1
Farmakokinetika
koncentrace vs. čas účinek vs. koncentrace
účinek vs. čas
Farmakokinetika
• Farmakokinetické techniky jsou využívány k
matematickému popisu časové závislosti pohybu
léčiva v organizmu prostřednictvím naměřených
koncentrací léčiva ve snadno dostupných tělních
tekutinách.
2
Proč to potřebujeme?
Význam farmakokinetiky
• Předpověď (predikci) koncentrací léčiva v krvi v
závislosti na cestě podání, velikosti dávky a intervalu
mezi dávkami.
• Výběr optimální cesty podání a lékové formy
• Individualizace dávky, tj. výběr vhodné dávky a
způsobu podávání pro konkrétního nemocného, tj. s
přihlédnutím k interindividuálním rozdílům ve
farmakokinetice (zohlednění vlivu věku, genetických
faktorů, pohlaví, onemocnění, lékových interakcí na
farmakokinetiku léčiva)
Farmakokinetické parametry
Jsou proměnné, popisující kvantitativně osud
léčiva v organizmu, které získáme pomocí
farmakokinetické analýzy průběhu koncentrací
léčiva v závislosti na čase po podání.
Farmakokinetické parametry jsou „konstanty“
(charakteristické pro léčivo a organizmus,
ovlivněné lékovou formou a cestou podání) v
matematických vztazích popisujících závislost
koncentrace léčiva na čase po podání.
3
Farmakokinetické parametry
• zdánlivý distribuční objem Vd
• celková clearance CL
• biologický poločas eliminace t1/2
• biologická dostupnost F
• rychlostní konstanta absorpce ka
• volná frakce léčiva v plazmě fU
Distribuční objem Vd
• Míra kapacity zdánlivého prostoru
• Míra kapacity teoretického prostoru, který je v
organismu k dispozici
• Podmínka: léčivo je stejnoměrně distribuováno
• Výpočet:
množství léčiva v org. / koncentrace léčiva v krvi
Distribuční objem Vd
Zdánlivý distribuční objem je objem, ve kterém by
se muselo léčivo homogenně distribuovat, aby bylo
dosaženo stejné koncentrace léčiva jako v krevní
plazmě (krvi).
4
Distribuční objem Vd
• Praktický výpočet
Nitrožilně podaná dávka léčiva / konc. léčiva v čase
0
• Význam:
▫ Stanovení počáteční (nárazové dávky)
▫ Čím větší distribuční objem, tím menší je
koncentrace dosažená po stejné dávce
Distribuční objem Vd
• Ovlivněn řadou faktorů:
▫ Věk
▫ Pohlaví
▫ Nemoc
▫ pKa léčiva
▫ Stupeň vazby léčiva na plazmatické bílkoviny
▫ Rozdělovací koeficient tuk/voda
▫ Stupeň vazby na ostatní tkáně organismu
Charakteristiky organizmu a jejich vliv
na interindividuální variabilitu Vd
• vliv tělesné hmotnosti (velikost
organizmu)
 v mnoha případech se dávkování léčiv řídí
hmotností nemocného
 doporučena je dávka na 1 kg tělesné hmotnosti
event. s přihlédnutím k věku
 často není určeno, jak postupovat u
podvyživených nebo naopak obézních
nemocných. Je jasné, že tyto stavy jsou spojeny se
změnami „složení těla“ ve smyslu množství
tělesné vody, tuku a svalů.
5
Interindividuální variabilita
zdánlivého distribučního objemu
• vliv tělesné hmotnosti
 hydrofilní léčiva mají distribuční objem, který dobře
odpovídá ideální tělesné hmotnosti a lepších
výsledků dosáhneme při dávkování na 1 kg ideální
tělesné hmotnosti a to i u obézních osob (např.
acyklovir)
 distribuční objem lipofilních léčiv spíše odpovídá
celkové tělesné hmotnosti (např. propofol).
Interindividuální variabilita
zdánlivého distribučního objemu
• vliv tělesné hmotnosti
 U velmi obézních osob ale taková dávka může být
neúměrně vysoká.
