Obrázek1 SvAnna Antimikrobiální terapie 7 Aminoglykosidy, IKŘ MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko FNUSA 24. 4. 2012 Antibiotika-rozdělení •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA • (fluoro)chinolony • rifampicin •C) ATB inhibující proteosyntézu • makrolidy (+ azalidy + ketolidy ) • linkosamidy • tetracykliny • chloramfenikol • oxazolidinony • + aminoglykosidy •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu • kolistin Aminoglykosidy •ATB určená pro nemocniční použití •Baktericidní •Závislé na koncentraci •Významný postantibiotický efekt při léčbě G- infekcí (dávkování 1x denně) •V současné době považovány za ATB vhodné pro úvodní krátkodobou aplikaci pro rychlé zvládnutí bakteremické fáze, vhodná kombinace s jinými skupinami ATB •Pouze v i.v. formě Struktura AMG Historie aminoglykosidů •streptomycin 1944 Þ 1947 • S. A. Waksman, Streptomyces griseus •neomycin 1949 (S. fradiae) •kanamycin 1957 (S. kanamyceticus) •gentamicin 1963 (Micromonospora purpurea) •tobramycin 1967 (S. tenebrearius) •amikacin 1972 (polosynt.derivát Kanamycinu) •isepamicin 1978 (polosynt. derivát Gentamicinu) • Jednotlivé látky se liší počtem a druhem aminocukrů. Mají nelogickou nomenklaturu. Látky produkované kmeny Streptomyces spp. mají koncové přípony –mycin, látky produkované kmeny Micromonospora příponu -micin • Mechanismus účinku • působení na 3O S podjednotku ribozomu na začátku bakteriální proteosyntézy (inhibice syntézy proteinů) rychlý baktericidní účinek na bakterie , jak v klidové tak v růstové fázi Účinek závislý na koncentraci čas koncentrace (mg/l) MIC (mg/l) 0 hod. poměr Cmax : MIC jako optimální se uvádí 8 - 10 Cmax. ATB závislá na koncentraci • Antimikrobní účinnost koreluje •1) s hodnotou poměru plochy pod křivkou v časovém období 0-24 hod (AUC) a minimální inhibiční koncentrací (MIC). Poměr AUC/MIC= AUIC (area under the inhibitory curve). Optimální antibakteriální aktivita je AUIC 125 a více, nižší hodnoty mohou selektovat rezistentní kmeny • 2) toto odpovídá hodnotě poměru Cmax : MIC, který je optimální 8-10 • Cílem dávkovacího režimu u klarithromycinu a azithromycinu je dosažení maximální koncentrace účinné látky , neboli koncentrace makrolidu by měla převyšovat MIC zhruba 10x • obr Účinek závislý na koncentraci čas koncentrace (mg/l) MIC 0 hod. 24 hod. poměr AUC : MIC 12 hod. > 125 G- > 30 G+ AUC - plocha pod křivkou ATB s účinkem závislým na koncentraci •Účinnost antibiotika závisí na hodnotě poměru maximální plazmatické koncentrace a MIC 90(Cmax/ MIC90) •K dosažení optimálního účinku je třeba, aby hodnota tohoto poměru byla větší než 8. U aminoglykosidů nebo kriticky nemocných větší než 10-12 •Účinnost lze také hodnotit pomocí AUIC •(Area under the inhibition curve AUC 0-24/MIC90, poměr velikosti plochy pod křivkou v čase 0-24 hod a MIC90) •K dosažení optimálního účinku je třeba dosáhnout AUIC větší než 125 Současné rozdělení antibiotik •- Závislost účinku na koncentraci a dlouhý postantibiotický efekt Cmax / MIC •- Závislost účinku na čase a minimální postantibiotický efekt T / MIC •- Závislost účinku na čase a významný postantibiotický efekt AUC / MIC • •Parametr korelující s účinkem Cmax / MIC AUC / MIC T >MIC • • •Antibiotika Aminoglykosidy Makrolidy Betalaktamy • Glykopeptidy • Linezolid • Fluorochinolony • Glycylcykliny • •Cíl dávkování Max.expozice Max. expozice Max. doba účinku • Farmakokinetika AMG •-závislost na koncentraci, krátkodobá maximální koncentrace prohlubuje intenzitu baktericidního působení a prodlužuje postantibiotický