Nádory dětského věku MUDr. Marta Ježová, Ph.D. Ústav patologie FN Brno Úvod • Nádory patří ve vyspělých zemích k nejčastějším příčinám úmrtí u dětí – Věk 5-14let: druhá příčina po úrazech/nehodách • V mnoha ohledech se liší od nádorů v dospělosti – Etiologie – Histogeneze – Rychlost růstu – Odpověď na terapii • Většinou agresivní, ale obecně poměrně dobře léčitelné (85% se vyléčí) • Kapitola v nové učebnici patologie Nádory u dětí v ČR • Incidence (absolutní počet): 350 - 400 ročně • Trend mírně rostoucí Czech childhood cancer information system Nádory v ČR u dětí - mortalita Czech childhood cancer information system Specifika pediatrických nádorů • Značná část způsobena genetickými vlivy (= bez vlivu životního stylu nebo prostředí) – souvislost s chromozomálními aberacemi (m. Down – leukémie) – nádorové predispoziční syndromy • Dědičné, nejvíce AD – Neurofibromatóza typu 1 – Familiární retinoblastom (Knudson 1971; two hit-hypothesis) – FAP (adenomové polypy střeva, hepatoblastom) • Vlivy prostředí, např. infekce EBV – Hodgkinův lymfom, nazofaryngeální karcinom • Vzhledem k relativní vzácnosti je diagnostika a terapie soustřeďována do dvou specializovaných center (FN Brno – KDO, Dětská nemocnice/ FN Motol Praha) Věkové rozložení Czech childhood cancer information system Nejčastější maligní dětské nádory • Leukémie (akutní) • Lymfomy – Hodgkinův lymfom – Non-Hodgkinské: lymfoblastový lymfom B/T, Burkittův lymfom • Nádory neuroektodermové – Nádory CNS (celá řada typů) • Sarkomy kostí a měkkých tkání – Rhabdomyosarkom – Osteosarkom – Ewingův sarkom • Embryonální nádory = RYZE DĚTSKÉ – Napodobují vývojová stádia orgánů – embryonální, fetální • Neuroblastom – NADLEDVINA • Medulloblastom - MOZEČEK • Willmsův tumor (nefroblastom) - LEDVINA • Retinoblastom - OKO • Hepatoblastom - JÁTRA Histologie dětských nádorů – Velmi buněčné – Z rychle se dělících buněk (hodně mitóz) – Nezralé, primitivní buňky  MALÉ MODRÉ KULATÉ BUŇKY (small round blue cell tumors) • Velikostí podobné lymfocytům či trochu větší • Tmavá kulatá bazofilní (tj. modrá) jádra • Cytoplazma nezřetelná – Příklady • BLASTOMY: neuroblastom, retinoblastom, meduloblastom • SARKOMY: Ewingův sarkom, rhabdomyosarkom • LYMFOMY: lymfoblastický lymfom, Burkittův lymfom – Problém: odlišení jednotlivých nádorů je pro patologa velmi obtížné, ale má to zásadní význam pro správnou léčbu – Diagnostika: • mikroskopie (HE), imunohistochemie, molekulární genetika • hodnocení vyžaduje velké zkušenosti • musí být velmi rychlá (některé nádory rostou před očima) Leukémie dětského věku • Nejčastější skupina nádorů dětského věku • Akutní lymfoblastická leukémie – cca 80% akutních leukémií – vrchol výskytu 2.-4. rok • Akutní myeloidní leukémie – První 2 roky života (včetně vrozené) a adolescenti • Chronické leukémie jsou v dětství krajně neobvyklé • Výsledky léčby leukémií u dětí jsou dnes vynikající Nádory CNS • Poměrně heterogenní skupina • Nádory z vývojové řady glie a neuronu - nejčastější • Lokalizovány ve 2/3 v zadní jámě lební • U dětí dominují (řazeny dle agresivity) – Pilocytární astrocytom je příznivý – Ependymomy často recidivují – Medulloblastom je zhoubný, metastazuje – Středočárové gliomy jsou vysoce zhoubné, prognóza je i dnes infaustní Medulloblastom – IV. komora, vermis mozečku – zakládá metastázy likvorem – Histologie • malé modré kulaté buňky, někdy protáhlé (řepovité) • Homer Wrightovy rozety jako u neuroblastomu – Medulloblastom není jedna nemoc • 4 podtypy dle genetiky • prognóza i způsob léčby se liší Neuroblastom • NEJČASTĚJŠÍ SOLIDNÍ MALIGNITA U DĚTÍ • Věk: 0-4 roky, vzácně starší děti • Lokalizace: SYMPATICKÁ GANGLIA – Dřeň nadledviny – Dutina břišní (retroperitoneum) – Dutina hrudní (zadní mediastinum) – Bez primárního ložiska • Chování: maligní – Rychlý růst – Časná generalizace: metastázy do jater, kostí, kůže, lymfatických uzlin – Klinika • Hmatná rezistence, velké bříško (meta jater s masivní hepatomegalií = Pepperův syndrom) • Bolesti končetin (kulhání, šetření), • Únava, teploty… • Fialové otoky víček (mývalí oči – metastázy orbity) • Kožní metastázy („blueberry muffin baby“) Neuroblastové nádory – klasifikace • Neuroblastom: – Nezralé buňky (neuroblasty) • Homer Wrightovy rozety: seskupení buněk kolem středu z jemných vláken (květinky) • Nekrózy, krvácení, kalcifikace – Maligní • Ganglioneuroblastom – Nezralé buňky (neuroblasty) + zralé buňky (gangliové bb., Schwannovy bb.) – Maligní, ale PROGNÓZA JE LEPŠÍ • Ganglioneurom – Zralé buňky (gangliové, Schwannovy bb.) – Benigní • Spontánní regrese a spontánní maturace neuroblastomu: – pozorováno u nejmladších pacientů (novorozenci, prům. věk 3 měsíce) – Nekróza, zvápenatění, vymizení – Vyzrávání = maturace v benigní formu ganglioneurom – S léčbou lze vyčkat (watch and wait) – vrozené neuroblastomy Špatně diferencovaný NB ganglioneuroblastom Neuroblastom – prognostické faktory • Věk: čím mladší, tím lepší (12/18 měsíců) • Stádium (staging) – Lokalizované/metastatické • Histologie – Příznivá (favourable) – Nepříznivá (unfavourable) • Genetické znaky (amplifikace genu Nmyc zhoršuje prognózu) • Neuroblastom není jedna nemoc! • Léčba dle stupně rizika: – Perinatální neuroblastom: sledování, spontánní regrese – Nízké a střední riziko: operace , šetrná CHT • Vyléčí se většina pacientů – NB vysokého rizika: kombinovaná léčba CHT, operace, záření, biodiferenciační léčba retinoidy • Vyléčí se cca 40% pacientů Rhabdomyosarkom Klasifikace – Embryonální RMSa • Botryoidní – slizniční polypy – Alveolární RMSa – Pleomorfní RMSa – Vřetenobuněčný RMSa • Paratestikulárně u dětí Prognóza • Dobrá – Výborná • Špatná • Špatná (jen dospělí) • Výborná (některé podypy špatná) Embryonální rhabdomyosarkom • Lokalizace: – Hlava a krk: nosní dutina a nosohltan (nosní polyp), zvukovod, střední ucho, spojivka – Urogenitální: vulva a vagina, cervix, močový měchýř, prostata, paratestikulární – Retroperitoneum • Věk: spíše dětí mladší 10 let • Bez vazby na kosterní svalovinu • Klinika: polypovité (hroznovité) útvary v dutých orgánech, porucha močení, zácpa, hmatná rezistence v břiše • Chování: recidivy časné i pozdní, metastázy pozdní (CNS) Embryonální rhabdomyosarkom • Kulaté, cípaté až vřetenité bb. • Variabilní celularita – Hypercelulární (tzv. kambiová vrstva pod epitelem) – Myxoidní hypocelulární oblasti • Rhabdomyoblasty – Sytě eozinofilní cytoplazma – Excentrické jádro – Příčné žíhání – Kulaté, ovoidní, pulcovité, řemenovité, pavoukovité, vícejaderné Alveolární rhabdomyosarkom • Lokalizace: – Svaly horní i dolní končetiny • Předloktí, malíková hrana ruky • Lýtko – Trup • Perineum, hýždě • Paraspinálně – Hlava a krk • Nos, orbita a víčka • Věk: spíše starší 10 let • Jasná vazba na kosterní svalovinu a končetiny • Chování: tendence k časné generalizaci do LU, plic, pankreatu, kostí, varlat, nadledvin • Klinika: hmatná rezistence (úraz?), generalizovaný nádor Alveolární rhabdomyosarkom • Kulatobuněčný sarkom • Rhabdomyoblasty mezi nediferencovanými bb. • Alveolární růst – Ztráta koheze – Jakoby „plicní“ alveoly či žlazová lumina Willmsův nádor (nefroblastom) – Nejčastější nádor ledvin u dětí – 3 měsíce – 6 let – Klinicky: hmatná rezistence v břiše, bolest břicha z ruptury tumoru – Může být bilaterální (zejména u některých genetických syndromů) • WT histologie – Smíšený nádor – Blastém/epitel/stroma = trifazický – Jedna z fází může být v absolutní převaze • Čistě epitelový • Blastémový • Stromální (kosterní svalovina) WT, primární nefrektomie - ruptura Retinoblastom • Věk: – První měsíce života, vrchol ve 2 letech • Jednostranný – Hereditární/familiární – AD • Trilaterální – Intrakraniální – Glandula pinealis = 3. oko – Prognóza velmi špatná • Histologie – Nádor z malých modrých kulatých buněk – Flexner-Wintersteinovy rozety KLINIKA: Bílý reflex zornice (kočičí oko) Strabismus Nádory dětského věku - shrnutí • Benigní (hemangiom, lymfangiom, osteochondrom…) • Maligní – VELMI odlišné od nádorů dospělých – Leukémie a lymfomy – Nádory mozku • Medulloblastom – nádor vermis mozečku – Sarkomy měkkých tkání a kostí • rhabdomyosarkom – Blastomy • Neuroblastom/ganglioneuroblastom, Willmsův tumor ledviny, retinoblastom – Germinální nádory • Teratom (sakrokokcygeální) – KARCINOMY SE PRAKTICKY NEVYSKYTUJÍ – 85% dětí se dnes vyléčí (dlouhodobé následky, sekundární malignity….) • V rámci každého nádoru se vyskytují prognosticky příznivé i nepříznivé typy (věk, cytogenetika, molekulární genetika….stále nové poznatky) • Histologie: malé modré kulaté buňky, rychle se dělí – mitózy – Rozety (neuroblastom, medulloblastom) – Rhabdomyoblasty (rhabdomyosarkom)