 Nesmí být podávána opakovaně jako udržovací dávka
v obvyklém dávkovacím intervalu, protože eliminační
funkce ledvin a jater neodpovídá u osob s nadváhou
tělesným proporcím.
 Při opakovaném podávání dávky podle tělesné
hmotnosti může dojít k předávkování.
Korekce dávky na velikost těla
• Dávkování aminoglykosidů (distribuují se do ECT) se
provádí pomocí korigované hmotnosti:
korigovaná hmotnost = 0,4 . (těl. hmotnost – ideální těl.
hmotnost ) + 1 . ideální těl. hmotnost
postup vychází z představy, že do tukové tkáně je ve
srovnání s ostatní tkání rozsah distribuce 40%
6
Distribuční objem Vd
Přímé metody na měření tkáňových/orgánových
koncentrací léčiva jsou výzkumného charakteru:
- gamascintigrafie,
- NMR, PET
- mikrodialýza
- stanovení léčiva ve vzorcích z biopsie tkání
Distribuční objem Vd
bez vazby
(homogenní
distribuce
látky):
dávka = 10 mg
c = 20 mg/l
bez vazby
(homogenní
distribuce
látky):
dávka = 10 mg
c = 20 mg/l
vazba na aktivní
uhlí
(nerovnoměrná
distribuce látky):
dávka = 10 mg
c= 2 mg/l
vazba na aktivní
uhlí
(nerovnoměrná
distribuce látky):
dávka = 10 mg
c= 2 mg/l
0.5 l 0.5 l
Distribuční objem Vd
bez vazby
(homogenní
distribuce
látky):
10 mg
c= 20 mg/l
V=10/20
V=0.5 l
bez vazby
(homogenní
distribuce
látky):
10 mg
c= 20 mg/l
V=10/20
V=0.5 l
vazba na aktivní
uhlí
(nerovnoměrná
distribuce látky):
10 mg
c= 2 mg/l
V=10/2
V= 5 l
vazba na aktivní
uhlí
(nerovnoměrná
distribuce látky):
10 mg
c= 2 mg/l
V=10/2
V= 5 l
0.5 l 0.5 l
7
Distribuční objem Vd
Léčiva jsou distribuována ze systémové cirkulace
nerovnoměrně do tkání, kde mohou být vázána a
dosahovat mnohem vyšší koncentrace než v krvi.
Důležité je to u lipofilních léčiv (digoxin,
amiodaron). Zdánlivý distribuční objem je pak
velmi vysoký.
Jak zjistíme Vd z průběhu koncentrací
léčiva v plazmě po i.v. podání ?
C0h= dávka / Vd
Velikost distribučního objemu
odráží koncentrace léčiva
v plazmě bezprostředně
po podání.
Později je koncentrace již
snížena eliminací léčiva.
Vd = dávka / C0
Později od podání:
Vd = (dávka - elimininované množství)
Ct
i.v. podání
Využití Vd:Využití Vd:
• 1. výpočet nasycovací dávky léčiva DN:
známe Vd a cílovou terapeutickou koncentraci CT , kterou
chceme rychle dosáhnout:
DN = Vd . CT (i.v. podání)
dávka = objem x koncentrace
Pro jinou než intravenózní cestu podání je nutné vzít v
úvahu biologickou dostupnost F (část dávky, která
pronikne do systémové cirkulace):
DN = Vd . CT / F (jiné než i.v. podání)
Dávka k rychlé úpravě koncentrace z nízké (C1) na
terapeutickou (C2): D = Vd . (C2 – C1) event. (Vd /F)
8
Využití Vd:Využití Vd:
Příklad: J.K.(hmotnost = 90 kg) máme podat tobramycin pro
pneumonii vyvolanou Gram-negativními kmeny.
Terapeutická koncentrace je 4 mg/l a Vd tobramycinu = 0,2 l/kg.
Jakou podáme nasycovací dávku DN ?
Využití Vd:Využití Vd:
Příklad: J.K.(hmotnost = 90 kg) máme podat tobramycin pro
pneumonii vyvolanou Gram-negativními kmeny.
Terapeutická koncentrace je 4 mg/l a Vd tobramycinu = 0,2 l/kg.
