© Institut biostatistiky a analýz
Analýza dat pro Neurovědy
RNDr. Eva Janoušová
doc. RNDr. Ladislav Dušek, Dr.
Jaro 2013
Blok 8
Jak analyzovat přežití pacientů.
2
Osnova
1. Analýza přežití
2. Coxův model proporcionálních rizik
3
1. Analýza přežití
Analýza přežití
• Analýza doby od vstupní události do výskytu sledované (koncové) události.
• Vstupní událost – např.:
– narození
– začátek léčby
– počátek nemoci
– vstup do studie
– dosažení remise (uzdravení pacienta)
– operace
– začátek používání přístroje
• Koncová (sledovaná) událost – např.:
– úmrtí
– výskyt progrese onemocnění
– výskyt relapsu onemocnění (tzn. návrat onemocnění)
– dosažení remise (uzdravení pacienta)
– porucha přístroje
• Dobu mezi vstupní a koncovou událostí nazýváme jako doba přežití.
5
Analýza přežití
• Uplatnění analýzy přežití:
– v lékařském výzkumu:
- hodnocení celkového přežití („Overall Survival“ – OS)
- hodnocení času do progrese („Progression-free Survival“ – PFS)
- a další
– v průmyslu
– v zemědělství
6
Cenzorování
• Doba přežití dané osoby je cenzorována, pokud během pozorování
nenastane sledovaná událost – důvody:
– ztráta kontaktu s danou osobou (osoba se přestěhuje nebo přestane
chodit na prohlídky)
– v době uzavření studie se sledovaná událost ještě nevyskytla
– pozorovaná osoba zemřela na jinou nemoc
7
Úmrtí
Úmrtí
Ukončení studie
Ztracen ze
sledování
Nepozorovaný
čas úmrtí
Nepozorovaný
čas úmrtí
Cenzorování
čas
Analýza přežití – vstupní data
• Pro každého člověka dvojice hodnot:
– T – čas přežití:
- u osob, u nichž sledovaná událost nastala, je to čas od vstupní
události do sledované události
- u osob, u nichž sledovaná událost nenastala, je to čas od vstupní
události do ukončení studie
– C – identifikátor cenzorování – pouze 2 hodnoty:
- 1 ... sledovaná událost nastala
- 0 ... sledovaná událost nenastala (osoba je cenzorována)
• Cenzorovaná pozorování (tzn. osoby, u nichž sledovaná událost nenastala)
nesmíme z analýzy vyhodit – obsahují informaci!!!
8
Neparametrické odhady křivky přežití
• V klinickém výzkumu i populačním modelování jsou pro popis přežití
standardem neparametrické metody – Kaplan-Meierova metoda a metoda
Life-tables.
1. Kaplan-Meierova metoda – založena na jednotlivých pozorovaných časech
přežití, vhodná zejména pro hodnocení dat klinických studií – vyžaduje
přesný záznam doby sledování.
2. Life-tables – založena na agregaci pozorování do časových intervalů,
vhodná zejména pro popis přežití na populační úrovni, kde není k dispozici
tak kvalitní záznam doby sledování.
9
Kaplan-Meierova křivka přežití
• Křivka přežití odráží procento žijících osob v daném čase.
