DĚDIČNÉ METABOLICKÉ
PORUCHY
MUDr.Hana Vinohradská
OKB PDM FN Brno
Dědičné poruchy metabolismu
( Hereditary metabolic disorders )
• Dříve: vrozené poruchy metabolismu
(Inborn errors of metabolism)
• Definice: různorodá skupina onemocnění jejichž
společným jmenovatelem je přítomnost geneticky
podmíněné změny proteinu
• Počátek 20.stol.-formulována koncepce DPM – sir
Archibald Garrod – 4 DPM
• Dnes-DPM-více jak 700 nosologických jednotek
Patogeneze DPM
• DPM jsou choroby vznikající na molekulární
úrovni
• Příčinou DPM je změna genetické informace
(genu,DNA)→chybný přepis do m RNA→chybná
syntéza proteinu→protein o změněné struktuře
• Mutace→defektní transkripce→defektní translace
• 1 gen kóduje syntézu 1 molekuly proteinu
Funkce proteinu v intermediárním
metabolismu
• Enzym
• Transportní protein
• Strukturní protein
• Regulační protein
Nejčastěji-protein funguje jako enzym
enzym
Substrát produkt
Způsoby přenosu DPM
JADERNÁ DNA
• Autosomálně recesivní
• Autosomálně dominantní
• Gonosomálně dominantní
• Gonosomálně recesivní
MIMOJADERNÁ DNA
• Maternální typ dědičnosti ( mitochondriální DNA)
Dědičnost AR
• Dědí se tak naprostá většina DPM (např.
PKU)
• Onemocnění se projeví pouze u
homozygota ( nositel obou defektních alel
pro daný znak)
• Heterozygot je klinicky zdravý jedinec, je
přenašečem defektního genu
Grafické znázornění AR a GR typu
dědičnosti
Autosomálně recesivní dědičnost Gonosomálně recesivní dědičnost
Incidence (výskyt) DPM
• Individuální výskyt poměrně vzácný
(1:15 000 – 200 000)
• Kolektivní výskyt vysoký (1: 1000)
incidence pravděpodobně i vyšší
Klasifikace DPM
1. Podle rychlosti nástupu klinických
příznaků
2. Podle jednotlivých metabolickcýh
systémů
3. Podle subcelulární lokalizace změněného
proteinu
4. Podle analytické metodiky používané pro
průkaz DPM
1.Podle rychlosti nástupu klinických
příznaků – onemocnění:
• Akutní metabolická
• S intermitentním průběhem
• Chronicky progredující
2. Podle jednotlivých metabolických
systémů – poruchy metabolismu
• aminokyselin
• sacharidů
• lipidů
• purinů a pyrimidinů
• mukopolysacharidů
• barviv atd.
3. Podle subcelulární lokalizace
změněného proteinu – DPM:
• cytosolové
• mitochondriální
• lysozomální
• peroxisomální
• Golgiho aparátu
• iontových kanálů atd.
Klinika DPM
• Projevy DPM – v kterémkoliv věku od
narození až do dospělosti
• Manifestace – pestrá, od mírných chronicky
probíhajících forem až po akutní život
ohrožující stavy
• Závažnost se odvíjí od stupně postižení
změněného proteinu ( např. aktivita enzymu
0-20%)
Klinické příznaky DPM
• Nespecifické – těch je většina ( PMR, poruchy
svalového napětí, poruchy chování, poruchy
vědomí, křeče, neprospívání, zvracení, postižení
funkce srdce, svalů, jater, ledvin…
• Specifické – např. typický abnormální zápach
moče, potu…,ektopie čočky a trombembolické
příhody
Laboratorní nespecifické nálezy
• Acidóza ( např. laktátová při deficitu PDH)
• Alkalóza ( např. deficit OTC)
• Hypoglykémie
• Hyperamonémie
• Hypoketóza (s hypoglykémií u poruch βoxidace)
• Hyperketóza (u některých organických acidurií)
• Hypourikémie/hyperurikémie (porucha metabol.purinů)
• Hypocholesterolémie/hypercholesterolémie (deficit 7dehydrocholesterolu
tzv. Smith-Lemli-Opitzův sy)
1. Akutní metabolická onemocnění
• Začátek: obvykle v časném novorozeneckém či
raném kojenecké období
• Projevy: respirační selhání, sepse, křeče, poruchy
vědomí, protrahovaná žloutenka, rozvíjející se
RDS či DIC atd.