Jakou podáme nasycovací dávku DN ?
DN = VD . hmotnost . terapeutická koncentrace
Využití Vd:Využití Vd:
Příklad: J.K.(hmotnost = 90 kg) máme podat tobramycin pro
pneumonii vyvolanou Gram-negativními kmeny.
Terapeutická koncentrace je 4 mg/l a Vd tobramycinu = 0,2 l/kg.
Jakou podáme nasycovací dávku DN ?
DN = VD . hmotnost . terapeutická koncentrace
DN = 0,2 l/kg . 90 kg . 4 mg/l
DN = 72 mg
9
Využití Vd:
• 2/ distribučního objem volného léčiva vztažený na 1 kg
tělesné hmotnosti srovnáváme s objemy tělních tekutin při
posuzování charakteru distribuce léčiva
3/ posouzení efektivnosti hemoperfuze nebo dialýzy při
odstraňování léčiva (látky) z organizmu
– velký distribuční objem znamená současně malý podíl
dávky (celkového množství léčiva v organizmu) v krvi,
takže techniky odstraňující léčivo z krve (hemoperfúze
a hemodialýza) jsou méně účinné.
Rychlost eliminace léčiva z organizmuRychlost eliminace léčiva z organizmu
• Rychlost eliminace je celkové množství léčiva
(hmotnostní jednotky - mg, látkové množství - mol)
odstraněné z organizmu za jednotku času.
• Rychlost eliminace určuje rychlost poklesu koncentrací
léčiva po jednorázovém podání i v intervalu mezi
dávkami.
Rychlost eliminace léčiva z organizmuRychlost eliminace léčiva z organizmu
• Při kontinuálním (i.v. infuze) a kontinuálnímintermitentním
podávání (opakované podávání např.
p.o.) dojde k vytvoření rovnováhy mezi:
rychlostí dávkování léčiva a rychlostí eliminace
Rychlost eliminace určuje velikost ustálené koncentrace.
10
Farmakokinetika
Lineární farmakokinetika
Nezávislá na dávce, průběh změn koncentrace
léčiva v čase, lineární vztah mezi dávkou a
množstvím vylučované látky.
Nelineární farmakokinetika
Závislá na dávce, koncentrace léčiva nejsou
úměrné velikosti podané dávky. V počáteční fázi
může být vztah lineární a po překročení kapacity
daného systému se stává kinetika nelineární.
Lineární farmakokinetika
(kinetika 1. řádu)
Lineární farmakokinetika
(kinetika 1. řádu)
Eliminační děje pro většinu léčiv v rozsahu jejich
terapeutických dávek probíhají podle kinetiky prvního řádu
(= lineární farmakokinetika).
Eliminace ani jiné farmakokinetické procesy (např.
absorpce) při zvyšování dávky nepodléhají saturaci. Stoupáli
koncentrace léčiva, roste úměrně rychlost jeho eliminace (a
naopak).
Při zvyšování (snižování) dávky léčiva se přímo úměrně
zvyšují (snižují) jeho koncentrace v organizmu.
Rychlost eliminace léčiva je přímo úměrná koncentraci a
konstantou úměrnosti je clearance CL:
rychlost eliminace = CL . koncentrace v krvi
Projevy eliminace podle kinetiky 1.
řádu
Projevy eliminace podle kinetiky 1.
řádu
ke …rychlostní konstanta
eliminace
0
2.5
5
7.5
10
0 2 4 6 8 10
čas od podání(h)
koncentrace(mg/L)
5
2,5
1,25
0,625
C(t) = C0 . e - ke
. t
C0 10 mg/L
Exponenciální pokles koncentrací.
Rychlost poklesu koncentrace
je v každém okamžiku úměrná
koncentraci a s rostoucím
časem po podání se snižuje
(exponenciální pokles
koncentrací):
dC/dt = - ke . C
11
Jak zjistíme hodnotu ke ( a t1/2 ) ze závislosti
koncentrace léčiva na čase po podání?