• Křivka přežití je klesající:
– pokles křivky přežití nastane v čase koncové události u necenzorované osoby
– velikost „schodu“ je dána počtem osob, kteří v daném čase zůstávají „v riziku“
10
Cenzorovaná osoba
Doba od zahájení léčby (v letech)
%žijícíchosob
Pacient Čas Úmrtí
1 1 1
2 2 1
3 2 0
4 3 0
5 4 1
6 4 1
7 4 0
8 5 0
9 6 0
10 7 1
11 8 0
Vstupní dataCelkové přežití pacientů s epilepsií
Necenzorovaná osoba
Křivka přežití – hodnocení x-letého přežití
11
Doba od zahájení léčby (v letech)
%žijícíchosob
Celkové přežití pacientů s epilepsií Kaplan-Meier (Product-limit) analysis
(Data_preziti) Note: Censored cases are
marked with +
Time
Cumulative
Survival
Standard
Error
1 1 0,909 0,087
2 2 0,818 0,116
3+ 2
4+ 3
5 4 0,701 0,147
6 4 0,584 0,163
7+ 4
8+ 5
9+ 6
10 7 0,292 0,222
11+ 8
Dvouletépřežití
Pětiletépřežití
0,818
0,584
2-leté přežití: 81,8% (tzn. po dvou letech od zahájení léčby žije 81,8% pacientů)
5-leté přežití: 58,4% (tzn. po pěti letech od zahájení léčby žije 58,4% pacientů)
Křivka přežití – hodnocení x-letého přežití – výpočet
intervalu spolehlivosti
12
Výpočet intervalu spolehlivosti
pro x-leté přežití:
2-leté přežití: 81,8% (59,1%; 100,0%)
5-leté přežití: 58,4% (26,5%; 90,3%)
Odhad pravděpodobnosti
přežití v čase t
1,96± × SE (odhadu)
Kaplan-Meier (Product-limit) analysis
(Data_preziti) Note: Censored cases are
marked with +
Time
Cumulative
Survival
Standard
Error
1 1 0,909 0,087
2 2 0,818 0,116
3+ 2
4+ 3
5 4 0,701 0,147
6 4 0,584 0,163
7+ 4
8+ 5
9+ 6
10 7 0,292 0,222
11+ 8
Dolní mez IS: Horní mez IS:
0,818 - 1,96 * 0,116 = 0,591 0,818 + 1,96 * 0,116 = 1,045
0,584 - 1,96 * 0,163 = 0,265 0,818 + 1,96 * 0,116 = 0,903
Závěr:
Upozornění
• Pokud horní mez intervalu spolehlivosti vyjde větší než 1 (tzn. 100%), je
třeba toto číslo nahradit hodnotou 1 (resp. 100%).
• Pokud dolní mez intervalu spolehlivosti vyjde menší než 0 (tzn. 0%), je
třeba toto číslo nahradit hodnotou 0 (resp. 0%).
• Procento žijících lidí totiž nemůže být větší než 100% a menší než 0% !
13
Křivka přežití – medián přežití
14
Doba od zahájení léčby (v letech)
%žijícíchosob
Celkové přežití pacientů s epilepsií
Medián přežití
7
Závěr:
Medián přežití je 7 let.
(Tzn. čas, kterého se dožila
polovina sledovaných
pacientů, je 7 let.)
Medián přežití je čas od vstupní události, v němž je pravděpodobnost přežití 50%,
tedy čas, kterého se podle očekávání dožije polovina sledovaných pacientů.
Křivka přežití – medián přežití v softwaru STATISTICA
15
Survival Time
25'th percentile
(lower quartile)
3,2
50'th percentile
(median)
4,9
75'th percentile
(upper quartile)
Doba od zahájení léčby (v letech)
%žijícíchosob
Celkové přežití pacientů s epilepsií
Medián přežití
4,9
Závěr:
Medián přežití je 4,9 let.
Software STATISTICA provádí interpolaci – počítá aproximativní medián. Nevadí to,
pokud je velký počet sledovaných událostí.
Poznámky
• Sestrojovat křivky přežití za každou cenu je mnohdy zavádějící – zvláště
v případě použití stratifikačních kritérií vedoucích k nízkým N ve skupinách.
è riziko zkreslení a dezinterpretace výsledků!!
• Podíl cenzorovaných pozorování je důležitou charakteristikou – je vhodné
uvádět:
– Podíl pacientů ztracených ze sledování (lost to follow-up).
– Podíl pacientů „bez události“ na konci studie.
• S křivkami přežití by měla být vždy reportována maximální a minimální
doba sledování dosažitelná ve studii (dáno začátkem náboru a datem
ukončení studie) – samozřejmě ve vztahu k události, která nás zajímá.
• Je nutné mít na paměti nízkou věrohodnost „konce“ křivky přežití –
zůstává-li ve studii 10 pacientů nebo méně, „skoky“ v přežití s každou další
událostí jsou dramatické.
16
Srovnání křivek přežití
• Častým cílem klinického výzkumu je
srovnání přežití dvou a více skupin
pacientů
• Standardem v analýze klinických dat jsou
opět neparametrické testy:
– Log-rank test
– Gehanův-Wilcoxonův test
• Log-rank test je zaměřen na srovnání
očekávaných a pozorovaných počtů
událostí v jednotlivých skupinách
• Gehanův-Wilcoxonův test umožňuje klást
větší důraz na rozdíly v raných fázích
sledování pacientů.
