Poruchy metabolizmu glukózy, diabetes mellitus Vladimír Soška Oddělení klinické biochemie Regulace glykémie Děje, udržující normální hladinu glukózy  Glykolýza Štěpení glukózy  Glukoneogeneze Novotvorba glukózy Coriho cyklus, Glukóza-alaninový cyklus  Glykogenogeneze Tvorba glykogenu - zásobní forma G  Glykogenolýza Štěpení glykogenu na G Hladina glukózy v krvi  Glykémie Fyziologická koncentrace: 3,9 - 5,6 mmol/l  Změny v koncentraci G v krvi Hyperglykémie: > 5,6 mmol/l Hypoglykémie: < 3,9 mmol/l  Udržování glykémie: pankreas Inzulin Glukagon Další hormony STH, glukokortikoidy, katecholaminy Regulace glykémie Inzulin Glukagon (STH, kortikoidy, katecholaminy) Glykémie 3,9 - 5,6 mmol/l Inzulin: -buňky pankreatu  Jediný hormon, který  hladinu G  vstup G do buněk Vazba na receptory jaterní, svalové, tukové b.  Játra - přeměna G na: Glykogen MK, Tg  Nedostatek inzulínu - hyperglykémie  Nadbytek inzulínu - hypoglykémie Inzulin a lipidy  Odbourávání krevních lipoproteinů Kapilární lipáza  Syntéza a ukládání TG v adipocytech Hormon senzitivní tkáňová lipáza  Chybění inzulínu Hyperlipidémie (chylosní sérum) Odbourávání tukové tkáně (Tg) MK - zdroj energie, syntéza ketolátek  ketoacidóza - hyperventilace Ketonémie, ketonúrie Inzulin a bílkoviny  Stimulace transportu AMK do buněk Stimulace syntézy bílkovin  Nedostatek inzulínu Odbourávání bílkovin (svalová tkáň) AMK Glukoplastické  hyperglykémie Ketoplastické  ketoacidóza Inzulin a voda, ionty  Hyperglykémie = osmotická diuréza Polyurie, hypovolémie, hypotenze, hyperosmolarita  Kalium: Inzulin stimuluje transport K do buněk Nedostatek inzulínu = hyperkalémie, ztráty K močí  Natrium Ztráty při osmotické diuréze Glukagon: -buňky pankreatu   hladinu G Štěpí jaterní glykogen  Nedostatek glukagonu Hypoglykémie  Nadbytek glukagonu Hyperglykémie Poruchy regulace glykémie Hyperglykémie - příčiny  Po jídle - fyziologická  Diabetes mellitus  Hraniční poruchy glukózové homeostázy Porušená glukózová tolerance Porušená lačná glykémie Hyperglykémie u DM  Asymptomatická 5,7 – 10 mmol/l  Symptomatická > 11 mmol/l Glykosurie, polyurie  Komplikace dlouhodobé Následky zvýšené intenzity glykace Angiopatie, neuropatie, retinopatie, nefropatie Hypoglykémie - příčiny  Léky Insulin, PAD, otrava alkoholem  Inzulinom  Nedostatek antagonistů insulinu Glukagon, Kortizol  Nedostatek prekurzorů glukózy Kachexie, glykogenózy  Vrozené poruchy metabolizmu Galaktosémie, fruktosúrie Hypoglykémie - symptomy  < 3.0 mmol/l Pocení, třes, pocit hladu Hormonální a vegetativní kontraregulace  < 2.2 mmol/l Porucha kognitivních funkcí Porucha vědomí Diabetes mellitus Definice DM  Diabetes mellitus = přítomnost glykémie na lačno ve venózní plasmě ≥ 7 mmol/l  Frekvence v populaci: cca 5 % 93 % = DM 2. typu Klasifikace DM  Diabetes mellitus 1. typu DM 1,5. typu ?  Diabetes mellitus 2. typu  Těhotenský (gestační) diabetes mellitus  Pankreatogenní DM  DM při jiných definovaných onemocněních (Ostatní specifické typy diabetu) DM 1. typu  IDDM, Inzulin Dependentní DM (asi 7 % DM) DM závislý na inzulínu, juvenilní DM  Příčina Defekt tvorby inzulínu (pošk. -buněk pankreatu) Většinou autoimunitní proces (protilátky) Do 40 let věku, prepubertálně, dále kolem 25 let Rychle se rozvíjející, sklon ke ketoacidóze Nutnost léčby inzulínem DM 1,5. typu  LADA (Latent Autoimmune Diabetes of Adult) Většinou po 40 roku věku „DM 1,5. typu“ Pomalu se rozvíjející Zpočátku PAD, později inzulin Protilátky anti-GAD (dekarboxyláza kyseliny glutamové) DM 2. typu  a) DM 2. typu s obezitou (9)  b) DM 2. typu bez obezity (1) Většinou = LADA „ve vývoji“ Méně často jen intraabdominální tuk bez obezity  Obezita = typický příznak DM 2. typu  Příčina Rezistence na inzulin ve tkáních