Jak zjistíme hodnotu ke ( a t1/2 ) ze závislosti
koncentrace léčiva na čase po podání?
t1/2 = 0,7 / ke
logaritmický graf
závislosti
koncentrace na
čase je přímka se
směrnicí rovnou -
ke
směrnice = - ke
čas (h)
logaritmuskoncentrace
Nelineární farmakokinetika
(saturabilní, závislá na koncentraci nebo dávce)
Nelineární farmakokinetika
(saturabilní, závislá na koncentraci nebo dávce)
Rychlost eliminace se s rostoucí koncentrací zvyšuje
méně než přímo úměrně, až dosáhne maximální možné
Vmax hodnoty a dále se nezvyšuje.
rychlost eliminace = Vmax . C /Michaelis- Menten/
Km + C
CL = Vmax / (Km + C)
CL s rostoucí koncentrací klesá (etanol, fenytoin,
teofylin)
Nelineární farmakokinetika
(saturabilní, závislá na koncentraci nebo dávce)
Nelineární farmakokinetika
(saturabilní, závislá na koncentraci nebo dávce)
rychlost
eliminace
lineární
nelineární
Vmax
Km
koncentrace
12
Projevy kinetiky eliminace nultého (nelineární
farmakokinetika, graf vlevo) a prvního řádu
(lineární farmakokinetika, graf vpravo)
stále stejná rychlost poklesu
koncentrací (o 2 jednotky za
hodinu)
rychlost poklesu koncentrací se snižuje (5
jednotek za první hodinu, 2,5 j. za druhou,
atd.)
čas1 2 3 4 5
10
8
6
4
2
koncentrace
čas1 2 3 4 5
10
8
6
4
2
5
2.5
1.25
koncentrace
Celková clearance (CL)Celková clearance (CL)
Definice:
Celková clearance léčiva je podíl rychlosti eliminace léčiva
z organizmu (všemi eliminačními cestami) a jeho koncentrace
v plazmě (krvi).
CL = rychlost eliminace [mol/h]
C [mol/l]
Jednotka: objem / čas [l/h], někdy se CL vztahuje k tělesné
hmotnosti nebo povrchu těla [l/h/kg, l/h/m2]
Celková clearance
• Množství plazmy nebo krve, které se úplně očistí
od dané látky za jednotku času všemi
eliminačními cestami.
• Závisí na distribuci, metabolismu a exkreci
• Aditivní charakter
• Význam:
▫ Dávkování léčiv při opakovaném podávání
13
Celková clearance (CL)Celková clearance (CL)
• Mezí krví a tkáněmi je distribuční rovnováha, klesne-li
koncentrace v krvi, přesune se léčivo z tkání do krve
• Tak je postupně léčivo odstraňováno z celého organizmu
(z celého distribučního objemu)
• rychlost eliminace z organizmu = Clearance . C
(množství/čas) = (objem/čas) . C
• Clearance nám říká, z jakého objemu (z jaké části
distribučního objemu) je léčivo odstraněno za jednotku
času
Jak zjistíme hodnotu celkové clearance z průběhu
koncentrace léčiva po jednorázovém podání?
CL= dávka / AUC
(Area under the curve,
plocha pod křivkou
koncentrace - čas)
AUC se získá jako součet
lichoběžníků
(lichoběžníkové
pravidlo).
koncentrace(mg/L)
čas od podání(h)
Celková clearance
Clearance
CL = F x dávka / AUC
F=1,0 pokud je
léčivo podáno i.v.
14
Základní vztah mezi farmakokinetickými
parametry CL, Vd a t1/2:
Základní vztah mezi farmakokinetickými
parametry CL, Vd a t1/2:
t1/2 = 0,7 Vd / CL
Odvození vztahu:
dC/dt = - ke . C,
- součin (ke . C) je množství léčiva léčiva eliminované za 1 h z 1 litru krve
- součin (Vd . ke . C) je množství léčiva léčiva eliminované za 1 h z organizmu,
tj. (mezi krví a tkáněmi je rychlá distribuční rovnováha) = clearance
Clearance = Vd . ke = Vd . 0,7 / t1/2
Čím je větší distribuční objem a menší clearance, tím
pomaleji klesají koncentrace léčiva v krvi (je delší
poločas eliminace).