17
Srovnání křivek přežití – ukázka
18
0 12 24 36 48 60
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Podílžijícíchpacientů
Celkové přežití
Nízké riziko
Střední riziko
Vysoké riziko
Čas [měsíce]
Srovnání dvou křivek přežití – příklad
• Příklad: Srovnejte přežití pacientů, kteří byli léčeni dvěma různými
preparáty.
19
Life Table for Group 1 and Group 2
(Data_preziti_2kat) Group 1: Code 1,
Group 2: Code 2
Group 1:
Cum.%
Group 2:
Cum.%
1,00 100,0 100,0
1,78 90,9 100,0
2,56 81,3 100,0
3,33 81,3 100,0
4,11 56,3 87,5
4,89 56,3 87,5
5,67 56,3 72,9
6,45 56,3 72,9
7,22 28,2 72,9
8,00 28,2
Celkové přežití
Log-rank test: p=0,231
Srovnání třech křivek přežití – příklad
20
Group 3
Group 2
Group 1
Group 1 Group 2 Group 3
,50 100,0 100,0 100,0
1,33 90,9 100,0 62,5
2,17 81,3 100,0 62,5
3,00 81,3 100,0 46,9
3,83 81,3 100,0 28,1
4,67 56,3 86,7 0,0
5,50 56,3 72,2 0,0
6,33 56,3 72,2 0,0
7,17 28,2 72,2 0,0
8,00 28,2 0,0
Celkové přežití
• Příklad: Srovnejte přežití pacientů se třemi diagnózami (CML, CLL a AML).
p=0,007
2. Coxův model
proporcionálních rizik
Coxův model proporcionálních rizik
• Analýza vlivu prognostických faktorů onemocnění na přežití pacientů, na
dosažení remise apod.
• Příklad: Testování vlivu binární proměnné (např. užívání léčby B) na
celkové přežití.
22
Výsledek analýzy:
Variable Hazard ratio (HR)
(poměr rizik)
95% conf. Int. P-value
DRUG B 2.18 1.4 – 3.5 0.001
Interpretace:
U pacientů užívajících v období před vstupem do studie přípravek B, je
více jak dvojnásobně vyšší riziko úmrtí ve sledovaném období než u
pacientů neužívajících přípravek B.
Coxův model proporcionálních rizik
• Příklad: Testování vlivu kategoriální proměnné (např. věk při diagnóze) na
celkové přežití.
23
Výsledek analýzy:
Age group HR 95% conf. Int. P-value
1: [20-29] 1.0
2: [30-34] 3.31 1.37-8.01 <0.001
3: [35-39] 3.72 1.51-9.14 <0.001
4: [40-54] 6.43 2.56-16.12 <0.001
Interpretace:
S rostoucím věkem při diagnóze roste riziko úmrtí ve sledovaném období.
Nárůst rizika je vztažen k věkové skupině 20 - 29 let.
Coxův model proporcionálních rizik
• Příklad: Testování vlivu spojité proměnné (např. věk při diagnóze) na
celkové přežití.
24
Výsledek analýzy:
Variable HR 95% conf. Int. P-value
AGE[5 years interval] 1.50 1.3 – 1.8 <0.001
Interpretace:
Nárůst věku při diagnóze o 5 let zvyšuje riziko úmrtí 1,5-krát.
Coxův model proporcionálních rizik – důležité!
• Coxův model má smysl počítat, pokud se křivky přežití od sebe postupně
oddalují. Pokud se křivky oddálí a pak se zase přiblíží nebo pokud se
dokonce křivky překříží, tak nelze Coxův model pro výpočet poměru rizik
(hazard ratio) použít!
25
OK
Coxův model proporcionálních rizik – příklad
• Příklad: Vypočtěte poměr rizika úmrtí podle ECOG skóre.
26
Coxův model proporcionálních rizik – úkol
• Úkol: Vypočtěte poměr rizika úmrtí podle typu léčby.
27
Celkové přežití
Poděkování…
Příprava výukových materiálů předmětu „DSAN01 Analýza
dat pro Neurovědy “ je finančně podporována prostředky
projektu FRVŠ č. 942/2013 „Inovace materiálů pro
interaktivní výuku a samostudium předmětu Analýza dat pro
Neurovědy“