky (kolem 1 g). Následuje hluboký spánek („crashing"), který trvá 12 -18 h nebo i déle (přímo úměrně trvání fáze „run"). Perorální podání amfeta-minu a metamfetaminu vede k euforii, nikoliv k prožitku „flush". Kokain („sníh, cukr, kokeš, koks, kokos, lady, pudr") alkaloid z Erythroxylon coca je distribuován jako bílý prášek rozpustný ve vodě, s kolísající čistotou pro častou příměs prokainu. V současnosti je nej dražší prodávanou drogou. Účinky kokainu jsou podobné účinkům amfeta-minu, jsou však relativně krátké (t1/2 kokainu = 50 min, t1/2 amfetaminu = 10 h, t1/2 metamfetaminu = 5 h). Uživatelé kokainu bývají excitovaní, chovají se hy-peraktivně a bez společenských zábran. Prožívají intenzivní pocit vysoké fyzické a duševní výkonnosti. S rozvojem toxických vlivů na CNS se dostaví úzkost, chování charakteristické nesnášenlivostí, podezřívavostí a agresivitou. I n t e n z i ta účinku kokainu závisí na vlastnostech účinné látky a na způsobu podání. Kokain je obvykle aplikován jako hydrochlorid intranazálně šňupáním („nášupem, nášňupem"). Účinek je méně intenzivní a pomalejší, protože pro současnou vazokonstrikci je účinná látka intranazální sliznicí zpomaleně absorbována. Hladiny účinné látky v krvi a v mozku nastupují a mizejí pomaleji. Intranazální podání navozuje euforii a ostatní stimulační vlivy („a high") nikoliv však „rush" (viz dále). Hydrochlorid kokainu se může také podávat intravenózne. Od roku 1980 se stalo populární kouření (inhalace) kokainu ve formě báze zvané „crack". Zahřívání báze dává vznik aerosolu obsahujícímu částice o 2-3 mikronech. Pň kouření se kokain rychle a účinně vstřebává z plic, během několika minut navozuje vrcholové plazmatické koncentrace v krvi a velmi rychle prochází hematoencefalickou bariérou. Hladiny v mozku vysoko převýší koncentrace v plazmě. Poté následuje rychlá fáze redistribuce účinné látky do ostatních tkání a hladina v mozku rychle klesá. Má se za to, že střídání vysokých koncentrací kokainu v mozku s jejich rychlým poklesem jsou důvodem, proč jsou zájemci o crack hnáni snahou aplikovat si stále vyšší dávky v kratších časových intervalech (návyk). V krátké době se stává experimentátor s účinky kokainu závislou osobou. Inhalační podání báze kokainu (a také intravenózni podání hydrochloridu kokainu) vyvolává bezprostředně po aplikaci mimořádně intenzivní zážitek „rush" nebo „flush" trvající pouze několik minut. Způsob zneužívání je rozmanitý. I.v. nebo inhalační podání se opakuje v krátkých časových intervalech (po 10-15 min), intranazální průměrně po 40-60 min. Kokainové flámy a seance („hausparty") mohou trvat 12 h i déle. Užívání kokainu bývá spojeno se zesíleným sexuálním cítěním (popisovaným jako pozdnější a zesíleně prožívaný orgazmus) a sníženou soudností, což vede k promiskuitě a k atypickým sexuálním aktům. Touto cestou vzniká úrodná půda pro nákazu pohlavními nemocemi a HIV. Je třeba upozornit, že riziko závislosti není omezeno pouze na osoby užívající psychostimulancia i.v. nebo kouřením báze, tj. kde předpokládáme velmi intenzivní efekt. Závažný stupeň závislosti, poruchy psychické, i somatické a pokles odborné způsobilosti je znám i u osob užívajících kokain intranazálně. Zatím není jasné, zda závislost na amfetamin a kokain může dlouhodobě přetrvávat podobně jako závislost na OP. Je však známo, že řada osob zneužívajících i.v. amfetamin se stává uživateli heroinu (amfetamin jako „startovací" droga). Podobně je možný přesun zájmu o kokain na kteroukoliv jinou účinnou látku. Akutní intoxikace z predávkovaní psychostimu-lanciemi se vyznačuje následujícími příznaky: tremorem, zmäteností, halucinacemi, bolestmi na hrudníku, palpitacemi, hypertenzí, pocením, arytmií. Tyto příznaky mohou vyústit v hyperpyrexii, křeče, vedou k šoku a fatálnímu konci. Léčba toxických účinků kokainu směřuje ke snížení nadměrných vlivů endogenních katecholaminů a k prevenci komplikací. Jako terapie se osvědčilo podání labetalolu a blokátorů kalciového kanálu. Diazepam se používá pro antikonvulzivní účinek. Návyk u kokainu se projevuje vůči euforii typu „rush" po jednorázovém i.v. podání. Již v průběhu jedné hodiny se musí dávka kokainu zvyšovat, má-li být dosaženo stejného efektu. Nicméně většina závislých na kokainu udává, že i pro zlepšení nálady musí postupem času zvyšovat dávky. Naproti tomu je nepravděpodobné, že se návyk vyvine také vůči účinkům na kardiovaskulární systém. Také u ostatních psychostimulancií se návyk týká centrálních účinků (euforizačního a anorektického, hypertermie). Závislé osoby tolerují stovky miligramů denně i po dobu několika dní. Protože je potlačena chuť k jídlu, mohou vysoké dávky amfetaminu navodit ketoacidózu. Fyzická závislost a abstinenční syndrom. Abstinenční syndrom se manifestuje po dlouhodobém abuzu, ale také po několikadenním flámu. Náhlé přerušení aplikace vede obvykle k depresi, úzkostnému stavu a k hyperfagii. Postižený intenzivně touží po dalším zdroji účinné látky. Brzy se dostavuje celková únava, potřeba spánku („crash") a anhedonie (neschopnost prožít radost). V průběhu několika dní se změny nálady upraví, v některých případech anhedonie a dysforie přetrvávají celé týdny. 4. Nikotin a tabák První Evropané, kteří přišli poprvé do styku s kouřením tabáku, byli námořníci doprovázející Kryštofa Kolumba na jeho objevitelské cestě. V dalším století se tabákovník (Nicotiana tabacum) rozšířil po celém světě. Byl pojmenován podle Jeana Nicota, který se zaloužil o jeho import a pěstování ve víře, že jde o léčivou rostlinu. Nikotin v tabákovém kouři tvoří miniaturní částečky „dehtu". Z plic je rychle absorbován 50 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo a do 8 s dosahuje mozku. Nikotin nacházející se v cigaretovém kouři má kyselý charakter. Proto je jeho absorpce sliznicí dutiny ústní nízká. Vrcholová koncentrace nikotinu v plazmě po vykouření cigarety dosahuje 25-50 ng/ml. Farmakologické účinky nikotinu se odvozují od stimulace nikotinových receptoru v gangliích a také od zvýšené aktivity mezolimbických dopaminer-gních neuronů. Nikotin zvyšuje bdělost, schopnost soustředit se a zlepšuje paměť. Potlačuje podrážděnost a agresivitu. Snižuje chuť k jídlu a tím brání přírůstkům tělesné hmotnosti. Ch r o n i c k é užívání tabáku je spojováno s řadou závažných onemocnění, od postižení koronárních arterií po nádory plic. Pravděpodobnost vzniku některého z těchto následků kouření se udává v počtu cigaret/den nebo krabiček/rok. Mezi cigaretami, dýmkou a doutníkem existují rozdíly