Virové hepatitidy Prof. MUDr. Petr Husa, CSc. Klinika infekčních chorob, LF MU a FN Brno j0115884 Rozdělení virových hepatitid 1.Enterálně přenosné, nepřecházejí do chronicity •VH A •VH E – velmi vzácně do chronicity 2.Parenterálně přenosné, přecházejí do chronicity •VH B •VH C •VH D Zdravá játra Healthy Liver small Drawn Liver Jaterní fibróza Fibrosis small Drawn Fibrosis Jaterní cirhóza Drawn Cirrhosis Cirrhosis Karcinom jater small Drawn Cancer Carcinoma cirhotik1 cirhotik3 cirhotik4 cirhotik5 CIH-VHC-caput medusae varixy6 varixy5 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 VH A 114 70 322 132 128 1648 1104 862 264 284 VH B 370 392 361 307 307 306 247 244 192 154 VH C 846 868 844 1022 980 974 836 709 812 794 VH E 21 36 37 35 43 65 99 72 163 258 Virové hepatitidy v ČR 2003-2012 j0178242 A B C D E genom RNA DNA RNA RNA RNA ID 15-50 30-180 15-180 30-180 15-60 enterálně ano ne ne ne ano krví vzácně ano ano ano ne sexuálně vzácně ano vzácně ano vzácně vertikálně ne ano vzácně ano ano chronicita ne ano ano ano vzácně (IS) vakcinace ano ano ne VH B ne imunoglob. ano ano ne VH B ne hepatitis a virus Virus hepatitidy A čeleď Picornaviridae, rod Hepatovirus – neobalený RNA, 27 nm Global_HepA_ITHRiskMap Zdroj: WHO 2008 Globální výskyt hepatitidy A Concentration of Hepatitis A Virus graph Koncentrace HAV v různých tělesných tekutinách Epidemiologie hepatitidy A •fekálně-orální cesta přenosu je rozhodující üznečištěné ruce nebo předměty denní potřeby ükontaminovaná pitná voda ükontaminované potraviny üparenterální nebo sexuální přenos je výjimečný •možnost vakcinace dlane VH A – význam, klinika •epidemie VH A pronásledují člověka od nepaměti, zejména v souvislosti s válečnými konflikty nebo přírodními katastrofami •největší známá epidemie – Šanghaj (1988) - více než 310 tisíc osob (konzumace sladkovodních měkkýšů) •ročně je celosvětově hlášeno asi 1,5 milionu klinicky manifestních hepatitid A, asymptomatických nebo nepoznaných infekcí je nesrovnatelně více •závažnost klinického průběhu závisí na věku (lehký průběh v dětství, těžší v dospělosti) - ikterická forma převažuje v dospělosti, anikterická v dětství •chronicita nebyla dosud popsána – protrahované a relabující formy jsou relativně časté • Klinický obraz VH A •ID 15 – 50 dní •prodromy – hlavně horečka a GI symptomatologie •závažnost klinického průběhu závisí na věku (lehký průběh v dětství, těžší v dospělosti) •ikterická forma převažuje v dospělosti, anikterická v dětství •chronicita není možná • • j0209022 hepatitis a virus infection graph Sérologické nálezy u VH A Léčba akutních virových hepatitid •symptomatická ü tělesný a duševní klid ü dieta ü zákaz alkoholu a hepatoxických léků ü podpůrná terapie • j0318804 Hepatisi B Virus Virus hepatitidy B čeleď Hepadnaviridae, obalený DNA, 42 nm Virus hepatitidy B Obrázek1 Globální výskyt chronické infekce HBV Zdroj: WHO 2008 Virová hepatitida B ve světě •jeden z největších globálních zdravotnických problémů současnosti üvíce než 2 miliardy infikovaných během života ü350-400 miliónů chronicky infikovaných osob - Čína (125 milionů), Brazílie (3,7 milionu), Korea (2,6 milionů) , Japonsko (1,7 milionu), USA (více než 1 milion), Itálie (900 tisíc). ü25-40 % chroniků má CIH nebo HCC ü50 tisíc úmrtí ročně na fulminantní hepatitidu, 0,5-1,0 milion na CIH nebo HCC üplošná vakcinace – 177 zemí světa (2008) • • j0186004 slide08.jpg slide06.png slide16.jpg slide17.png Epidemiologie VH B •Přenos infekce v rozvinutých zemích üsexuálním stykem ükontaminovanými jehlami a stříkačkami üorgánovými a tkáňovými transplantáty ükrví a krevními produkty üvertikálně •Kdo je především v riziku infekce v rozvinutých zemích? üpromiskuitní osoby üinjekční uživatelé drog • playmate_01 Klinický obraz VH B •ID 30 – 180 dní (většinou 2 – 3 měsíce) •prodromy – hlavně chřipkové příznaky •ikterická forma: < 