efekt- dávkování 1x denně •- nevstřebávají se z GIT, jen v parenterální formě • - špatný průnik přes biologické bariéry (hematolikvorovou a hematoencefalickou bariéru) • - distribuční objem -Vd (0,25-0,4 l/kg) tzn. distribují se pouze do extracelulárního prostoru (GEN 0,3 l/kg, TTC Vd 1,6l/kg) • •Pozn: Distribuční objem (Vd) je děj, charakterizovaný rychlostí, se kterou je léčivo po podání distribuováno mezi jednotlivé části organismu zároveń rozsahem množství farmaka v organismu. Vd je objem tělních tekutin, ve kterém by se při rovnoměrném rozptýlení podaného množství farmaka vytvořila stejná koncentrace jako v krevní plasmě). Vd vyjadřuje vztah mezi podanou dávkou farmaka a jeho koncentrací v krvi. Klinický význam Vd spočívá v tom, že určuje velikost nasycovací dávky farmaka • vazba na bílkoviny: 10-30 % (na bílkoviny vázaný podíl ATB je údajně antibakteriálně neúčinný, funguje jen volná frakce) • biol. poločas: 2-3 hod • průnik: do tkání a kostí nízký : 10-30 % • do exsudátů: 20-50 % • do likvoru nízký (zánět: 10-30 %) • vylučování močí: (99 %), AG jsou vylučovány ještě měsíc po skončení léčby (kumulace v ledvinách) Spektrum účinku •především g- bakterie: enterobakterie, pseudomonády, ale i stafylokoky, některé i mykobakteria. •neúčinné na streptokoky, enterokoky, anaeroby, mykoplasmata, chlamydie… Rozdělení AG • - streptomycin • - ostatní AG: – neomycinová sk. NEO, – kanamycinová sk. KAN, TOB, AMI – gentamicinová sk. GEN, NET, ISE • - (spektinomycin) • Toxicita AG •vychytávání z primární moči je saturabilní děj Þ toxicita závisí na čase nikoli na koncentraci •kumulace AG v buňkách pomalé vylučování •hrozí nekróza tubul.buněk •renální porucha je reverzibilní Princip „once daily dosing“ • účinek ~ cmax, PAE ~ cmax,. toxicita ~t plasm. Účinek a toxicita AMG toxicita Použití AMG I. • a) rychlý cidní účinek (akutní sepse) – G-, stafylokoky – rychlé snížení bakteriální nálože – vysoké dávkování, krátká doba léčby • eliminace mikrobů z ECT • snížení rizika rezistence – význam první dávky – režim once daily snižuje toxicitu Použití AMG II. • b) podpora stěnového ATB (synergie) • Gram+, evt. rezistentní Gram- – nižší dávkování, dlouhá léčba – podávání vícekrát denně • • c) léčba IMC – po léčbě přetrvává výskyt AMG v moči – poločas 30-700 hod, vyluč. až >20 dní • ochrana před ascendentní infekcí • negativní výsledek kultivace „Cidní“ podávání: GEN 5 mg/kg/d „Synergické“ podávání: GEN 3x 80 mg Určení dávkového režimu •Dávkování: GEN: 3,5-7mg/kg a den • AMI:10-15 mg/kg/ a den • •příbalový leták nedostatečné •kvalifikovaný odhad •monitorování – hmotnosti – P+V tekutin – renálních funkcí •měření hladin výborně Odhad dávkování AG dávka @ Vd @ ECT •otoky (různý původ) •pleurální výpotky •ascites •sepse • (interstic. edém) •ARDS, UPV •gravidita, kojenci •sekvestrace tekutin •obezita •stáří •dehydratace Stanovení hladin antibiotik v krvi Stanovení hladin antibiotik v krvi •Ve FN u sv. Anny v Brně se stanovení hladin antibiotik •provádí na Oddělení klinické biochemie. •Stanovují se hladiny gentamicinu, vankomycinu a •amikacinu v mmol/l a to v režimu dávkování • antibiotika buď 1x denně či kontinuální infuze nebo v • režimu 2-3x denně. • •Princip: imunoanalýza FPIA (fluorescenční polarizační •imunoesej) (vankomycin, gentamicin) a PETINIA (částicemi •zesílená turbidimetrická inhibiční imunoalalýza)(amikacin). Gentamicin •Výsledek z biochemie v µmol/l nutno vydělit 2 a dostaneme výsledek v mg/l • •- 1x denně v infuzi: (Hartfordův nomogram) •Hladina se měří 8 – 12 hod. po infuzi (biologický poločas gentamicinu) a dle •výsledku se upravuje interval dalšího podání ATB takto: • •hladina 10 hod. po 1. podání (mg/l): čas dalšího podání: • 0 – 5 24 hod. po 1. dávce • 5 – 7,5 36 hod. po 1. dávce • 7,5 – 9,5 48 hod. po 1. dávce • •- Režim 3x denně: •Stejné jako u vankomycinu •Odběr po 3. – 4. dávce ATB, nutné dva odběry: •- první (maximální dávka): 30 – 60 min. po vykapání infuze – hladina 4 – 10 mg/l •- druhý (minimální dávka, důležitá kvůli toxicitě): těsně před podáním ATB – • hladina pod 2 mg/l • • Hartfordův nomogram Amikacin •- 1x denně v infuzi : •Hladina se měří po 3. dávce, tj. 3. den terapie amikacinem. • •Jsou nutné 2 oděry krve. •- První odběr (minimální dávka, důležitá kvůli toxicitě): • těsně před podáním 3. dávky - hladina do 7-14 mmol/l. •- Druhý odběr (maximální dávka): •30-60 minut po vykapání infuze - hladina 43-60 mmol/l. Význam monitorování •redukce toxicity •snížení nefrotoxicity z 3-4 % na 1,4 % •kratší doba léčby / hospitalizace •snížení nákladů • Nežádoucí účinky •Poškození vestibulárního systému (ototoxicita)- irreverzibilní děj, často po opakované expozici •nefrotoxicita- až renální selhání, pozor na kombinace AG + Vanko, + AMP B, + clinda,+ cef I. gen.,+ furosemid •neuromuskulární blokáda - při rychlé aplikaci vysokých dávek i.v., obvykle na JIP při kombinaci AG s dalšími léky •Alergické reakce Jak omezit toxicitu AG ? •nepodávat při renální insuficienci •nepodávat u starých osob, poruch sluchu •dobrá hydratace, dobrá diuréza •normokalémie •nekombinovat s nefrotoxickými léky •při once daily podávat ráno •při monitorování kreatininu reagovat na vzestup hladin i v rámci fyziol. hodnot •po 2-týdenní léčbě nepodávat 6 týdnů Kdy nepoužívat AG • AG nepůsobí nebo špatně působí na • anaerobní baktérie • opouzdřené baktérie • intracelulárně uložené baktérie • •AG se nevylučují nebo málo vylučují na sliznice • bronchopneumonie • gastrointestinální infekce Antibiotika-rozdělení •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA • (fluoro)chinolony • rifampicin •C) ATB inhibující proteosyntézu • makrolidy (+ azalidy + ketolidy ) • linkosamidy • tetracykliny • chloramfenikol • oxazolidinony • + aminoglykosidy •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu • kolistin Polymyxiny •Polymyxin B izolován1947 z kmene Bacillus polymyxa, kolistin (kolistin sulfát, kolistin methansufát) je polymyxin E - v léčbě od 50.let •Bazické cyklické polypeptidy, nejsou příbuzné s jinými ATB •Vzhledem k toxicitě, špatné snášenlivosti a velmi špatné difuzi do tkání se polymyxin B užívá pouze lokálně •Celkově pouze kolistin Kolistin Colistin Structural Formula Kolistin - mechanizmus účinku, spektrum účinku •- narušení funkce cytoplasmatické membrány narušením funkce fosfolipidů. Působí na bakterie vyskytující se extracelulárně •- baktericidní účinek jak na klidové tak na množící se bakterie •- spektrum účinku: výlučně G- včetně pseudomonád •- nevstřebává se z GIT, proto pouze i.v. -špatný průnik přes biologické bariéry (hematolikvorovou a hematoencefalickou bariéru), do žluči, kostí, tkání… -Po opakovaných dávkách dochází ke kumulaci • Rezistence -Vzniká jen zvolna, vznik v průběhu terapie je vzácný, přirozená i získaná - -Přirozeně rezistentní: •Proteus spp., Providencia spp. •B. cepacia •Serratia spp. •Brucella spp. •Gram pozitivní bakterie •Gram negativní koky •Anaeroby • Vedlejší účinky • Pravděpodobnost výskytu nežádoucích příhod může souviset s věkem, funkcí ledvin a stavem pacienta • nefrotoxicita (reverzibilní) • neurotoxicita až u 27% pacientů s