• Příklady: poruchy metabolismu AMK, galaktózy,
ureageneze, organických kyselin,
β oxidace mastných kyselin
2. Metabolická onemocnění s
chronickým průběhem
• Charakteristika: střídání bezpříznakových
období s atakami, které se typicky objevují po
zátěži např. změna výživy (bílkovinná zátěž),
horečnaté období (zvýšená energetická potřeba
organismu v průběhu katabolismu)…
• Příklady: pozdní formy deficitu OTC, některé
poruchy β oxidace MK
3. Chronicky progredující
metabolická onemocnění
• Charakteristika: zpočátku normální
psychomotorický vývoj se po určitém období
zastavuje případně dochází k jeho regresi
• Příklady: střádavá onemocnění
(mukopolysacharidózy, neurodegenerativní
onemocnění…)
Laboratorní diagnostika DPM
1. Na úrovni metabolitů
2. Na úrovni enzymů
3. Na molekulární úrovni
1.Diagnostika na úrovni metabolitů
• Charakteristika: prokazujeme změněnou
koncentraci nějakého metabolitu ( substrát, produkt,
abnormní metabolit).
Nestarší,nejjednodušší,nejrozšířenější.
• Užití: všude tam, kde defektním proteinem je
enzym či trasportní protein → v místě
metabolického bloku dochází k hromadění substrátu
a nedostatku produktu, případně k tvorbě jiných
metabolitů v důsledku aktivace alternativních
metabolických drah
• Materiál: sérum či plazma, moč, likvor, plná krev v
podobě suché krevní skvrny na filtračním papírku
1.Diagnostika na úrovni metabolitů -
pokračování
• Vyšetřované metabolity: AMK, sacharidy, oligosacharidy,
glykosaminoglykany, puriny, pyrimidiny,lipidy, steroidy
atd.
• Používané laboratorní techniky:
chromatografie - papírová
- tenkovrstvá
- kapalinová (iontoměničová, vysokoúčinná HPLC)
- plynová (s hmotnostní spektrometrií GC/MS )
elektromigrační techniky
- elekrtroforéza
- kapilární elektroforéza
tandemová hmotnostní spektrometrie MS/MS
2. Diagnostika na úrovni enzymů
• Charakteristika: prokazujeme sníženou aktivitu
postiženého enzymu. Vyšetření je náročnější
(ekonomicky nákladnější, často větší zátěž pro
pacienta – odběr materiálu).
• Užití: v prenatální diagnostice, pro potvrzení
příslušné DPM, obvykle mu předchází vyšetření
na úrovni metabolitů
• Materiál: leukocyty, erytrocyty a trombocyty
izolované z periferní krve, sérum nebo plazma,
kultura kožních fibroblastů, tkáň ze svalové či
jaterní biopsie
3. Diagnostika na molekulární
úrovni
• Charakteristika: diagnostika na úrovni DNA
prokazuje přímo defektní gen. Ekonomicky
nejnákladnější, indikovat uvážlivě
• Užití: k definitivnímu potvrzení diagnózy tam,
kde tak nelze jednoznačně učinit na základě
vyšetření metabolitů či enzymů, dále v genetickém
poradenství
• Materiál: leukocyty z periferní krve, buňky z
plodové vody získané amniocentézou, buňky
choriových klků získané biopsií placenty
Léčba DPM
1. Na úrovni metabolitu
2. Na úrovni enzymu
3. Na buněčné úrovni
• Jediná kauzální léčba – na buněčné úrovni.