5 let < 10%, > 5 let (30–50%) •chronicita: novorozenci > 90%, děti 30-40%, dospělí 1-5% •fulminantní hepatitida: < 1% •mortalita na chronickou VH B: 15 – 25% j0136801 Outcome of Hepatitis B Virus Infection by Age at Infection (graph) Tíže onemocnění a pravděpodobnost přechodu do chronicity dle věku C:\Documents and Settings\admin\Desktop\slide_lib\png\Slide10.jpg C:\Documents and Settings\admin\Desktop\slide_lib\png\Slide11.jpg C:\Documents and Settings\admin\Desktop\slide_lib\png\Slide12.jpg S32584-031-f005 Downloaded from: Zakim and Boyer’s Hepatology (on 20 December 2006 12:53 PM) © 2005 Elsevier Přirozený vývoj chronické infekce HBV Léčba hepatitidy B Těžká protrahovaná nebo fulminantní akutní VH B •Antivirová léčba není většinou nutná •> 95% dospělých imunokompetentních pacientů se spontánně uzdraví •Několik malých studií ukázalo, že lamivudin zlepšuje přežití u pacientů s těžkou nebo fulminantní hepatitidou – většinou srovnání s historickými daty •Hlavní cíl léčby: zábrana vzniku jaterního selhání a nutnosti transplantace jater •Problém: nejednotná definice těžké nebo fulminantní hepatitidy B • Kondili LA, et al. J Viral Hepatitis 2004;11:427-431 Tillmann HL, et al. J Viral Hepatitis 2006;13:256-263 Hlavní cíl léčby chronické hepatitidy B •prodloužit délku života a zlepšit jeho kvalitu prostřednictvím prevence progrese do jaterní cirhózy, vzniku dekompenzace cirhózy a HCC •předpokladem pro dosažení tohoto cíle je trvalá suprese virové replikace spojená s redukcí histologické aktivity, což zmenšuje riziko vzniku cirhózy a HCC •infekce HBV nemůže být trvale eradikována vzhledem k persistenci cccDNA v jádrech infikovaných hepatocytů • EASL 2009, ČHS/SIL 2009 Současné možnosti léčby chronické hepatitidy B •Časově omezená léčba •pegylovaný interferon alfa-2a (Pegasys®) - 180 µg 1×týdně, 48 týdnů •konvenční interferon alfa-2a nebo alfa-2b (5MU denně, 10 MU 3 × týdně, 6 měsíců) Ømálo vhodných pacientů Ømenší účinnost u HBeAg negativních Ønevhodný u vysoké virémie a genotypů C a D Øřada kontraindikací a nežádoucích účinků Øcena Ø j0178242 j0286672 Současné možnosti léčby chronické hepatitidy B •Časově neomezená léčba, většinou trvalá üu HBeAg pozitivních 6-12 měsíců po sérokonverzi HBeAg/anti-HBe üu HBeAg negativních 6-12 měsíců po sérokonverzi HBsAg/anti-HBs •entecavir (Baraclude®) - 0,5 mg denně naivní, 1 mg denně rezistentní na LAM •tenofovir (Viread®) - 245 mg denně u naivních i LAM-rezistentních •lamivudin (Zeffix®) -100 mg denně – jen akutní VH B, zábrana rekurence, reaktivace HBV •adefovir dipivoxil (Hepsera®) - 10 mg denně – v kombinaci s LAM u LAM-rezistentních, méně účinný než tenofovir, postupně tenofovirem nahrazován •telbivudin (Sebivo®, Tyzeka®) - 600 mg denně – jen o málo lepší než LAM (rezistence, účinnost), v ČR nepoužíván, nepoměr mezi cenou a účinností • Nárůst rezistence během léčby NA Studie měly různý design a různé cíle léčby EASL 2009, ČHS/SIL 2009 c_virus Virus hepatitidy C Čeleď Flaviviridae, rod Hepacivirus, obalený RNA virus 60 nm • Odhadem 170 milionů infikovaných HCV World Health Organization. Wkly Epid Rec .1999;74:425-427. World Health Organization. Hepatitis C: Global Prevalence: Update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16. Evropa 8,9 millionu (1,3%) S. a J. Amerika 13,1 millionu (1,7%) Afrika 31,9 millionu (5,3%) Západní Pacifik 62,2 millionu (3,9%) Východní středomoři 21,3 millionu (4,6%) JV Asie 32,3 millionu (2,15%) HCV, hepatitis C virus. The World Health Organization has estimated that approximately 170 million persons are infected with HCV worldwide. The distribution of HCV infection is not uniform around the world. In most places, approximately 1% to 2% of the population is infected with HCV, but some regions, such as Egypt, are burdened with rates that range from 10% to 20%. HCV screening is the first step in identifying