Farmakokinetika léčiva při jeho
kontinuálním (i.v. infuze) nebo
opakovaném (p.o., i.v., s.c., i.m.) podávání
• Při kontinuálním nebo kontinuálním intermitentním
podávání léčiva se za 5 biologických poločasů od zahájení
podávání navodí rovnovážný stav (angl. steady state) mezi
rychlostí přísunu léčiva do krve a rychlostí eliminace.
• Rychlost eliminace je v ustáleném stavu stejná jako rychlost
přísunu léčiva do organizmu (= rychlost podávání).
• Velikost ustálené koncentrace léčiva závisí na rychlosti
podávání a hodnotě clearance.
Využití clearance:Využití clearance:
1/ celková clearance umožňuje vypočítat velikost
ustálené koncentrace léčiva (Css) při
kontinuálním nebo opakovaném podávání léčiva
určitou rychlostí:
rychlost dávkování = rychlost eliminace = CL . Css
i.v. infuze: Css = rychlost infúze / CL
per os: Cavss = (F. D / / CL
dávkovací interval, D..dávka,
F..absolutní biologická dostupnost
15
Závislost koncentrace léčiva na čase od
zahájení kontinuální infúze
Závislost koncentrace léčiva na čase od
zahájení kontinuální infúze
Css = rychlost infúze / CL
rychlost dávkování = rychlost
infúze = = rychlost eliminace =
CL . Css
[mg/h] = objemová rychlost infúze [ml/h] x koncentrace léčiva v infúzním
roztoku [mg/ml]
rychlost infúze:
Css
čas
konc.
Opakované podávání léčiva intravenózně princip
superpozice dávek.
Css = (D / / CL
Rychlost dávkování
je dávka dělená
dávkovacím
intervalem.
koncentrace
čas
D D D D
Využití clearance:Využití clearance:
2/ celková clearance a cílová terapeutická koncentrace
léčiva v ustáleném stavu umožňují výpočet potřebné
rychlosti dávkování (udržovací dávky):
rychlost dávkování = CSS,cílová . CL
rychlost dávkování: rychlost i.v. infuze
p.o.: F. D / dávkovací interval
16
Výpočet korekce udržovací dávkyVýpočet korekce udržovací dávky
• udržovací dávka (1)
=
udržovací dávka (2)
Css (1) Css (2)
Důsledek lineární farmakokinetiky !!!
Při nelineární farmakokinetice vztah
neplatí.
Využití clearance:Využití clearance:
3/ hodnota celkové clearance a jejích dvou
nejdůležitějších komponent (jaterní a renální
clearance) umožňuje porovnat úlohu dvou
nejdůležitějších orgánů a možný vliv poškození
jater a ledvin na rychlost eliminace a tím i na
dávkování léčiva.
Celková clearance (CL)Celková clearance (CL)
Celková clearance má aditivní charakter.
Je součtem jednotlivých clearancí zajišťovaných
různými eliminačními cestami:
CL = CLRENÁLNÍ + CLJATERNÍ + CLPLICNÍ +…jiné
renální + nerenální
17
Clearance
Orgánová clearence:
Rychlost eliminace léčiva určitým orgánem lze
definovat pomocí hodnot krevního průtoku
tímto orgánem a koncentrací léčiva v krvi.
Clearance
Renální clearance
Clearance nezměněné formy močí za jednotku
času (závisí na pH moči, vazbě na proteiny a
prokrvení ledvin)
Hepatální clearance
Eliminace buď cestou biotransformace nebo
cestou exkrece nezměněné látky do žlučí,
případně kombinací obou, za jednotku času
Jaterní clearance CLhJaterní clearance CLh
Q… průtok krve v. portae : 1.5 l/min
Q . Cout
Rychlost eliminace (jaterní extrakce) = Q. (Cin- Cout)
JÁTRA
CLh= rychlost eliminace / Cin = Q . (Cin-Cout)/ Cin
CLh= Q . E E … jaterní extrakční poměr
Q . Cin
žluč (léčivo + metabolity)
18
Jaterní extrakční poměr (E)Jaterní extrakční poměr (E)
E = (Cin- Cout) / Cin
A/ léčiva s vysokou jaterní extrakcí:
Cout  0, E  1 (> 0.7)
po perorálním podání jsou extrahována játry, nejsou dostupná
v systémovém oběhu. Označujeme to jako vysoký efekt prvního průchodu
játry (first-pass effect). Po proniknutí do systémového oběhu je eliminace
játry limitována průtokem krve játry (maximální clearance= Q. 1 = Q).