způsobené pravděpodobně nižší inhalací po kouření dýmky a doutníku a tím i nižší expozicí všem látkám obsaženým v tabáku. Návyk se vyvíjí pouze na některé účinky nikotinu. Je následkem farmakodynamických změn (adaptační reakce?). Vykouření 1-2 cigaret vyvolává u náruživého kuřáka somatické efekty: zvýšení TK, zrychlení pulzu ev. svalový třes. Závisí na denním biorytmu. Nej silnější kardiovaskulární účinky vyvolá první vykouřená cigareta v daném dni. U kuřáků je třeba počítat se zrychlenou eliminací jiných současně podávaných farmak, která vyžaduje úpravu dávkovacího schématu (zvýšení dávek nebo zkracování dávkovacích intervalů). Příčinou je enzymatická indukce ve střevní sliznici a v játrech vyvolaná složkami přítomnými v kouři. Předpokládá se u současného podání teofylinu, imipraminu a oxa-zepamu. Kuřáci také vyžadují vyšší dávky opiátů k potlačení bolesti. Projevuje se u nich nižší seda-tivní účinek benzodiazepinů. Abstinenční syndrom je charakteristický touhou po kouření, která přetrvává dny až týdny (je obvykle slabší v ranních hodinách, kulminuje večer). Intenzita je individuálně odlišná. Touhu kouřit doprovází podrážděnost, netrpělivost, úzkost a neklid, neschopnost se soustředit. Bývá přítomna nespavost, bolest hlavy a zvýšená chuť k jídlu, zejména na sladké potraviny. Syndrom obvykle začíná do 24 h po poslední dávce. Kognitivní poruchy v podobě zhoršení krátkodobé paměti jsou patrné nejméně po dobu 10 dní. Nechopnost se koncentrovat a zvýšená chuť k jídlu přetrvávají po týdny až měsíce. V některých případech není jisté, zda se jedná skutečně o příznaky AS, nebo zda jde spíše o návrat ke stavu před začátkem kouření. Po týdnech až měsících vymizí enzymová indukce projevující se zvýšenou aktivitou enzymů (CYP450). Symptomy AS mohou být zmírněny nikotinem podávaným v nízkých dávkách (odvykací léčbou). Lékové formy s nikotinem, které slouží k odvykání kouření: nikotin je možno podávat v podobě žvýkaček, transdermálních náplastí a dávkovaného aerosolu pro intranazální podání. Žvýkačky obsahují 2-4 mg nikotinu navázaného na iontoměničovou pryskyřici. Během žvýkání je nikotin uvolňován do dutiny ústní a vstřebáván bukální sliznicí. Pacient by měl být instruován, že má žvýkat pomalu a pokud možno nepolykať obsah dutiny ústní. Ve srovnání s vykouřením cigarety navodí žvýkání jedné žvýkačky po dobu jedné hodiny v krvi nižší hladiny nikotinu a zároveň minimalizuje kardiovaskulární účinky AS. Poměrně rezistentní na odvykací léčbu je nespavost a touha po kouření (může být údajně potlačena klonidinem). Užívání těchto lékových forem musí být pečlivě kontrolováno. Je nevhodné u nemocných s akutním infarktem myokardu, vážnými poruchami srdečního rytmu nebo s cévním onemocněním. 5. Kannabinoly alkaloidy z Cannabis sativa indica LAM (konopí). Konopí je původem ze západních svahů Himaláje a z Kašmíru. První písemné zmínky o něm pocházejí z doby 3 000 let př.Kr. V současnosti se stalo nej-rozšířenější omamnou drogou rostlinného původu. Je to jednoletá dvoudomá žláznatě chlupatá bylina, která zpravidla nepřesahuje délku 2 m. Její semeno obsahuje až 30 % vysychavého oleje a slouží mimo jiné ke krmení zpěvného ptactva jako „semenec" nebo „ptačí zob". Kannabinoly jsou obsaženy v samčí i samicí rostlině, nejvíce v kvetoucích vrcholcích. Na Středním Východě a v zemích severní Afriky se sbírá pryskyřice produkovaná žlázkami na listech a hlavně v samicím květenství. Je to žlutá až hně-dožlutá páchnoucí hmota vylučovaná rostlinou jako odpověď na vysokou teplotu a nedostatek vlhkosti. Nazývá se hašiš („haš, šit, čokoláda"). V USA se pod názvem „marihuana" („tráva, zelí, travka") rozumí kterákoliv rostlinná část (zejména samicí květenství) nebo extrakt, vyvolávající somatické i psychické efekty. Nejčastěji je sklizená rostlina usušena a nasekána na drobné části, které se používají k plnění cigaret. Směs marihuany a hašiše je známa pod pojmem „joint, lovec lebek". Silná marihuana holandského původu se nazývá „ skunk". V konopí najdeme velké množství alkaloidů. Známé psychotropní účinky mají izoméry tetrahydrokanna-binolů (THK) zejména 1-A9 THK. V marihuaně je obsaženo 0,5- 11 % 1-A9 THK. Marihuana se zneužívá nejčastěji v podobě cigaret. Dostupné jsou také formy pro orální cesty podání, v nichž se mísí se do nápojů, zavařenin, do bonbónů a cukrovinek. V Iránu se připravuje nápoj s mlékem, v Německu s čajem. Účinky 1-A9 THK se projevují zejména v CNS a kardiovaskulárním systému. Intenzita je dána velikostí dávky, cestou jejího podání, zkušenostmi a individuální citlivostí jedince. Vykouřením cigarety dosahují plazmatické koncentrace THK maxima do 7-10 min. Maximum účinku se mírně opožďuje (do 20-30 min). Subjektivní účinky cigarety přetrvávají 2-4 h. 51 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo Účinky na C N S. Perorální dávka 20-30 mg nebo vykouření cigarety obsahující 2 % 1-A9 THK (15-20 mg) nejprve vyvolává v několika málo pokusech pocit se-vřenosti a úzkost. Tyto pocity jsou následkem neschopnosti komunikovat s okolím. Pokud jedinec prožívá své zážitky osamocen v soukromí, pak se dostaví pocit relaxace a mírné ospalosti. Ve společnosti dominuje spíše bezdůvodné veselí. Postupně dochází k euforii s pocitem blaženosti, projevům radosti doprovázeným neztišitelným smíchem. Současně se objevuje depersonalizace (pocit odcizení vlastní osoby) a dezorientace v prožitcích minulých, současných a očekávaných. Dočasně se dezintegruje psychika, tj. objevuje se porucha krátkodobé paměti a snižuje se mechanická dovednost. Kvalita provedení složitějších úkonů vyžadujících pozornost, vnímavost, rychlou a perfektní analýzu situace a adekvátní reaktivitu je zhoršena. Stačí k tomu dávka z jedné nebo dvou cigaret. Tento stav přetrvává po dobu 4-6 h a je zesilován současným požitím alkoholu. Logickým důsledkem je snížená schopnost účastnit se silničního provozu. Tuto skutečnost lze ověřit také poklesem schopnosti plnit požadavky příslušných zkušebních testů pro motoristy. Nakonec se dostavuje únava, lhostejnost a otupělost. Vyšší dávky A9 THK navozují psychotoxické vlivy. U intoxikované osoby („vyhulence") se objevují halucinace, přeludy a paranoidní představy. Myšlení se stává zmatené, akcentovány jsou změněné vnímání času a depersonalizace. Úzkost přerůstá v paniku, sílí obava, že stav navozený účinnou látkou nikdy neskončí. Jedinci zneužívající marihuanu vědí o nepříjemných úskalích psychotoxického vlivu a upravují si dávkování tak, aby se jim vyhnuli. Chronické užívání marihuany