the 170 million HCV-infected persons worldwide. Distribuce genotypů HCV Virová hepatitida C •velký globální zdravotnický problém üasi 3% světové populace chronicky infikována üv rozvinutých zemích tvoří asi 20 % všech akutních VH, 70 % chronických VH, 40 % cirhóz, 60 % karcinomů jater a indikace k 30 % transplantací jater •v České republice üprevalence podle výsledků sérologických přehledů byla v roce 2001 0,2 % •není možnost ani aktivní, ani pasivní imunizace j0286672 Epidemiologie hepatitidy C •přenos: ü krví a krevními produkty ü kontaminovanými jehlami a stříkačkami ü sexuálně (vzácně) ü vertikálně (vzácně) •Kdo je především v současnosti ohrožen VH C? ü injekční uživatelé drog •onemocnění je většinou diagnostikováno až v chronickém stadiu • j0281051 narkomani s VH0008 Dlhý J., Beneš Č. Interní medicína pro praxi 2007;9:462-464. Podíl IUD na celkovém počtu hlášených VH B a C –EPIDAT 1996-2005 narkomani s VH0009 Dlhý J., Beneš Č. Interní medicína pro praxi 2007;9:462-464. Podíl IUD na celkovém počtu hlášených VH v různých krajích – EPIDAT 1996-2005 narkomani s VH0010 Dlhý J., Beneš Č. Interní medicína pro praxi 2007;9:462-464. Podíl osob ve výkonu trestu na celkovém počtu VH u IUD – EPIDAT 1996-2005 narkomani s VH0011 Dlhý J., Beneš Č. Interní medicína pro praxi 2007;9:462-464. Podíl IUD na celkovém počtu hlášených VH dle věku a dg – EPIDAT 1996-2005 Průběh virové hepatitidy C •Akutní hepatitida většinou asymptomatická - uniká pozornosti. •Pravděpodobnost přechodu do chronicity vysoká (40-50% až 90-100%). •Vyšší pravděpodobnost chronicity: avyšší věk avětší infekční dávka (transfuze versus injekční stříkačky) asoučasná infekce HBV, HIV aabusus alkohol aimunodeficity aasymptomatický, anikterický průběh akutní VH C, nízká maximální aktivita ALT, kolísání ALT. Průběh virové hepatitidy C ðu 5-25% pacientů s chronickou VH C se během 25-30 let vyvine cirhóza jaterní, u žen a infikovaných v dětství 1%-3% během 20-30 let ðdekompenzace CIH v 30% během 10 let, HCC vzniká ročně u 1-3 % cirhotiků, HCC bez CIH velmi vzácný ðvývoj do CIH závisí na řadě faktorů: üvěk (rychlejší progrese při infikování starších lidí) üalkohol üobezita üimunusuprese včetně koinfekce s HIV ükoinfekce s HBV ü j0084356 Serologic Pattern of Acute HCV Infection w/ Recovery Sérologické nálezy u akutní VH C Serologic Pattern of Acute HCV Infection w/ Progression to Chronic Infection Sérologické nálezy u chronické VH C Léčba hepatitidy C > Standardní léčba chronické hepatitidy C •genotypy 1,4 üPEG-IFN + RBV (1000-1200mg) - 48 týdnů üPEG-IFN + RBV + DAA (boceprevir nebo telaprevir) – délka léčby podle odpovědi na léčbu – 24-48 týdnů •genotypy 2-3 üPEG-IFN+RBV (800 mg) – 24 týdnů • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Životní cyklus HCV a cíle pro DAA Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000. Vazba na receptor a endocytóza Fúze a odstranění obalu Transport a uvolňování (+) RNA Translation and polyprotein processing RNA replication Tvorba virionu Membranous web ER lumen • • • • • • • • • • LD • • • LD • • • • • • • • ER lumen LD • NS3/4 proteázové inhibitory NS5B polymerázové inhibitory Nukleosidové/nukleotidové Nenukleosidové *Role v životním cyklu HCV není zatím jasně známa NS5A* inhibitory Translace a tvorba polyproteinu DAAs, direct-acting antivirals; ER, endoplasmic reticulum; HCV, hepatitis C virus; LD, luminal domain. The elucidation of the life cycle of the hepatitis C virus (HCV) allowed for the identification of potential targets of antivirals that directly interrupt HCV replication. From the binding of the virus to the plasma membrane and its endocytosis through the membrane, all the way through uncoating and generating the membranous web to translation and replication, viral assembly, and transport and release again into the extracellular space, one may envision a