Porucha sekrece inzulínu Normální, zvýšená, snížená sekrece inzulínu  Léčba: nefarmakologická, PAD, (inzulin?) Těhotenský (gestační) DM  DM který se manifestuje v těhotenství  Vývoj: a) Po porodu vymizí Riziko manifestace DM 2 typu ve vyšším věku b) Po porodu pokračuje = DM 2 typu  Glykosurie v těhotenství GF se zvyšuje o 50-100 % Těhotenský (gestační) DM  Rizika gestačního DM - pro matku a pro plod  Pro plod Opakované hypoglykémie matky Diabetická embryopatie Dlouhodobá hyperglykémie V krvi plodu je vyšší G, než v krvi matky Velká porodní hmotnost Nezralost plodu Riziko porodního poranění Krvácení do mozku, asfyxie Riziko poporodní hypoglykémie (nadprodukce i.) Pankreatogenní DM  Příčina = absence funkčního pankreatu Odstranění pankreatu chirurgicky Destrukce chronickou pankreatitidou  Charakteristika Velmi labilní DM (chybí i glukagon) Potřeba léčby inzulínem Astenický habitus Chybí zevní sekrece pankreatu DM při jiných definovaných onemocněních  Cushingův syndrom  Akromegalie  Feochromocytom  Glukagonom Akutní komplikace DM  Hypoglykemické koma  Hyperglykemické koma Hypoglykemické koma  Příčina Předávkování inzulínu Předávkování PAD Správné dávkování, ale vynechání jídla Správné dávkování, ale nadměrná fyzická aktivita  Příznaky Sekrece adrenalinu Pocení, třes Nedostatek glukózy v CNS Porucha vědomí, koma Hyperglykemické koma  Příčina Absolutní/relativní nedostatek inzulínu Často při interkurentním onemocnění, operace, ...  Příznaky Hyperglykémie - glykosurie - polyurie - ztráty vody a Na, K - dehydratace - hyperosmolarita hypotenze - hypoperfuze - laktátová acidóza Zdroj energie = MK - oxidace MK - ketoacidóza Prediabetes (předstupně diabetu)  Porušená glukózová tolerance: oGTT Za 2 hod. po zátěži glykémie 7,8 - 11,0 mmol/l  Porušená lačná glykémie (porušená glykémie nalačno, IFG) Lačná glykémie v žilní plasmě 5,7 - 6,9 mmol/l Diagnostika diabetes mellitus Diagnostika DM  Glykémie - jediné stanovení  Glykémie - 2 stanovení  Orální glukózový toleranční test Diagnostika DM  Glykémie - jediné stanovení Glykémie na lačno > 7,0 mmol/l  NEBO Glykémie po jídle > 11,0 mmol/l  A NAVÍC Typické klinické symptomy Polyurie, polydipsie, váhový úbytek  Glykémie - 2 stanovení Totéž, ale bez klinických symptomů  oGTT Diagnostika DM  Pacient má glykémii nalačno poprvé 8,0 mmol/l opakovaně 7,8 mmol/l  Měřeno glukometrem  Má pacient diabetes mellitus ? Diagnostika poruch G metabolismu stanovení G v žilní plasmě ! certifikovanou metodou v laboratoři Glukometry: chyba cca 15 % Laboratoře: < 5 % Biologická variabilita: cca 5 % oGTT: Indikace a kontraindikace  Indikace oGTT Lačná glykémie 5,6 - 7,0 mmol/l  Kontraindikace Lačná glykémie > 7 mmol/l Akutní onemocnění Do 6 týdnů po operaci Horečka Průjmy Menstruace Příprava na oGTT  3 dny strava bohatá na sacharidy Nebo „bez omezení sacharidů“  Vyloučení nadměrné tělesné námahy  24 hod vynechat alkoholické nápoje vč. piva  Kuřáci: 10-14 hod nekouřit  Lačnění 10-14 hod. před zahájením oGTT Ne žíznit ! Neslazené nealkohol. nápoje, voda Provedení - oGTT  Odběr krve (glykémie) ze žíly na lačno  Podání testačního nápoje 75 gr. glukózy p. os 300 ml nápoje, 5-10 min.  2 hodiny dodržovat tělesný klid V sedě  2 hodiny nejíst, nekouřit  Odběr krve (glykémie) ze žíly po 2 hodinách Vyhodnocení - oGTT  Rozhodující je glykémie za 2 hodiny < 7.8 mmol/l - DM vyloučen 7.8 - 11.0 mmol/l - Porušená glukózová tolerance > 11.0 mmol/l - DM potvrzen  Glukóza v moči se při oGTT neprovádí ! Nemá pro diagnostiku žádný význam oGTT - těhotné ženy  Gestační DM 24. - 28. týden těhotenství  Příprava stejná  Dávka glukózy stejná ! Sulivanův test opuštěn !  