vyvolává apatii. Schopnost úsudku, koncentrace a pamět se zhoršují. Nápadná je ztráta zájmu o sebereflexi a o dosažení osobních cílů, která se označuje jako „amotivační syndrom". Účinky na kardiovaskulární systém se nejčastěji projeví tachykardií a zvýšením TK. Jediná cigareta marihuany může také potlačit sekreci LH v luteální fázi mentruačního cyklu. To je považováno za příčinu anovulačních cyklů, které se často při kouření marihuany vyskytují. Zprávy z mnoha zemí, kde je marihuana oblíbenou drogou, svědčí o návyku na účinky vyvolávající změnu nálady a tachykardii. Abstinenční syndrom se projevuje zvýšenou podrážděností, nervozitou, anorexií, úbytkem hmotnosti, nespavostí, tremorem a zvýšenou tělesnou teplotou. Syndrom má relativně mírný průběh. Začíná během několika málo hodin po poslední dávce a trvá 4-5 dní. Marihuana, zejména u mladších osob, je často kombinována s účinnými látkami z ostatních skupin. Obliba marihuany u adolescentů vede většinou k trvalému zneužívání farmak a k rozmáhání lékové závislosti v této věkové skupině. Zároveň stoupá delikvence, postižení jedinci nejsou schopni udržet si zaměstnání, zvyšuje se počet rozvodů, potratů a nejrůznějších zdravotních problémů. Z těchto důvodů se legálnímu prodeji marihuany kladou překážky. Je třeba dodat, že některé syntetické kannabinoidy mohou být také léčivy pro své účinky analgetické a antikonvulzivní. Zatím se A9 THK a syntetický na-bilone používají jako antiemetika u osob léčených cytostatiky, kde selhávají ostatní léčiva s antiemetic-kou aktivitou. Nabilone vede k podobných psycho-tropním účinkům jako A9 THK. 6. Psychodysleptika (psychotomimeti-ka, halucinogeny) Navozují patologické změny vnímání a myšlení. Účinky byly známy již domorodcům v Mexiku a jihozápadě USA. Zdrojem těchto látek byl kaktus obsahující meskalin a houba s psilocybinem. Velký zájem o studium těchto látek vyvolal objev mnohem účinnějšího LSD v r. 1943. LSD („acid") se chová pravděpodobně jako agonista na presynaptických 5-HT receptorech na více místech v CNS. Po podání 0,5-2 |ig/kg se rychle rozvíjejí somatické příznaky svědčící o sympatomimetické aktivaci, tj. mydriáza, zvýšení krevního tlaku, tachykardie, nauzea a „husí kůže". Z neurologických symptomů bývá třes a ataxie. Po 2-3 hod se začnou rozvíjet změny psychické, zejména fenomény vizuální, které popisuje Vinař následovně: „ barvy nabývají zvláštní sytosti a plnosti, tvary se začínají hroutit, perspektiva se prohlubuje, jindy zase oplošťuje. Prohlubují se barevné kontrasty. Zároveň se mění vnímání vlastního těla, mění se časoprostorové proporce, intoxikovaný má pocit, že dosáhne rukou na velmi vzdálené předměty. Strop místnosti se náhle vznáší velmi vysoko, intoxikovaný se cítí jako v katedrále, dochází k syntéziím, zvuky mají barvy a barvy vyvolávají dojem tónů." Změny afektivní popisuje tentýž autor takto: „častá je euforie, ale i ta bývá u některých osob vystřídána anxiozitou, zřídka dysforií nebo depresí. U některých osob se dostavuje povznesená nálada, podobná náladě při alkoholovém opojení. U jiných lidí nastává zvláštní pocit exaltace téměř náboženského charakteru, mají zcela zvláštní dojem nových náhledů na otázky estetické a morální." Se zvyšující se dávkou se psychofyziologické účinky LSD stupňují. Někteří jedinci považují účinky psychotomimetik za příjemné, jiní je pokládají za extrémně děsivé. LSD se v posledních letech letech zneužívá v podobě papírků „tripů" napuštěných malou dávkou LSD, která se v dutině ústní uvolňuje. Papírky jsou označeny obrázkem podle obsahu drogy. Řádově se jedná o dávky v mg. Malá dávka nevede k intenzivním ha-lucinatorním účinkům. Jejím úkolem je zesílit vjemy v určitém prostředí (pod vlivem rockové hudby, za působení světelných efektů) - stává se „taneční drogou". Účinek je však nevypočitatelný. Na jedné straně přinese krátkodobý mimořádný pocitový stav („good trip"), jindy u téhož jedince může být původcem děsivých halucinací, které mohou trvat relativně dlouho „bad trip". Vysoký stupeň návyku na psychotropní efekty se vyvíjí po 3-4 denních dávkách. Návyk na účinky ovlivňující kardiovaskulární systém vzniká v menší míře. Obecně vzato, látky této skupiny nejsou „určeny" 52 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo k pravidelnému podávání po libovolně dlouhou dobu. Většina z nich se získává jako příležitostný „trip" s několikaměsíční přestávkou, vyplněnou případně užíváním marihuany v různých dávkách a dávkovacích intervalech. MDMA (methylendioxymetylamfetamin, „exsta- sy") je látka s kombinovanými halucinogenními a stimulačními účinky. Její užívání vede k pocitu zvýšené duševní aktivity a euforie, podporované zesílenou percepcí. Změny vnímání navozuje také houba lysohlávka mexická („houbička, houba") obsahující psilocybin a také atropin z lilkovitých rostlin. V literatuře jsou popsány i případy využití alkaloidu akonitinu z rostliny Aconitum napellus, pohybující se na hranici akutní intoxikace. 7. Látky k inhalaci - rozpouštědla a ostatní (xantiny) Organická rozpouštědla - na bázi toluenu („téčko, techo") se inhalují „čichají", „fetují". Vedou ke zvýšené tělesné aktivitě zřejmě na podkladě dezinhibice dějů v CNS a vyvolávají pseudohalucinace. Vysoké dávky CNS tlumí. Tyto těkavé látky se obvykle inhalují v uzavřeném prostoru (igelitovém pytli), což může vést k hypoxii a k navození extrémně vysokých koncentrací par ve vdechovaném vzduchu s fatálním důsledkem. Každé z rozpouštědel má také své vlastní toxické účinky. Chlorovaná rozpustidla, např. trichloroethylen, snižují kontraktilitu myokardu. Ketony mohou vést k plieni hypertenzi. Většina rozpouštědel vyvolává polyneuritidy. Opakované působení toluenu je spojováno s atrofií mozkové tkáně a s poškozením ledvin. Kromě rozpouštědel bývá inhalován také amylnitrit a butylnitrit. Obě léčiva navozují rychlou vazodilataci s tachykardií. Subjektivně je vnímán „rush". Tvrdí se o nich, že zvyšují sexuální prožitek. Rizikem je hypotenze až kóma. Častější aplikace může vyvolat methemoglobinémii. 