variety of potential targets. The most obvious targets are the NS3/4 serine protease and the NS5B HCV polymerase. Therefore, our first DAAs have been protease inhibitors and nucleoside or nonnucleoside polymerase inhibitors. Also interesting was the recent discovery of NS5A inhibitors that are inhibitors of the NS5A protein. However, the function of this protein in the hepatitis C life cycle is not yet well understood. Therefore, the inhibitory drugs may help to elucidate the involvement of this protein in the HCV life cycle rather than vice versa. SVR ve studiích s TVR a BOC u G-1 naivních a zkušených pacientů 0 20 40 60 80 100 naivní zkušení 38-44[1-2] 17-21[3-4] PEG IFN/RBV 0 20 40 60 80 100 63-75[1-2] 59-66[3-4] PEG IFN/RBV+TVR, BOC 1. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. 2. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 3. Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216. 4. Foster GR, et al. APASL 2011. Abstract 1529. naivní zkušení BOC, boceprevir; GT1, genotype 1; SOC, standard of care; SVR, sustained virologic response; TPV, telaprevir. This slide is a summary of data. It is clearly not a head-to-head comparison but an illustration of the data for boceprevir and telaprevir in patients who were treatment naive or previous nonresponders. If one compares the blue box on the left with the blue box on the right, one can see that in treatment-naive patients, approximately 30% more patients can be cured with the addition of either boceprevir or telaprevir to peginterferon/ribavirin. The difference is even more pronounced in previous nonresponders. Here one can see success rates of 17% to 21% with repeat peginterferon/ribavirin treatment; however, a 59% to 66% SVR rate can be attained in these previous nonresponders when a protease inhibitor is added. So you clearly see how important, especially for patients who have been previously unsuccessfully treated, the addition of a protease inhibitor will be. Hepatitis D (Delta) Virus (photo and diagram) Virus hepatitidy D Satelitní virus, čeleď Deltaviridae, obalený RNA, 40 nm Virová hepatitida D •satelitní RNA virus schopný replikace jen při současné infekci virem hepatitidy B (HBV) – asi 5% osob s VH B má i VH D •8 genotypů – I-III (převažuje I) •endemicky v Jižní Americe, Středozemí, Rumunsku, jižní a střední Africe – migrace do Evropy •v ČR se vyskytuje málo, zejména u cizinců je na ni potřeba myslet •možnost koinfekce HBV a HDV (lehčí průběh) nebo superinfekce HDV na chronickou VH B (těžší průběh) • j0109667 Anti-HDV prevalence u HBsAg pozitivních osob (odhadem 15 000 000 osob s VH D) Rizzetto M. EASL 2009 Léčba hepatitidy D • •PEG-IFN nebo konveční IFN alfa, NA neúčinná •délka léčby pravděpodobně déle než 1 rok •kontrola účinnosti po 24 týdnech léčby kvantifikací HDV RNA •úspěšnost léčby není přesně známa •část pacientů se stane HDV RNA nebo dokonce HBsAg negativní a zlepší se jejich histologie • AASLD Guidelines 2009, EASL Guidelines 2009, ČR Guidelines 2009 Hepatitis E Virus (photo) Virus hepatitidy E Neobalený RNA virus, 27-34 nm, rod Hepevirus, čeleď Hepeviridae hepatitida E Rozšíření hepatitidy E Zdroj: CDC HEV0002 Genotypy HEV Purcell RH, Emerson SU. J Hepatol 48 (2008) 494-503 Virová hepatitida E •přichází v ČR do úvahy jednak jako importovaná nákaza z rozvojových zemí, narůstá však i počet nákaz získaných v tuzemsku •největší popsaná epidemie – Čína (1986-1988) - více než 120 tisíc lidí •přenos kontaminovanou pitnou vodou nebo potravinami (zejména vepřové maso) •velmi těžký průběh v těhotenství (mortalita matky nad 20 %) •zda existuje po prodělané VH E doživotní imunita není zatím známo •u imunosuprimovaných osob je možnost i chronické infekce (vzácné případy popsané především po transplantacích) • • • • HEV Serology (graph) Sérologie VH E husa-tenisky Děkuji za pozornost! phusa@fnbrno.cz