CF (reverzibilní) • neuromuskulární blokáda • alergie •Pozor na kombinace s AG, vanko, diuretiky Dávkování kolistinu •Dávka je stanovena podle závažnosti a typu infekce a podle věku, hmotnosti a renálních funkcí pacienta •Obvykle 1,5- 2 MIU 3x denně, max. 6 MIU denně •Hlavní způsob aplikace i.v. , možnost i.m., intraventrikulárně, inhalačně, někdy lokálně • •Indikace: sepse, pneumonie, IMC vyvolané rezist. kmeny Infekce krevního řečiště Cíle a význam mikrobiologického vyšetření IKŘ •Cíle: •průkaz původce infekce z krve •průkaz původce infekce z primárního zdroje •identifikace primárního zdroje • •Význam: •průkaz etiologie infekčního procesu při známé diagnose •podnět pro další diferenciálně diagnostický postup • Hemokultivační vyšetření - optimální parametry •optimální načasování odběru hemokultur – •optimální počet hemokultur – •optimální objem vzorku krve – •optimální místo odběru hemokultury – •odběr hemokultur a podávání antibiotik Optimální načasování odběru hemokultur intermitentní bakteriémie optimální interval 1 optimální interval 2 hemokultury graf hemokultura graf 2 Optimální načasování odběru hemokultur kontinuální bakteriémie Optimální objem odebrané krve •koncentrace mikrobiálního inokula v periferní krvi: • u dospělých obvykle do 1 CFU na 1ml odebrané krve –u malých dětí je obvykle koncentrace inokula vyšší – •význam optimálního objemu krve pro hemokultivaci: • zvýšení objemu odebrané krve ze 40 na 60ml zvýšilo výtěžnost hemokultivace o 10% (Maki D, et al.) –ředění krve bujonem 1:5 až 1:10 vede k optimálnímu zotavení mikrobiálního inokula – •dospělí 20 až 30 ml na jeden odběr (40 až 60 ml celkem) •děti 1 až 5 ml na jeden odběr (podle věku) Optimální počet hemokultur • •1 hemokultura denně - zcela výjimečně (v ambulanci) •2 - 3 hemokultury denně-optimum •4 hemokultury denně - maximum (2 epizody) • •95% bakteriémií je detekováno 2 až 3 hemokulturami Optimální místo pro odběr hemokultury • •odběr venepunkcí periferní žíly –standardní způsob odběru –opakované odběry se provádějí optimálně z různých míst –neodebírat z periferních žilních kanyl (kontaminace !!!) • •odběr z cévního katétru –pouze při suspekci na katétrovou infekci –jinak pouze v případě, není-li možná venepunkce (nouzové řešení!!!) • • Odběr hemokultury a používání antibiotik • •optimálně odběr před zahájením antibiotické léčby –vždy u nemocného s klinickou suspekcí na IKŘ –optimální způsob odběru bez negativního ovlivnění růstu inokula –vysoká pravděpodobnost průkazu bakteriemie •odběr v průběhu antibiotické léčby –odběr načasovat před podáním další dávky ATB (je-li to možné) –při klinicky selhávající léčbě odebrat hemokultury před změnou ATB –použít média s inhibitory antibiotik •antibiotické „okno“ –krátkodobé vysazení aplikace antibiotik k provedení hemokultivace Dokumentace k hemokultivačnímu vyšetření • •Údaje nezbytné pro správnou interpretaci výsledku vyšetření: • •klinická diagnosa ve vztahu k indikaci vyšetření •datum a přesný čas odběru •teplota při odběru •místo odběru (venepunkce, cévní katétr s přesnou identifikací katétru!!!) •antibiotická léčba Interpretace pozitivních nálezů v hemokulturách význam kvantifikace nálezu pro odlišení kontaminace • •relativně vysoká kvantita inokula = bakteriémie •relativně nízká kvantita inokula = kontaminace •možnost identifikace katétrového původu infekce • •Metody kvantifikace inokula: • • •hodnocení detekčního času • –čím větší je inokulum v hemokultuře, tím kratší je detekční čas • •urgentní charakter všech vzorků vyšetřovaných při IKŘ •aktivní