8. Xantiny Tato skupina zahrnuje kofein, teofylin a teobromin. Nejrozšířenějším užívaným alkaloidem je kofein. Je součástí nápojů (kávy, čaje, kakaa, coly) i léčivých přípravků (v analgetických směsích). Kofein má centrální i přímé periferní účinky. Jejich zastoupení závisí na velikosti dávky a určuje výsledný efekt. Účinky na CNS se projevují zvýšenou bdělostí, odstraněním pocitu únavy a ospalosti. Na rozdíl od am-fetaminu a kokainu způsobuje kofein mírnou euforii a pocit zvýšeného výkonu. Ve vyšších dávkách dochází k excitaci v podobě třesu, úzkosti, podrážděnosti, neklidu a nespavosti. Ke zlepšení výkonu dochází tam, kde by únava a ospalost obvyklý výkon snižovaly. Stimulovány jsou také kardiovaskulární, dechové a vagové centrum. Přímou stimulací myokardu dochází k tachykardii, ektopickým stahům a k palpi-tacím. Zvyšuje se minutový srdeční objem. Přímým myotropním vlivem nastává dilatace cévní i mimo-cévní hladké svaloviny (plieni a bronchiálni). Naopak nepřímým vlivem na cévní svalovinu cestou stimulace vazomotorického centra, kofein navozuje vazokonstrikci a může antagonizovat přímý dilatační účinek. Vazodilatace aferentních arteriol v ledvinách zvyšuje glomerulární filtraci, a vede ke slabému diu-retickému účinku. Sekrece žaludeční šťávy se zvyšuje. Nejčastějšími projevy abstinenčního syndromu jsou bolesti hlavy, únava, úzkost a pokles výkonu. Abstinenční syndrom se manifestuje během 12-24 h po podání poslední dávky a přetrvává po dobu 2-7 dní. Určitý stupeň fyzické závislosti na kofein se vyvíjí jako následek denního požití 500-600 mg /den po dobu 1-2 týdnů. V tomto případě mívá abstinenční syndrom závažnější projevy. Patří mezi ně psychomotorická excitace, neklid, nervozita, svalové záškuby a nespavost. Ranní šálek kávy by je měl zažehnat. 9. Etylalkohol je nej častější látkou vedoucí k fyzické závislosti. V západní Evropě a Severní Americe alkoholizmus v průměru postihuje 5 % dospělé populace. Obsah etylalkoholu v nápojích se liší podle jejich druhu: 3,5-6 % v pivě, 10 % ve víně, 20 % v portském víně, 40-55 % v destilátech. Etylalkohol je vstřebáván bukální, ezofageální, žaludeční a střevní sliznicí. Po perorálním podání se objevují měřitelné koncentrace v krvi během 5 minut, vrcholových koncentrací se dosáhne mezi 0,5-2. hod. Etylalkohol se distribuuje do veškeré tělesné vody. 95 % je metabolizováno (hlavně játry), zbytek se ex-kretuje v nezměněné podobě dechem, močí a potem. Oxidace etylalkoholu na acetaldehyd je katalyzována třemi paralelními pochody. Hlavní cesta závisí na cy-toplazmatické alkoholdehydrogenáze za účasti NAD+jako koenzymu. Relativní zvýšení koncentrace NADH snižuje metabolizmus, a proto se hromadí laktát, P-hydroxybutarát, a-glycerofosfát a další látky vyžadující NAD+ ke své eliminaci. Výsledkem je negativní ovlivnění glukoneogeneze, které vede k hypoglykémii a k tukové infiltraci jater pro zvýšenou syntézu triglyceridů v přítomnosti zvýšení hladin a-glycerofosfátu. Účinky po požití etylalkoholu se projevují v CNS: etylalkohol snižuje schopnost učení, asociace, pozornost, koncentrace, úsudek a myšlení. U nealkoholiků je známa těsná korelace mezi plazmatickými koncentracemi alkoholu a účinky na ČNS: Tab. 11: Koncentrace (promile) Účinky 0,2 pocit relaxace 0,3 mírná euforie 0,5 mírná dyskoordinace 1 ataxie 3 stupor 4 kóma 53 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo Účinky etylalkoholu v závislosti na hladině v krvi Centrálně tlumící účinky etylalkoholu zvyšují účinky ostatních farmak inhibujících funkce CNS. U nemocných s organickým postižením mozku může vyvolat etylalkohol nezvykle agresivní chování. Náhlá smrt po požití etylalkoholu může být způsobena přímým útlumem dechového centra. Všeobecně známý je vztah mezi požitím alkoholu a schopností řídit motorová vozidla. Účinek na kardiovaskulární systém. Dilatace kožních cév, pocení (může způsobit hypotermii), fibrilace síní, kardiomyopatie, vazokonstrikce ve splanchnické oblasti. Zvýšená srdeční excitabilita vede ke zvýšení tepové frekvence, krevního tlaku a minutového objemu. Ostatní účinky. Nízké koncentrace etylalkoholu v žaludku zvyšují sekreci kyseliny solné a hlenu, následuje kongesce žaludeční sliznice s poklesem žaludeční sekrece a rozvíjí se akutní gastritída. Redukce glukoneogeneze s následnou hypoglykémií může vést ke komatu. Nahromadění laktátu a dalších kyselin vede k metabolické acidóze se stimulací dechového centra. Účinky po opakovaném požívání etylalkoholu dlouhodobě. Nápadné změny chování se ztrátou sebekontroly. Alkoholik nemůže zaručit, kdy skončí s pitím, jestliže již začal. Ztrácí zájem o seberealizaci, o pracovní sebereflexi, o rodinu a přátelské vazby. O vlivu na GIT svědčí ranní nauzea a zvracení, bolesti břicha, gastritída, peptický vřed, hematemeza, reverzibilní zvětšení jater v důsledku takové degenerace u 70-80 % osob, pankreatitida. Alkoholická hepatitída se podobá jakékoliv jiné formě toxického jaterního poškození. Hypermetabolický stav způsobený etylal-koholem vyvolává anoxii v centrilobulárních hepato-cytech, které nekrotizují a mohou vyústit v cirhózu (u 10 % alkoholiků). Alkohol stimuluje tvorbu sekre-tinu. Sekretin zvyšuje množství pankreatických enzymů. Jestliže dojde k edému Oddiho svěrače, pak se enzymy v pankreatu retinují a dochází tak k auto-digesci pankreatu. Abstinenční syndrom zahrnuje: třes, křeče, sluchové halucinace, paranoidní reakce, delirium tremens (náhlá dezorientace, panika, zrakové halucinace nepříjemného charakteru). Abstinenční syndrom dosahuje maxima za 24-36 h po posledním požití alkoholu, ale anorexie, nauzea, zvracení, třes, úzkost a neschopnost se koncentrovat mohou přetrvávat po dobu 1-2 týdnů. V závěru krátce shrneme, že dosud „nejpre-ferovanějšími" látkami s nejtvrdším dopadem na zdraví populace v CR jsou alkohol a tabák. Jsou to „startovací drogy", z nichž se přechází na jakoukoliv jinou drogu. Nabídka je široká. Výše zmíněný ekonomický zájem vede dealery k získávání zájemců o drogy již mezi školní mládeží. Postavit se proti této novodobé hrozbě vyžaduje součinnost rodiny, školy, zdravotnických pracovníků, farmaceutů a legislativních orgánů. Speciální kapitolu představuje testování abúzu drog, které se u nás rozvíjí v podobě specializovaných toxikologických labora- toří při pracovištích soudního lékařství. Konstituují se také pracoviště, která jsou zaměřena na léčbu a prevenci toxikománie. Faktory podmiňující pozdní účinky Pozdní účinky jsou charakterizovány především relativně dlouhým intervalem mezi expozicí látkou a fenotypicky prokazatelným účinkem. Patří sem účinky: mutagenní - teratogenní - kancerogenní, jež mají některé společné rysy: - změnu genetické informace vlivem na DNA, - citlivost dělící se a rostoucí tkáně, - ireverzibilnost vyvolaných změn, - nespecifičnost a různorodost zevních podnětů schopných vyvolat podobné účinky. I. Účinky mutagenní Mutace je náhle vzniklá, neusměrněná a trvalá změna genotypu, která se předává při buněčném dělení. Chemické