B/ léčiva s nízkou jaterní extrakcí:
Cout  Cin , E  0 (<0.3)
malý efekt prvního průchodu, dobrá biologická dostupnost po
perorálním podání. Rychlost eliminace (poločas eliminace) je citlivá na
inhibici a indukci metabolizmu.
Jaterní extrakční poměr některých
léčiv
Jaterní extrakční poměr některých
léčiv
nízký (<0.3)
diazepam
teofylin
tolbutamid
warfarin
vysoký (>0.7)
lidokain
propranolol
verapamil
střední: chinidin
Renální clearance CLRRenální clearance CLR
rychlost eliminace (exkrece) = VU . CU
LEDVINY
CLR = rychlost eliminace / CP = VU . CU / CP
QR CP
VU rychlost toku moče, l/h
CU koncetrace léčiva v moči
QR ….. GFR 80 - 120 ml/min
MOČ
19
Interindividuální variabilita celkové
clearance
• Celková clearance je ovlivněna:
▫ věkem
▫ farmakogenetickými faktory
▫ onemocněním jater a ledvin
▫ sníženým zásobením těchto orgánů krví
(kardiovaskulární choroby)
▫ lékovými interakcemi na úrovni metabolizmu i
exkrece
Biologický poločas eliminace (t1/2)Biologický poločas eliminace (t1/2)
Definice: Biologický poločas eliminace je čas
potřebný k tomu, aby aktuální koncentrace
léčiva v krvi poklesla na polovinu.
Je to sekundární parametr. Jeho hodnota závisí
na hodnotách obou primárních parametrů Vd a
CL.
Clearance = Vd . ke t1/2 = 0,7 .Vd / CL
Jednotka: čas (min, h, den)
Využití t1/2:Využití t1/2:
1/ t1/2 odhad času potřebného k eliminaci léčiva nebo
k poklesu z počáteční koncentrace na jinou koncentraci
0
2.5
5
7.5
10
0 2 4 6 8 10
čas (h)
5
2.5
1.25
0.625
t1/2 = 2 h
1. 2. 3. 4.
pokles z původní konc. o
5.
50 75 87.5 94 97
%
koncentrace(mg/L)
20
Využití t1/2:Využití t1/2:
1/ Je-li koncentrace léčiva příliš vysoká, je nejlepší přerušit
dávkování (vynechat několik dávek). Jak dlouhé má být
přerušení?
Využití t1/2:Využití t1/2:
1/ Je-li koncentrace léčiva příliš vysoká, je nejlepší přerušit
dávkování (vynechat několik dávek). Jak dlouhé má být
přerušení?
Čas potřebný k poklesu koncentrace léčiva z hodnoty C1
(toxické) na hodnotu C2 (terapeutickou):
t = t1/2 . ln (C1/C2) / 0,7
Využití t1/2:Využití t1/2:
2/ t1/2 lze využít k odhadu času od zahájení
opakovaného nebo kontinuálního podávání léčiva do
dosažení ustálené koncentrace. Ten není závislý na
cestě podání ani rychlosti podávání.
čas v násobcích t1/2 aktuální koncentrace
(% ustálené koncentrace)
1 50
2 75
3 87.5
4 94
5 97
21
V průběhu opakovaného (perorálně) nebo
kontinuálního (i.v. infuze) podávání léčiva:
Ustálená koncentrace závisí na rychlosti dávkování
(= D/ ) a na clearance.
Čas potřebný k dosažení ustálené koncentrace
závisí na biologickém poločasu eliminace (poměru
Vd a clearance) a nezávisí na rychlosti dávkování.