• Léčba symptomatická a podpůrná – zmírňuje
projevy, neodstraňuje příčinu.
1. Léčba na úrovni metabolitu
a) Omezení příjmu či vzniku toxických metabolitů
(např. dieta u PKU, galaktosémie, prevence
katabolismu u aminoacidopatií, org.acidurií)
b) Odstranění toxických metabolitů ( peritoneální
dialýza, hemodialýza,výměnná transfúze) a
využití alternativních metabolických drah (např.
podávání benzoátu u hyperamonémií)
c) Podávání metabolických inhibitorů ( např.
allopurinol při hyperurikémii )
d) Náhrada deficitních produktů ( např. argininu u
poruch močovinového cyklu, tyrosinu u PKU)
2. Léčba na úrovni enzymu
a) Aktivace enzymu dodávkou koenzymů ve
farmakologických dávkách ( např. pyridoxinu u
deficitu cystathionin β-synázy)
b) Dodávka deficitního enzymu přímo –
enzymoterapie ( např. u Gaucherovy či Fabryho
choroby, některých typů mukopolysachyridóz či
glykogenóz)
3. Léčba na buněčné úrovni
• Genová terapie s virovými či nevirovými vektory
( zatím u žádné DPM není užívána rutinně, má svá
úskalí
• Zvláštní postavení v léčbě pak zaujímá
transplantace orgánů a tkání ( např. jater u
tyrosinémie, ledvin u cystinózy, kostní dřeně u
adrenaleukodystrofie)
Příklady nejznámějších DPM
• Poruchy metabolismu AMK
• Organické acidurie
• Poruchy metabolismu sacharidů
• Poruchy metabolismu lipoproteinů
• Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů
• Poruchy metabolismu vysokomol. látek
(mukopolysacharidózy,gangilosidózy atd.)
Aromatické AMK – schéma
přeměny
Hyperfenylalaninémie/ fenylketonurie
• Charakteristika: nedostatečná přeměna Phe na Tyr
• Příčina:
1) Deficit fenylalaninhydroxylázy
2) Porucha metabolismu koenzymu tetrahydrobiopterinu
• Výskyt: asi 1:10 000, patří mezi nejčastější DPM
• Existuje novorozenecký screening - u nás od r. 1975
celoplošně
• Guthrieho test- do r.2008, r.2009 enzymatické stanovení,
t.č.tandemová hmotnostní spektrometrie (MS/MS)
Klinika, diagnostika a terapie PKU
• Klinika: u neléčených PMR, epilepsie, ekzém,
nízké IQ. Postižené děti-světlé vlasy, modré oči,
bledá pokožka, typický je zápach moči po myšině.
• Diagnóza: potvrzena kvantitativním stanovením
Phe ze séra, lze potvrdit vyšetřením na
molekulární úrovni
• Terapie: dietní – omezení příjmu Phe ( vynechání
přirozených bílkovin, náhrada směsmi
esenciálních AMK bez Phe). Terapie celoživotní,
do 15 let přísná, stejně tak u žen v prekoncepčním
období a v těhotenství
AMK s rozvětveným uhlíkatým
řetězcem
Leucinóza=nemoc javorového sirupu=MSUD
• Příčina: deficit dekarboxylázového systému
větvených AMK (valin, leucin,
izoleucin)→hromadění jejich oxokyselin v
organismu
• Klinika:krátce po narození metabolická acidóza,
letargie, křeče, kóma. Typický zápach moče po
javorovém sirupu, karamelu, Maggi koření
• Diagnostika: vysoká hladina Leu,Val, Isoleu v
séru i moči, kde rovněž přítomen alloisoleucin
• Terapie: symptomatická úprava vnitřního
prostředí, chronicky omezení přísunu bílkovin s
adekvátní náhradou AMK bez Leu,Val, Isoleu
AMK močovinového cyklu