látky, které vedou k mutagenezi, se váží prostřednictvím reaktivních metabolitů kovalentně na DNA. Některé druhy mutací mohou vyvolat kancerogenní účinky, protože mění sekvenci kodů pro bílkoviny, která je součástí regulace růstu. Většina chemických kancerogenů působí ovlivněním bází v DNA, zejména guaninu, kde se váží kovalentní vazbou na vazebná místa jejich reaktivní metabolity. Baze DNA jsou přístupny chemické atace zejména v procesu buněčného dělení. Proto pravděpodobnost mutací závisí na frekvenci buněčného dělení. Předpokládá se, že genetické riziko představuje z 10 - 15 % ionizující záření, 60 - 70 % chemické a zbytek biologické faktory. Na chemické látky tedy připadá velký podíl, který nutí k vážnému zamyšlení nad rolí léčiv v tomto smyslu. Z farmak jsou mutageny např. cytostatika ze skupiny alkylujících látek. Testování mutagenního účinku (např. při hodnocení nového léčivého přípravku) se provádí in vitro. Mimo jiné k testování slouží Ames test (AT), což je standardní test využívající salmonely (S. typhi murium) a jejich přirozenou schopnost množit se v závislosti na specifických nutričních podmínkách kultivačního media (přítomnost aminokyselin - histi-dinu jako zdroje dusíku a uhlíku). Ztráta této závislosti pod vlivem chemických látek se považuje za projev mutace. II. Účinky teratogenní znamenají všechny odchylky ve vývoji jedince - počínaje oplodněním vajíčka až po období postnatální, zahrnující smrt embrya či plodu, morfologické mal-formace, mentální defekty, retardaci růstu i intelektu 54 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo až po různé funkční defekty orgánové. To znamená, že hovořime-li o vrozené vývojové vadě, máme na mysli nejen morfologické (tvarové) defekty. V posledních letech se zvýšil zájem i o tzv. nestrukturální malformace, tj, poškození tělesných funkcí. Těmto problémům se věnuje funkční teratologic a její podobor - behaviorální teratologie, který se zabývá poruchami chování. Teratogenní účinek je multifaktoriální. Spolurozhodují následující faktory: 1. Typ látky, fyzikální a chemické vlastnosti Základním předpokladem teratogenního vlivu je průnik látky placentami bariérou. Tuto podmínku splňuje naprostá většina farmak. Pasivní difúzí pronikají látky lipofilní podle rozdělovacího koeficientu tuk/voda. Látky disociované prostupují bariérou hůře. Molekuly o velké molekulární hmotnosti (> 500) jsou placentami bariérou zastaveny (heparin). V úvahu také přichází aktivní transport (pro cukry, aminokyseliny, Ca++, Fe++, vitaminy apod.). Podle různých odhadů chemické teratogeny, tedy i léčiva, způsobují přibližně 3 % vrozených malfor-mací plodu, i když polovina vrozených vad má etiologii nevyjasněnou. Podle prostupu přes placentami bariéru se dělí látky na 3 typy. Typ I vytváří rychle rovnováhu na obou stranách bariéry (volně prostupuje bariéru), např. amoxicilin, ampicilin, morfin, paracetamol, nitrazepam, lora-zepam aj. Typ II ve fetální krvi dosahuje vyšších koncentrací nežli v krvi mateřské, např. diazepam, valproát, ke-tamin. Typ III vytváří v krvi fetální nižší koncentrace nežli v krvi mateřské (prostupuje bariéru nekompletně), např. digoxin, furosemid, hydrochlorotiazid, prazosin, pentobarbital aj. 2. Dávka a doba expozice Tak vysoce organizované struktury, jakými jsou embrya a plody, mají rovněž regulační a regenerační možnosti bránící vlivu teratogenů. Předpokládá se, že existuje kritický koncentrační práh a kritická časová expozice pro vyvolání teratogenních účinků, proti kterým stojí eliminační systém matky i plodu (včetně glykoproteinu P 170). 3. Typ placenty Tab. 12: Typy placenty covat během gestace - např. králík na počátku gestace má placentu typu epiteliochoriálního, na konci gestace typu hemoendoteliálního. Typ placenty tedy spolurozhoduje o tom, do jaké míry látka prostoupí placentami bariérou u daného živočišného druhu. Z tohoto důvodu teratogenní účinek vykazuje velké interspeciální rozdíly a z preklinického hodnocení, jež se provádí na zvířeti, je obtížné extrapolovat získané údaje na člověka. Např. neblaze proslulý Thalidomid, teratogenní pro člověka, je také teratogenní pro králíka, nepůsobí však teratogenně u potkana. Proto je předepsáno zkoušet teratogenní účinek na 2 druzích zvířat, z nichž jeden musí být nehlodavec. 4. Stádium vývoje nového jedince (plodu) Gametogeneze (vývoj rodičovských pohlavních buněk) je ohrožena léčivy s účinky mutagenními. Projeví se sterilitou rodičů nebo smrtí nového jedince při rozsáhlých změnách poškozeními organickými i funkčními (anomálie funkcí). Blastogeneze je období segmentace (0.-14. den). Během prvního týdne zůstává oplodněné vejce v dutině uteru volně. Účinek teratogenů určité intenzity se projeví smrtí. Slabší intenzita podnětu vede k náhradě poškozených (uhynulých buněk) sousedními buňkami dosud nediferencovaných, bez následků pro další vývoj. Organogeneze Počínaje 15. dnem se začínají diferencovat struktury jednotlivých orgánů. Toto stádium je v podstatě uzavřeno 90. dnem (konec 3. měsíce), ukončením vývoje pohlavních orgánů. V tomto období se uplatňují účinky vedoucí především k anatomické malfor-maci různého typu. Období vývoje fétu (plodu) Zahrnuje období mezi 91.-280. dnem. Tehdy se dokončuje vývoj orgánů zejména po stránce funkční. Nehrozí nebezpečí hrubých anatomických malfor-mací, účinky teratogenní se mohou projevit změnami funkčními - především v CNS, např. postnatální encefalopatie. 5. Organizmus matky Z fyziologického hlediska je malé riziko teratogenních účinků u mladých žen, vyšší procento je u žen příliš mladých a u žen po 40. roce života. Uplatňují se zde patrně vlivy rozhodující o nedostatečnosti výživy plodu placentou, event. mutagenní vlivy v pozdějším věku. Typy placenty Endotel Pojiv, tkáň Epitel Trofoblast Pojiv, tkáň Endotel Species Epiteliochoriální + + + + + + kůň, holub Syndesmochoriální + + - + + + ovce, kráva Endoteliochoriální + - - + + + pes, kočka Hemochoriální - - - + + + člověk, opice Hemoendoteliální - - - - - + potkan, králík, morče Tabulka ukazuje interspeciální rozdíly v placentárních vrstvách tvořících bariéru vůči prostupu exogenních látek. Obecně vzato, placenta může být tvořena šesti vrstvami. Zastoupení vrstev je charakteristické pro určité typy placenty. Typ placenty se může diferen- 6. „Individuální reaktivita" např. teratogenní účinky Thalidomidu se projevily u 20 % žen, jimž byla tato látka podána v inkriminované době. 55 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo U člověka jsou zatím vytipovány