Horší snášenlivost oGTT - těhotné ženy  Vyhodnocení: DM = Lačná glykémie > 5.5 mmol/l Za 2 hodiny > 7.7 mmol/l Další názory na oGTT  Částečný ústup od oGTT  Není nutný k diagnostice DM Na úvaze oš. lékaře Glykémie na lačno 5,7 - 7,0 = porušená glykémie nalačno = předstupeň DM (stejně jako PGT)  ADA - neprovádět Laboratorní testy při DM  Testy krátkodobé kompenzace  Testy dlouhodobé kompenzace  Testy na sekreci inzulínu  Testy na protilátky u DM 1 typu  Testy na dlouhodobé komplikace DM Testy pro krátkodobou kompenzaci DM  Glykémie lačná Lékař Pacient - „self monitoring“  Glykémie postprandiální (2 hod.) Po jídle  Glykemický profil (lačné i postprandiální glyk.) 7-9 glykémií/24 hod Důležité pro nastavení léčby (PAD, inzulíny)  Kontinuální měření glykémie JIP  Glykosurie Denní ztráty glukózy močí Překročení 10 mmol/l po dobu 15 min. Nelze použít k odhadu glykémie Práh 2,8-19,0 mmol/l, špatný sběr moče, ... Self monitoring  Ketonúrie Self monitoring Testy pro krátkodobou kompenzaci DM Laboratorní testy – dlouhodobá kompenzace DM Glykace bílkovin  Vazba glukózy na aminoskupinu bílkovin Neeznymový děj Rychlost je dána koncentrací glukózy a bílkovin Koncentrace bílkovin stabilní Rychlost dána koncentrací glukózy  2 fáze reakce Reverzibilní (Schiffova báze, aldimin) Ireverzibilní (Amadoriho produkt, ketoamin)  „Pozdní produkty glykace Poškození cévní stěny Glykovaný hemoglobin (HbA1c)  Hb = bílkovina v erytrocytech 3 deriváty HbA1a, HbA1b, HbA1c = stabilní frakce  Životnost erytrocytů: 6-8 týdnů Průměrná glykémie za 6-8 týdnů Nejčastěji 1x za 2 měsíce  Metody Chromatografie, afinitní chromatografie, monoklonální protilátka Glykovaný hemoglobin (HbA1c)  Hodnocení (mmol/mol) < 42 fysiologická hodnota 43 - 53 dobrá kompenzace > 53 neuspokojivá kompenzace  Změna jednotek - r. 2012 mmol HbA1c / mol směsi HbA0 a HbA1c) Testy pro posouzení sekrece inzulínu  Inzulin  C-peptid Stanovení inzulínu  Jednorázové stanovení – nemá význam Nestabilní Nelze rozlišit endogenní a exogenní Protilátky proti inzulínu Vychytáván rychle játry (50-60 %)  Stanovení po zátěži G (např. při oGTT) DM 1 typu: nedostatečná sekrece DM 2 typu: hypersekrece s opožděnou reakcí pankreatu C-peptid  C-peptid (connecting peptide) -buňky pankreatu - proinzulín Není vychytáván v játrech Není obsažen v inzulínu aplikovaném při DM C-peptid  Ukazatel endogenní sekrece inzulínu Není v exogenně podaném inzulínu 1,1 - 4,4 g/l  Fysiologické účinky Prevence cévních komplikací ? Testy na protilátky - Dg. DM 1. typu  DM 1 typu - autoprotilátky Zpřesnění diagnostiky DM  Protilátky proti langerhansovým ostrůvkům Měsíce až roky před manifestaci DM DM až při zničení 80 - 90 % -buněk  Protilátky proti inzulínu U osob léčených zvířecími inzulíny  Protilátky proti glutamátdekarboxyláze Anti-GAD, u DM typu LADA Testy pro diagnostiku pozdních komplikací DM  Pozdní komplikace DM  1. Makroangiopatie = ateroskleróza Lipidy (apolipoproteiny)  2. Mikroangiopatie Nefropatie, neuropatie, retinopatie Vyšetření mikroalbuminúrie Mikroalbuminúrie  = nízké koncentrace albuminu v moči Fysiologicky: < 30 mg/l Diagnostické močové proužky: > 150 mg/l MAU: 30-300 mg/l  Časný indikátor diabetické nefropatie  Nejméně 1x ročně, lépe á 6 měsíců Mikroalbuminúrie  Fysiologicky Albumin filtrován a resorbován Resorpční kapacita je již fysiologicky saturována  DM Poškození krevních kapilár (glykace) Zvýšená permeabilita pro albumin Známka hrozícího postižení ledvin Diabetická nefropatie Ale i neuropatie a retinopatie Hodnocení mikroalbuminurie (MAU) Normální exkrece MAU Proteinurie sběr moče* < 30 mg/den 30 - 299 mg/den ≥ 300 mg/den náhodný vzorek ** (ACR) < 2,5 (M) < 3,5 (Ž) mg/mmol kreat. 2,5 - 22,8 3,5 - 22,8 mg/mmol kreat. > 22,8 mg/mmol kreat. ** druhá ranní moč. ACR = Albumin/Creatinin Ratio * sběr moče 4 hod, nebo přes noc