Infúze 5 rychlostmi: 5 ustálených koncentrací
dosažených za stejný čas (5 x t1/2)
Infúze 5 rychlostmi: 5 ustálených koncentrací
dosažených za stejný čas (5 x t1/2)
koncentrace
čas
Na dosažení ustálené
koncentrace je třeba stejný čas
Využití t1/2:Využití t1/2:
3/ poměr hodnot t1/2 a intervalu mezi dávkami určuje
stupeň kumulace léčiva v krvi (poměr mezi koncentracemi v
ustáleném stavu a po první dávce). Čím je delší t1/2 a kratší
, tím dochází k větší kumulaci.
 t1/2 střední kumulace asi 2-krát
< t1/2 velká kumulace > 2-krát
> t1/2 mírná kumulace < 2-krát
22
Využití t1/2:Využití t1/2:
4/ poměr hodnot t1/2 a intervalu mezi dávkami určuje
velikost kolísání koncentrace léčiva mezi dvěma po sobě
následujícími dávkami. Čím je delší t1/2 a kratší , tím dochází
k menšímu kolísání.
 t1/2 Css,min 50% Css,max střední fluktuace
< t1/2 Css,min více než 50% Css,max malá fluktuace
> t1/2 Css,min nižší než 50% Css,max velká fluktuace
Kompartmentové modely organizmu:
Farmakokinetické modelování
• Kompartmenty mají příslušné distribuční objemy (Vd ) a
rychlost transportu mezi kompartmenty charakterizují
rychlostní konstanty (k).
• Tyto velmi zjednodušené modely organizmu umožňují
pro řadu léčiv dostatečně přesnou predikci (předpověď)
koncentrací v závislosti na dávkování, cestě podání a
vlastnostech organizmu.
Jednokompartmentový model
pro pro intravenózně podané léčivo
Jednokompartmentový model
pro pro intravenózně podané léčivo
dávka D
X,Vd
EX
ke
Ct = C0 . e- ke
. t
C0= D / Vd
23
Dvoukompartmentový model pro
intravenózně podané léčivo
Dvoukompartmentový model pro
intravenózně podané léčivo
dávka D
X,VC
EX
ke
X,VP
k12
k21
…rychlá distribuční fáze
…pomalejší eliminační fáze
Jednokompartmentový model s absorbcí
prvního řádu: perorální podání léčiva
Jednokompartmentový model s absorbcí
prvního řádu: perorální podání léčiva
dávka DX
X,Vd
EX
ke
ka
Výpočet kinetických parametrů
dvoukompartmentového modelu
Výpočet kinetických parametrů
dvoukompartmentového modelu
24
Výpočet kinetických parametrů
dvoukompartmentového modelu
Výpočet kinetických parametrů
dvoukompartmentového modelu
Počítač hledá nelineární regresní analýzou založenou
na metodě nejmenších čtverců takové hodnoty
parametrů a, , b, , aby model co nejlépe vystihl
naměřené koncentrace. Parametry a, , b, , se
převedou na parametry V1, V2, ke, k12, k21.
Nekompartmentová farmakokinetická
analýza
Nekompartmentová farmakokinetická
analýza
Matematicky analyzuje závislost koncentrace na čase bez
předpokladu určitého modelu organizmu.
Cma
x
Tmax
koncentrace(mg/L)
koncentrace(mg/L)
čas od podání(h) čas od podání(h)
Farmakokinetika po extravaskulárním podání
a biologická dostupnost
Farmakokinetika po extravaskulárním podání
a biologická dostupnost
• Léčiva nejčastěji podáváme perorálně.
• Při tomto způsobu podání nemusí být absorpce
kompletní a určitá část absorbované podané dávky
podléhá presystémové eliminaci a nedostane do
systémového oběhu.
• Také rychlost uvolňování léčiva z lékové formy a rychlost
absorpce může výrazně ovlivnit profil plazmatických
koncentrací léčiva.
• Absorpce léčiva probíhá většinou podle kinetiky 1. řádu
a charakterizuje ji rychlostní konstanta absorpce.