jako teratogeny tři skupiny látek: teratogeny jisté (prokázané) - které se projevily u člověka (tab. 13): např. Thalidomid, antagonisté kyseliny listové, izore-tinoin a vitamin A. Tab. 13: Příklady teratogenních účinků u člověka přípravky, u nichž nejsou žádné praktické zkušenosti týkající se vlivu na lidské zárodky). V omezení podávání teratogenů u všech žen ve fertilním věku. III. Účinky kancerogenní Již v minulých stoletích byly známy látky, které svou expozicí pravděpodobně vyvolávaly nádorové bujení v predisponovaných tkáních. V 18. století si všiml Teratogeny jisté Teratogenní účinek Thalidomid Antagonisté kyseliny listové izoretinoin a vitamin A (od 25 000 IU) Časté fokomélie („ploutvičkové ruce") tj. nasedání rukou přímo na rameno Abortus (potrat), útlum krvetvorby Srdeční vady, hydrocefalus, mikrocie Teratogeny suspektní (nejisté) Tetracykliny Lithium Glukokortikoidy Androgenní hormony Warfarin ACE inhibitory Fenytoin Karbamazepin Valproat Hypogeneze skloviny, zabarvení zubů, vzácněji porucha růstu dlouhých kostí Defekty srdce Omezení růstu, rozštěpy patra Maskulinizace zevního genitálu u plodů ženského pohlaví Chondrodysplasia punctata, anomálie obličejové části, četné anomálie CNS Oligohydramnion, renální selhání fétu, neonatální hypotenze, hypoplazie plic, intrauterinní smrt Kraciofaciální poruchy („fetální hydantoinový syndrom": mikrocefalie, rozštěpy patra), malformace končetin, poruchy vývinu nehtů Kraniofaciální defekty, poruchy růstu nehtů Poruchy vývoje CNS látky se suspektnún teratogenním účinkem u člověka ACE inhibitory- látky, které se podle některých autorů projevily u člověka jako teratogeny, podle jiných autorů však podobné závěry potvrzeny nejsou. U antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, valproát) není jisté, do jaké míry se na malformacích prokázaných u člověka, podílí samo onemocnění (epilepsie) aj. Ostatní suspektní teratogeny - tab. 13. Sir Percivall Scott, že řada nemocných s diagnózou rakoviny skrota jsou povoláním kominíci. Za nebezpečné byly označeny saze a kamenouhelný dehet. V moderní době velice přibývá poznatků týkajících se této problematiky. Do popředí se dostává otázka chemických kancerogenů, mezi jiným i vliv léčiv. Vynořila se např. otázka sekundárního (pozdního) kancerogenního vlivu antitumorozních látek. teratogeny potenciální látky, jejichž teratogenní účinek byl pozorován pouze v experimentu na zvířeti — prednizolon (rozštěpy patra), salicyláty, chinin, antituberkulotika, kofein apod. V některých odborných pramenech najdeme léčivé přípravky klasifikovány z hlediska nebezpečí jejich teratogenních vlivů stupnicí A-E. V úvahu třeba brát pozdní teratogenní vlivy. Ve 40. letech byl používán dietylstilbestrol v prvním trimestru těhotenství jako prevence komplikací těhotenství (abortu) za nevyjasněné indikace pro toto podání. U narozených děvčat se v prepubertálním věku objevily adenokarcinomy vaginy, u mladých mužů vystavených někdejšímu prenatálnímu působení die-tylstilbestrolu- byly pozorovány epididymální cysty, hypoplastická varlata, kryptorchismus a hypospadie. Teratogenní účinky se testují v průběhu preklinické-ho hodnocení nového léčivého přípravku na dvou živočišných druzích, z nichž jeden je hlodavec (potkan, myš) a druhý nehlodavec (králík). Březím samicím je aplikována testovaná látka v několika dávkách v kritickém období březosti, které odpovídá období organogeneze a féty několika filiárních generací jsou vyšetřovány na odchylky vývoje orgánů. Prevence teratogenního účinku spočívá v zásadním vyloučení všech teratogenů z terapie u žen gravid-ních, v omezení jakékoliv medikace na nejnutnější minimum (což platí zejména pro nové léčivé Chemické kancerogeny můžeme rozdělí do tří typů: 1. Primární přímo působící v místě aplikace, někdy i v lokalizaci vzdálenější. Nevyžadují metabolickou aktivaci, podléhají však metabolické biodegradaci, čímž se jejich účinek snižuje. 2. Sekundární - prokancerogeny nepůsobí v místě aplikace, ovlivní specifické cílové tkáně. Látka musí být aktivována na účinný dostatečně stabilní produkt a je určitým způsobem biode-gradována. Většinou jde o oxidaci či hydroxylaci probíhající v endoplasmatickém retikulu jaterních buněk či určitého cílového orgánu. Může jít i o proces spontánní, neenzymatický. 3. Promotory - kokancerogeny nejsou samy kancerogeny, potencují však účinek kancerogenů. Příklady: Primární kancerogeny Do této skupiny patří např. cytostatika- alkylující látky Cytoxan (Endoxan) - Cl CH2 CH2 O N-CH, \ II / \ N—P—^ CH2 C1CH2 Ch/ O-Ch/ 56 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo Sekundární kancerogeny polycyklické heterocyklické uhlovodíky (některé z nich obsaženy v dehtu, sazích, tabákovém kouři apod.) Účinek souvisí s chemickou strukturou molekuly: antracén - nemá kancerogenní účinek benzantracén - má slabě kancerogenní účinek 1 dibenzantracén mohutný kancerogenní účinek benzopyren 7,12 dimetylbenzantracén -jeden z nejúčinnějších Tyto látky jsou silně kancerogenní pro hlodavce, méně pro člověka. aromatické aminy - první zprávy o těchto látkách nalezneme v pojednáních o „anilinových nádorech" močového měchýře u lidí pracujících v provozech s výskytem anilinu. Účinek kancerogenní byl potvrzen u derivátů anilinu pro více species - mezi tyto látky patří: 2 - naftylamin 0 - toluidin a deriváty CH, 6r NH9 Jiná látka z této skupiny - trypanová modř - např. vyvolá vznik sarkomu retikulárních buněk potkaních jater. nitrosaminy, nitrosamidy, deriváty nitrosourey - patří mezi nejúčinnější kancerogeny. Jde o stabilní látky, nevyžadují speciální aktivaci. Stačí spontánní uvolnění aktivní látky v alkalickém prostředí a přítomnost vodíku. Zdá se, že nitrosoderiváty mohou vznikat ze sekundárních aminů obsažených v potravě nebo vznikajících při trávení, a to nitrosací v žaludku (vnášení NO skupiny do molekuly sekundárních aminů). Reakce probíhá při pH 3-5. Z tohoto pohledu je zajímavé, že při nádorech žaludku bývá achlorhydrie. dimetylnitrosamin CH 3S N-NO CH dimetyl - postihuje u hlodavců játra, ledviny, plíce dietyl - postihuje játra, plíce, jícen atd. deriváty: R = H, N = acetyl R = COCH3, N' = nitro atd. per os podány vedou k rakovině žaludku, i. v. k tumoru mozku hlodavců N-butylnitrosourea má účinek proleukemický mykotoxiny - hepatotoxické aflatoxiny Bb B2, Gh G2 vznikající činností Aspergillus flavus vyvolávají nádory především jater. Nejvíce účinný je aflatoxin Bi- anorganické látky - titanium a nikl, chrom, berylium. Kokancerogeny - promotory