sdělování (klinický mikrobiolog ošetřujícímu lékaři) •průběžné sdělování dílčích výsledků •sdělování pečlivě interpretovaných výsledků •optimální forma je klinicko - mikrobiologická konzultace •návrh dalších vyšetření a doporučení optimální léčby Sdělování výsledků vyšetření Vyšetřování hemokultur systém Bact Alert typy lahviček: aerobní + ATB zelená aerobní bez ATB modrá anaerobní oranžová mykotické šedé telefonická konzultace s klinikem Interpretace pozitivních nálezů v hemokulturách původci invazivních komunitních infekcí • •přítomnost původce v krvi má vysoký patognomický význam • •Neisseria meningitidis –meningokoková sepse, purulentní meningitis... • •Streptococcus pneumoniae –komunitní pneumonie, purulentní meningitis... • •Haemophilus influenzae typ b –epigglotitis, purulentní meningitis, komunitní pneumonie ... • •Listeria monocytogenes –meningitidy, sepse u imunokompromitovaných nemocných Interpretace pozitivních nálezů v hemokulturách Staphylococcus aureus •hlavní primární zdroje: •endokarditis, septická tromboflebitis •infekce v místě chirurgického výkonu •katétrové infekce •infekce kostí a kloubů •infekce cizorodých implantátů • •mimořádná schopnost diseminace •tvorba sekundárních ložisek • •nález v jediné HK je klinicky významný •nezbytnost průkazu primárního zdroje •nezbytnost terapeutické intervence stau_03 stau_hem Interpretace pozitivních nálezů v hemokulturách koaguláza-negativní stafylokoky (kolonizující kožní mikroflóra) •hlavní primární zdroje: •infekce umělých implantátů •katétrové infekce • •nízká patogenita a virulence •nevýrazné klinické známky IKŘ • •neonatologické JIP •onkologie a hematoonkologie •pracoviště intenzivní medicíny • •nejčastější kontaminanta hemokultur •průkaz shodných kmenů ve dvou HK (alespoň jedna z venepunkce periferní žíly) stkn_02 stkn_hem Interpretace pozitivních nálezů v hemokulturách viridující streptokoky • •nejvýznamnější současné agens infekční endokarditidy • •nález ve více HK může být prvním podnětem pro stanovení diagnosy infekční endokarditidy • •izolovaný nález v jedné HK může znamenat kontaminaci • •každý průkaz viridujících streptokoků v HK vyžaduje precizní posouzení klinického významu nálezu spvi_01 Interpretace pozitivních nálezů v hemokulturách enterokoky •hlavní primární zdroje: •močové infekce •infekce v místě chirurgického výkonu •nitrobřišní infekce •infekční endokarditida •katétrové infekce • •nepravděpodobná kontaminanta v HK •terapeutická intervence závisí na zdroji • •vysoké riziko u pacientů léčených ATB •imunosuprimovaní nemocní •onkologie a hematoonkologie • eksp_02 eksp_hem Interpretace pozitivních nálezů v hemokulturách gramnegativní tyčinky (enterobakterie a NFT) •hlavní primární zdroje: •střevní infekce (vč. extraintestinálních forem - SAEN, SATY) •nitrobřišní infekce (ESCO, ENSP) •uroinfekce (ESCO, PRSP, KLPN, PSAE) •infekce v místě chirurgického výkonu •katétrové infekce (PSAE, SESP, ATBA) • •nezbytnost terapeutické intervence závisí na povaze primární infekce •gramnegativní IKŘ má obvykle závažný průběh s šokovým stavem (endotoxin) esco_02 gneg_hem Interpretace pozitivních nálezů v hemokulturách kandidy •hlavní primární zdroje: •systémová kandidosa •katétrové infekce, cizorodý materiál • •infekci předchází masivní kolonizace •tendence k diseminaci a tkáňové invazi • •nemocní dlouhodobě léčení ATB •imunosuprimovaní a kriticky nemocní • •nález kandidy v HK je obvykle závažný a vyžaduje neodkladnou intervenci •kandidemie často znamená těžký stav obtížně ovlivnitelný terapeuticky casp_01 casp1-hem