25
Farmakokinetika po extravaskulárním
podání a biologická dostupnost
Farmakokinetika po extravaskulárním
podání a biologická dostupnost
AUC, Cmax, TmaxAUC, Cmax, Tmax
F, ka
parametry ovlivněné
léčivem, dávkou
a lékovou formou
ke a Vd - parametry
ovlivněné léčivem
a organizmem
Cma
x
Tmax
koncentrace(mg/L)
čas od podání(h)
Rychlostní konstanta absorpce (ka)Rychlostní konstanta absorpce (ka)
vliv různé rychlosti absorpce
(ka) na farmakokinetiku
koncentrace(mg/L)
čas od podání(h)
Biologická dostupnostBiologická dostupnost
Biologická dostupnost (F) je množství léčiva z dávky
obsažené v podaném léčivém přípravku, které se dostává ve
farmakologicky aktivní (ve většině případů metabolicky
nezměněné) formě do systémového krevního oběhu.
Vyjadřuje se jako část z dávky a může tedy nabývat hodnot od
0 do 1 (nebo od 0 do 100%, je-li vyjádřena v procentech).
Biologickou dostupnost ovlivňují cesta podání, vlastnosti léku
a lékové formy, first-pass metabolizmus (ve střevě a játrech),
exprese transportérů ve střevní stěně a v játrech, lékové
interakce a onemocnění GIT (malabsorpce, průjmy, zvracení
aj.) jako nejdůležitější faktory.
26
Biologická dostupnostBiologická dostupnost
Absolutní biologická dostupnost je absolutní část
z podané dávky, která se z lékové formy (po jiném než
intraveózním podání) dostává do systémového krevního
oběhu.
Zjišťuje se porovnáním AUC při podání léčiva jednak
v testované lékové formě a jednak intravenózně.
Absolutní biologická dostupnost po intravenózním podání
se pokládá za rovnu 1 (100%), protože se léčivo aplikuje
přímo do systémového oběhu a jeho biologická
dostupnost je úplná.
Úbytek aktivní formy léčiva před dosažením systémového
oběhu je cenná informace i z ekonomického hlediska.
Absolutní biologická dostupnostAbsolutní biologická dostupnost
Se zjišťuje srovnání AUC po perorálním (s.c., i.m. aj.) a
i.v. podání:
F = AUCpo / AUCiv
(AUC/dávka)po
(AUC/dávka)iv
konc.
čas
F =
Relativní biologická dostupnost je relativní část dávky
léčiva, která se dostává do systémového krevního oběhu, při
srovnání testované lékové formy s jinou lékovou formou
(obě jsou jiné než pro intravenózní podání).
Srovnávání biologické dostupnosti se provádí před registrací
kopie originálního přípravku (generikum).
Při hodnocení relativní biologické dostupnosti má význam i
rychlost s jakou se aktivní forma léčiva dostane do
systémového oběhu (ovlivňuje maximální koncentraci).
Biologická dostupnost v sobě tedy zahrnuje aspekt
kvantitativní (rozsah biologické dostupnosti) a rychlostní
(rychlost biologické dostupnosti). Rozsah i rychlost
biologické dostupnosti léčiva z testované lékové formy se
tedy srovnává s jeho dostupností z jiné (referenční) lékové
formy.
27
Relativní biologická dostupnostRelativní biologická dostupnost
čas od podání(h)
koncentrace(mg/L)
Bioekvivalenční studie
Relativní biologická dostupnost se hodnotí v randomizované,
zkřížené studii, tzv. bioekvivalenční studii.
Skupina zdravých dobrovolníků se rozdělí do 2 podskupin.
Každé podskupině se podá léčivo dvakrát, a to jednou
v testované a jednou v referenční lékové formě. Pořadí podání
T a R přípravku se liší. Mezi oběma podáními je vymývací
perioda (wash-out).
Vyhodnocením změřených koncentrací v krvi (plazmě, séru)
jsou získány farmakokinetické parametry léčiva a ty se
srovnávají. perioda studie : první wash-out druhá
1. skupina (pořadí T - R) T R
2. skupina (pořadí R - T) R T
BioekvivalenceBioekvivalence
Pojmem biologická ekvivalence (bioekvivalence), označujeme
skutečnost, že po podání stejných dávek léčiva ve dvou
lékových formách není v míře i rychlosti biologické
dostupnosti aktivní formy léčiva větší rozdíl než (nejčastěji
tolerovaných) ± 20%.