metylnitrosourea CH - N - CON'HR I NO azobarviva Z nich prokazatelný kancerogenní účinek má např. máselná žluť (4-dimetylaminoazobenzen). V jejím účinku se opět projevuje vysoká specifita daná chemickou konfigurací (4- dietylaminoazobenzen již tento účinek nemá). Odlišná je i lokalizace kancerogenního účinku v cílové tkáni určité species, tak např. u potkanů působí kancerogenně v játrech, u myší v játrech a močovém měchýři, u psa pouze v močovém měchýři. máselná žluť /CH3 <Ô>-N=N-<Ô>-N NCH3 jsou látky zvyšující vliv kancerogenů, jejich účinek je reverzibilní. Jako promotor mohou působit jen svou trvalou přítomností. Např. krotonový olej podán na kůži myším, podporuje účinek polycyklických aromatických uhlovodíků. Prakticky se jeho účinek projeví extenzívním rychlým růstem nádoru. Účinek promotoru se spatřuje hlavně v podpoře růstu tzv. „spících latentních" buněk daný interakcí kancerogenů a specifického receptoru cílové tkáně. Mezi promotory jsou zařazovány: síra a její sloučeniny, aldehydy, fenoly. V této závislosti je možno uvést i teorii vzniku rakoviny plic vlivem nadměrného kouření cigaret - růst novotvaru může být způsoben malým množstvým primárního kancerogenů a vysokým obsahem kokancerogenů. 57 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo Obecně platí, že kancerogeny jsou látky vykazující závislost síly účinku na dávce, podobně jako je tomu u léčiv používaných ve farmakoterapii. Rozdíl je však především v tom, že kancerogeny ovlivňují specifický receptor na velmi dlouhou dobu. Dávka způsobuje trvalou změnu určitého počtu buněk specifické tkáně. Následující vlivy se přidávají ke změnám předchozím, po dosažení určité kvantity se stane působení kancerogenu viditelně diagnostikova-telné - jako růst novotvaru. Velikost dávky může rozhodnout i o lokalizaci nádoru, např. občasné vysoké dávky dimetylnitros aminu vedou k nádoru ledvin u hlodavců s dlouhou dobou latence. Kontinuální nízké dávky této látky způsobují vznik nádoru jater po krátké době latence. Zdá se, že na tomto rozdílu podílí především úloha tkání v aktivaci a eliminaci kancerogenu. Chemická kancerogeneze je vysoce specifická a závislá na chemické struktuře kancerogenu a recipu-jící molekuly organizmu. Specifický kancerogenní účinek může být i prediko-ván podle chemické struktury. Je tím vyšší, čím snáze kancerogeny pronikají do buňky (např. nitrosamin alkylující DNA a RNA). Konečný účinek je výslednicí spoluúčasti dalších faktorů: virové interakce - pro některé druhy maligního bujení byl dokázán u zvířat virový původ (např. některé druhy leukémie, lymfomy, tumory mléčné žlázy u myší). vliv prostředí - dieta, např. vznik tumorů mléčné žlázy u myší se zvýší u zvířat krmených dietou bohatou na tuky apod., věk - čím mladší pokusné zvíře, tím vyšší citlivost na chemický kancerogen, pohlaví - endokrinní systém je důležitý pro růst novotvaru v orgánech citlivých na endokrinní působky (gonády, mléčné žlázy, nadledvinky, prostata), imunologické faktory - v některých případech spolurozhodují o vzniku tumoru. Kancerogenní látky se mohou projevit jako syner-gisté. Prevence spočívá ve včasném rozpoznání kancerogenního účinku nově syntetizované látky a v jejím vyloučení jak z okruhu možných léčiv, tak z technologických postupů, z využití v potravinářském průmyslu a pod. Testování kancerogenního účinkuje velmi nesnadné pro obtížné přenášení dat získaných v pokusu na zvířeti do podmínek humánních. V neposlední řadě je značně ztěžující komplikací i dlouhá latence mezi expozicí a klinickou manifestací. Protože existuje dobrá korelace mezi výskytem účinku mutagenního a kancerogenního prokazovým in vitro" Ames testem (AT), je tento test oficiálně schválen i pro průkaz kancerogenity. (Průkaz in vivo je obtížně proveditelný a nákladný, je srovnatelný s chronickou toxicitou, str. 76). FAKTORY SE VZTAHEM K ORGANIZMU se promítají do interindividuální variability reakce na léčivo. Odpověď na léčivo je mezi jednotlivci kvantitativně i kvalitativně různorodá. Tento jev se nazývá interindividuální variabilita, neboli polymorfizmus. Příčinou mohou být změny jak na úrovni farmakody-namiky, tak i farmakokinetiky vyvolané řadou faktorů negenetického i genetického původu. Nejprve věnujme pozornost faktorům jiného než genetického původu, a to věku, pohlaví, hmotnosti a tělesné konstituci, cirkadiálním rytmům a patologickému stavu. Poté se soustředíme na faktory genetické a vysvětlíme pojmy genotyp a fenotyp. Věk Zvláštní pozornost si zaslouží podávání léčivých přípravků dětem a lidem ve vyšším a pokročilém věku. I. Podávání léčivých přípravků dětem musí vycházet nejen z úvahy beroucí na zřetel věk, hmotnost a povrch těla. Musí se opírat i o znalosti zvláštností farmakokinetiky a farmakodynamiky v dětském věku. Obecně se při stanovování velikosti dávky léčiva pro dítě využívá těsné korelace mezi věkem a povrchem těla, a to podle vzorce: povrch těla dítěte v m2 přibližná dávka =.......................... x dávka pro dospělého pro děti 1,7 Povrch těla lze odečíst z nomogramu dle hmotnosti a výšky (obr. 34), přepočet platí do věku 15 let, později lze lidské tělo považovat z hlediska farma-koterapie již za dospělé. Ve srovnání s hmotností se předpokládá, že povrch těla lépe koreluje s bazálním metabolizmem. Bazálni metabolizmus lépe prediku-je distribuci a zejména metabolizmus léčiv. Obr. 34: Normogram k určování povrchu těla podle tělesné hmotnosti a výšky - +: - m- :Tl> - K> ,-ÍJO lů - -•■■< ľ1™ - lín ■ ľjn - Mil nu I " -li - Ilil inu .in - I : l : i ■qi : i 1 - [>,-ř/> v-™ E - ii- - v - 7 7 ť 'r- J IHI l-'l - Mll r IJO ieu | 104 '■ vi- v. -■: ■ ■' -3 - ľ o 58 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo V mnoha případech však nelze pouhým mechanickým přepočtem stanovit dávku pro dítě. Účinek řady léčivých přípravků je totiž u dětí modifikován odlišnou kinetikou a dynamikou. Zvláště výrazné jsou tyto rozdíly u novorozenců, kojenců a zejména u dětí nedonosených s nízkou porodní hmotností. Z hlediska farmakokinetiky je to především snížená vazba na bílkoviny plazmy, relativně větší objem extracelulární tekutiny (obr. 35a), nezra-lost enzymatických biotransformačních systémů a nezralost ledvin (obr. 35b) a nedokončený vývoj hematoencefalické bariéry. Obr. 35a: Vývojové změny v celkové, extracelulární a intracelulární vodě Obsah vody v těle fétu prudce klesá směrem k porodu. Hodnot dospělého člověka dosahuje přibližně kolem 9. měsíce postnatálního života. Prudký pokles se týká extracelulární vody (která se