Poruchy AMK močovinového cyklu
Charakteristika: skupina několika DPM, společným
projevem je zvýšená hladina amoniaku v důsledku
jeho sníženého odbourávání či zvýšené produkce
→ ireparabilní poškození mozku
• Hyperamonémie typ I
• Hyperamonémie typ 2
• Citrulinémie
• Argininjantarová acidurie
• Hyperornitinémie
• Hyperamonémie z deficitu resyntézy NH3
Organické acidurie
• Charakteristika: skupina těžkých DPM s obvykle
akutním průběhem, provázené metabolickou
acidózou
• Patogeneze: porucha metabolismu AMK,
mastných kyselin či sacharidů v důsledku snížené
aktivity některého z enzymů event.kofaktoru
enzymu, v důsledku chybné funkce respiračního
řetězce či elektrotransportních
systémů→akumulace organických kyselin v
organismu
• Klinika: neurologické příznaky ( poruchy vědomí,
křeče, změny svalového tonu), poruchy vnitřního
prostředí(metabolic.acidóza, hypoglykémie)
Dikarboxylová acidurie
• Příčina: deficit enzymu acyl-CoA dehydrogenázy o
středně dlouhých řetězcích, který se účastní β oxidace
mastných kyselin (MCAD=Medium Chain Acyl-CoAdehydrogenase
Deficiency)→nedostatečná tvorba
ketolátek v játrech jako alternativního zdroje energie pro
mozek, kosterní a srdeční sval při nedostatku glukosy
• Klinika: spavost, letargie, křeče, bezvědomí, zvětšená
játra, obvykle v atakách při vyčerpání zásob glukosy
( hladovění, infekce, horečka)
• Laboratorní diagnostika: hypoglykémie pod 2,5 mmol/l
bez ketózy!, vysoké hladiny dikarboxylových kyselin v
krvi i moči
Methylmalonová acidurie
(ketotická hyperglycinémie)
• Příčina: deficit některého z enzymů
methylmalonyl-CoA-mutázy, methylmalonylCoA-racemázy,
deficit v syntéze
deoxyadenosylkobalaminu nebo
methylkobalaminu
• Klinika: závisí od tíže enzym.deficitu, akutní u
novorozenců či mírnější u starších dětí, zvracení,
PMR, poruchy vědomí, ketonurie s těžkou
acidózou, kóma, anémie
• Diagnostika: v séru i moči methylmalonát, 3hydroxybutyrát,3-hydroxypropionát,
zvýšený
glycin
Izovalerová acidurie
(Choroba potivých nohou)
• Příčina: deficit enzymu izovaleryl-CoAdehydrogenázy→hromadění
izovaleryl-CoA v
mitochondriích→vznik kyseliny izovalerové, která
je příčinou typického zápachu dechu, moči, potu
• Klinika: manifestace většinou krátce po narození
nechutenství, zvracení, křeče, kóma
• Diagnostika: v moči přítomnost
N-izovalerylglycinu a jeho oxidačních derivátů
Poruchy metabolismu sacharidů
Galaktosémie
• Laktóza→galaktóza + glukóza
• Typy galaktosémie:
1.Z deficitu galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy
2.Z deficitu galaktokinázy
3.Z deficitu galaktózo-4-epimerázy
• Klinika: rozmanitá, od benigního průběhu u deficitu
epimerázy, přes kataraktu u deficitu galaktokinázy až po
život ohrožující formu u deficitu transferázy ( tzv.klasická
galaktosémie). Přetrvávající žloutenka po narození,
zvracení, hypoglykémie,
• Diagnóza: TLC, potvrzení cíleným enzymatickým
vyšetřením v erytrocytech, DNA analýza možná
• Terapie: bezlaktózová a bezgalaktózová dieta(bez mléka)
• Dědičnost: AR
Poruchy metabolismu fruktózy