u donošeného jedince ustaluje kolem 3. měsíce, u nedonoseného asi o 3 měsíce později). Intracelulární voda se chová opačně. Její obsah prudce narůstá přibližně do 3. měsíce. porod 1 aoctyl«e gl ukul enjidaoi: j^nmLTiLhLrni llltruce _ 1 - Luť'jLdITl UCklWC ■ 10 20 30 2 1 A 3 6 i.i". mísíce (podle Gladtke 1979) Obr. 35b: Postnatální vývojové změny vybraných ja-terních a renálních funkcí u donošených dětí. Vývoj eliminačních funkcí v postnatálním věku donošených dosahuje hodnot dospělého jedince v různých časových intervalech. U nedonosených se vývoj znatelně opožďuje. Na případných změnách farmakodynamiky se podílí především funkční nezralost CNS a dalších orgánů. Příklady změn účinku na podkladě modifikace farmakokinetiky: léčiva pronikající do relativně většího extracelulární-ho prostoru - např. chemoterapeutika, při běžném přepočtu dávky na kg nebo m2 nedosahují potřebných terapeutických hladin v krvi. Tato kinetická zvláštnost vývojově nezralého organizmu predikuje potřebu zvýšit dávky. U všech léčiv vylučovaných glomerulární filtrací v metabolický nezměněné formě včetně ami-noglykozidů je třeba vzít v úvahu nezralost ledvin (nízká glomerulární filtrace), která u nedonosených dětí v prvním týdnu po narození přispívá naopak ke kumulaci a může vést k intoxikaci (obr. 36a). To znamená, že nezralost ledvin vyžaduje redukci dávek. Nevýhodou je, že na rozdíl od dospělých, clearance kreatininu u nedonosených jedinců nekoreluje s clearance aminoglykozidů (obr. 36b), proto se nedá použít k predikci dávek těchto antibiotik, jako je tomu u dospělých. K individuální predikci dávkového režimu možno použít TDM (str. 87). Vychytávání tetracyklinových antibiotik v zubní a kostní tkáni může nepříznivě ovlivnit první i druhou dentici (vede k hypoplazii skloviny, zabarvení zubů) a růst dlouhých kostí, proto se vyhýbáme podání tetracyklínu do 8 let života (je kontraindikováno). „Gray" syndrom u novorozenců (zejména nedonosených) je následkem nedostatečné konjugace chloramfenikolu mg/l 5 ■ i ■ 0,7-0,5- 0,3-0,2- 0,1 , 0 6 12 18 hod inf. (Martínková a spol. 1992) Obr. 36a: Plazmatické koncentrace gentamicinu u 6 nedonosených novorozenců s nízkou porodní hmotností 4. den postnatálního života 6 nedonoseným dětem (gestační věk 26-29 týdnů, hmotnost 0,65-1,82 kg) v průběhu prvních 4 dnů po narození byl podáván gentamicin cestou 30 min i.v. infúze v redukované dávce 2,5 mg po 18 hod k léčbě sepse. Po 5. dávce byly kontrolovány plazmatické koncentrace antibiotika. U 4 dětí přesahovaly cmin limit pro toxicitu (2mg/l). Výsledky svědčí pro potřebu individuální kontroly dávkového režimu u této abnormální věkové kategorie. prenatální věk postnatální věk ▲ oběpohlaví |porod o $ 100 60 ^ f-**"""-* . ^ " --.Ir Vé- =t celková tělesná voda 20 extracelulární voda ° 0 3 6 9 3 6 9 5 10 20 30 40 50 60 70 80 90 lunární měsíce roky měsíce (gestační (podle Friis-Hansen 1971) věk) 59 Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo při nezralosti glukuronidázového systému v játrech (obr. 35b). Probíhá pod klinickým obrazem šedé cy-anózy až kolapsu a může končit fatálně. Hromadění bilirubinu v bazálni ch gangliích (tzv. jádrový ikterus) se pozoruje po látkách zvyšujících tvorbu bilirubinu nebo uvolňujících bilirubin z vazby na bílkoviny, např. po sulfonamidech. ml/kg.h1 80 r = 0,674 p < 0,001 ■ 60 Clge ■ F 40 20 ^ I 0,9 1,2 1,5 1, hmotnost (kg) ? 2,1 ml/kg.h"1 80 r = 0,412 p < 0,079 60- l -l Clkr 40- 20' ^- ■ 0 1 20 40 60 80 Clge ml/kg.rí1 (Martínková a spol. 1992) Obr. 36b: Korelace CLge a CLkr , CLge a tělesné hmotnosti u nedonosených novorozenců s nízkou porodní hmotností 4. den postnatálního života (n = 19) U této abnormální věkové skupiny je poměrně těsná korelace mezi CLge a tělesnou hmotností. CLge nekoreluje s CLkr. To znamená, ze u dětí této věkové skupiny je dávka antibiotika predikována lépe tělesnou hmotností nežli CLkr (u dospělých je tomu naopak). Methemoglobinémie po oxidujících látkách jako nit-rity, nitráty, fenacetin, sulfonamidy je následkem nedostatečné redukce metHb na hemoglobin. Odchylky ve farmakodynamice se mohou projevovat: zvýšenou citlivostí cílových struktur např.: • morfin vede snadno k útlumu dechového centra a je kontraindikován do 12 měsíců po narození. • antihistaminika snižují práh citlivosti pro vyvolání křečí, je proto nutno upravit dávku a podávat lékové formy „pro infantibus". • soudí se, že acylpyrín může vyvolat „Reyův syndrom" - závažnou hepatopatii a encefalopatii (jak bylo retrospektivně popsáno u dětí s virózou nebo spalničkami, jimž byl acylpyrín podáván při horečce jako antipyretikum). Je proto do 12 let věku nahrazován antipyretiky dětského věku: acetaminofenem (Paralenem) nebo ibupro-fenem. Farmakodynamika léčiv a její zvláštnosti u jedinců v dětském věku může být i důvodem vymezené preskripce léčivých přípravků na přesně indikovaná onemocnění. Tato preskripce se týká hormonů a dalších látek ovlivňujících růst a vývoj organizmu, (např. antianabolicky působících farmak aj.). S přihlédnutím k uvedeným hlediskům byla v Českém lékopisu sestavena tabulka dětských dávek směrodatných pro předpis a výdej léčivých přípravků v dětském věku. Zvláštním problémem bývá farmakoterapie kojících matek. Mechanizmy průnik léčiv do mléka a rizika pro dítě byly popsány výše (str. 28). II. Podávání léčivých přípravků nemocným ve vyšším věku Klasifikace stárnutí: 60-74 let vyšší (starší) věk 75-89 let pokročilý věk, vlastní stáří 90 a více let dlouhověkost Pro farmakoterapii ve stáří je příznačná: multimor-bidita (současný výskyt více chorob), polypragmá-zie (vyšší spotřeba více druhů léčivých přípravků) a vyšší výskyt nežádoucích účinků, především jejich závažnějších forem. Je třeba si uvědomit, že účinek léčiv ve stáří je poznamenán řadou změn významným způsobem ovlivňujících zejména farmakokinetiku, ale i farma-kodynamiku léčiv. Změny farmakokinetiky jsou komplexní. Je ovlivněna absorpce z GIT, a to vlivem hypoacidi-ty a snížením žaludeční sekrece. Důsledkem je pokles vstřebání železa a slabě kyselých látek j ako jsou salicyláty, barbituráty, fenylbutazon. Klesá aktivní transport stěnou střevní (např. vápníku), zpomaluje se motilita GIT a ve splanchnické oblasti bývá ve-nostáza. Významně se snižuje vazba na plazmatické bílkoviny (kvantitativně i pevnost vazby), zvyšuje se tudíž podíl volné frakce léčiva na podkladě hypoal-buminémie i možnost snadnějšího vzájemného vytěsnění farmak vlivem časté polypragmázie. Eliminace farmak je snížena jak na podkladě nižší 60