• Typy:
1.Hereditární intolerance fruktózy z deficitu aldolázy-závažné
onemocnění GIT, hypoglykémie, odpor k ovoci, anorexie,
zástava růstu
2.Esenciální fruktosurie-benigní odchylka, není
hypoglykémie
3.Intolerance fruktózy z deficitu fruktóza-1,6-difosfatázyhypoglykémie,
laktátová acidóza
• Diagnostika: fruktosurie-pozitivní redukční!!! zkouška na
cukry ( ne na glukózu!), albuminurie, hyperaminoacidurie
• Terapie: vyloučení fruktózy ze stravy
• Dědičnost: AR
Vyšetření sacharidů metodou TLC
Pozitivní nález fruktózy a
galaktózy v moči
Pozitivní nález galaktózy v séru i
moči
Glykogenózy
• Charakteristika: skupina asi 10 DPM, jimž je společný
deficit některého enzymu, který se uplatňuje při syntéze či
odbourávání glykogenu
• Typy:
GSD 1a- Gierke - jaterní
GSD 2 - Pompe-generalizovaná
GSD 3 - Cori-jaterní
GSD 4 - Anderson-generalizovaná
GSD 5 - McArdle-svalová
GSD 6 - Hers atd.-jaterní
• Diagnostika: vyšetření defektního enzymu po svalové či
jaterní biopsii, případně zátěžové testy
Glykogenózy- pokračování
• Klinika: jaterní – hepatomegalie, hypoglykémie,
hyperlaktacidémie,dyslipidémie. Svalové-svalová
slabost, zvýšená únavnost,bolesti svalů, nejsou
hypoglykémie, není hyperlaktacidémie, je vyšší
CK, ALT, AST , s postižením myokardu –
hypertrofická kardiomyopatie
• Terapie: většinou jen symptomatická
• Dědičnost: AR, jen typ IX vázaná na X-
chromozom
Dědičné poruchy metabolismu
lipoproteinů
• Charakteristika: vznik v důsledku zvýšené syntézy
nebo sníženého odbourávání liporpteinových
částic
• Typy: dříve klasifikace dle Fredricksona, dnes
členění na
1.Familiární hypercholesterolémie
2.Familiární defekt apolipoproteinu 100B
3. Polygenní hypercholesterolémie
4.Familiární smíšená hyperlipidémie
5.Familiární hypertriacyglycerolémie
• Incidence: vysoká (1:400)
• Dědičnost: převážně AD, proto tak časté
Další DPM
• DPM mitochondriálního metabolismu
( mitochondrie dodávají buňkám energii činností cca 50
enzymů – nejdůležitější pyruvátdehydrogenázový
komplex, enzymy respiračního řetězce a cyklu
trikarboxylových kyselin)-deficit →nedostatečný
energetický metabolismus
• DPM peroxisomu ( např. Zellwegerův sy-deficit
βoxidace velmi dlouhých MK=VLCFA)
• DPM mědi, zinku, železa ( např.Wilsonova chorobahepatolentikulární
degenerace-v krvi nízká hladina Cu a
ceruloplasminu, vylučování Cu močí vysoké, ukládání
mědi v jatrech a pak prakticky všude v org.)
Odkazy na informační zdroje o DPM
• Literatura:
*J.Hyánek a spol.-Dědičné metabolické poruchy-biochemické, klinické a
genetické aspekty(1991)
*G.F.Hoffmann,W.L.Nyhan a další-Dědičné metabolické poruchy
(překlad 2006)
*J.Fernandes, J.Saudubray a další- Diagnostika a léčba dědičných
metabolických poruch (překlad 2008)
*T.Zima-Laboratorní diagnostika-zde vybrané kapitoly k
DPM(I.Šebesta,J.Zeman)
*J.Racek-Klinická biochemie-vybrané kapitoly k DPM
• Internet: všechny známé DPM katalogizuje tzv. Mc.Kusicův katalog,
který je dostupný na internetu- www.ncbi.nlm.nih.gov. Zde
OMIM=Online Mendelian Inheritance in Man