Osud léčiva v organismu • Základní farmakokinetické principy • Absorbce, distribuce, metabolismus, eliminace PharmDr. Jan Juřica, Ph.D. Obecná farmakologie - farmakodynamika - účinky léčiv a jejich mechanizmy (např. receptory – princip: zámek-klíč) - farmakokinetika - osud léčiv v organizmu v čase po podání (vstřebání, distribuce, metabolismus, exkrece), tj. „Okupační teorie“: Velikost účinku navozeného podáním látky je přímo úměrná koncentraci komplexu látka - receptor Farmakokinetika osud léčiv v organizmu v čase po podání- farmakokinetické děje: absorpce A distribuce D metabolizmus M exkrece léčiv E + vztah těchto dějů k farmakologickému (terapeutickému, toxickému) účinku léčiv. “ADME“eliminace invaze Podání léčiva fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva velikost a tvar molekuly, lipofilita, náboj, pKa AH  A- + H+ B + H+  BH+ Obecné zákonitosti pohybu léčiva v lidském těle fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva velikost a tvar molekuly, lipofilita, náboj, pKa AH  A- + H+ B + H+  BH+ prostup léčiva biologickými membránami lipofilní – pasivní difuze hydrofilní – prostup přes póry aktivní transport vazba léčiva plazmatické bílkoviny vazba na krevní buňky vazba ve tkáních vazba na receptor perfuze tkání a) mozek, srdce, játra a ledviny b) tuková tkáň Obecné zákonitosti pohybu léčiva v lidském těle 12 ABC - ATP-BINDING CASSETTE 13 ABC - ATP-BINDING CASSETTE  MDR - multi drug resistance  MRP - multidrug resistance asociated protein  MXR/BCRP - mitoxantrone resistance protein / breast cance resistance protein  Pgp - P-glykoproteinová pumpa 14 • P-glykoprotein – cyklosporiny – dipyridamol – saquinavir – tricyklická antidepresiva – verapamil 15 • P-glykoprotein – cyklosporiny – dipyridamol – saquinavir – tricyklická antidepresiva – verapamil 16 • vazba na plazmatické bílkoviny • vazba na krevní buňky • vazba ve tkáních • vazba na receptor 17 • Kovalentní vazba – 200 - 400 kJ/ mol • Elektrokovalentní, iontová vazba (pro elektrolyty) – 20 kJ/ mol • Dipólová vazba – 8 kJ/ mol • Apolární vazba (van der Waalsovy síly) – 2 kJ/ mol 18 • vazba na plazmatické bílkoviny • vazba na krevní buňky • vazba ve tkáních • vazba na receptor 19 • většina kyselých léčiv (při pH plazmy anionty) se váže na albumin: – salicyláty, sulfonamidy, peniciliny • většina bazických léčiv (při pH plazmy kationty) a neutrálních molekul se kromě albuminu významně váže na α1-kyselý glykoprotein a lipoproteiny: – chinidin, digitoxin, tricyklická antidepresiva, cyklosporin A 20 léčivo % vázaného léčiva kofein 10 digoxin 23 gentamycin 50 fenytoin 87 digitoxin 95 diazepam 96 warfarin 98 tolbutamid 99 Léčivo vázané na plazmatické proteiny neúčinkuje! Množství vázaného léčiva závisí na 1) konc. volného léčiva 2) koncentraci proteinů 3) afinitě k vazbě % vazby : __[vázané LČ]__________ x 100 [vázané LČ] + [volné LČ] • specifická pro některá léčiva – tetracyklinová antibiotika - hydroxyapatit – chloramfenikol - kůže – arzen - ve vlasech vazba ve tkáních ABSORPCE - CESTY PODÁNÍ Absorpce - průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do krve – nutná pro celkový účinek - systémový. Účinek místní – na kůži, sliznice anebo do tělních dutin – absorpce je nevýhodou – možné NÚ – např. lokální anestetika typu kokainu, lokální kortikoidy. Rychlost a rozsah absorpce popisovány F-kin. parametry: C max - max. koncentrace léčiva v plazmě po jednorázovém podání T max - čas, kdy léčivo dosáhne max. koncentrace v plazmě (rychlost) F - biologická dostupnost (rozsah) vliv různé biol. dostupnosti (F) na farmakokinetiku Presystémová eliminace, efekt prvního průchodu játry Další faktory ovlivňující proces absorpce pohlaví, hmotnost, objem plazmy, rychlost vyprazdňování žaludku věk - pH, žluč, enzymy patofyziologický stav - nemoci jater, zánět současně podaná potrava -zrychlení/ zpomalení - chemická inkompatibilita - funkce GIT cirkadiánní rytmy Cirkadiánní rytmy Vyprazdňování žaludku pH Motilita žaludku Poloha těla Perfuze tkání Tělesná aktvita Enzymová aktivita Glomerulární filtrace Elektrolyty pH moči Absorbce p.o. parenterální Distribuce Plasmatické proteiny Tuk Erys, leu…. Metabolismus Játra Ledviny GIT … Exkrece Močí Žlučí Plícemi … • Měřítkem biologické dostupnosti je AUC Plocha pod křivkou (AUC) průnik léčiva z krve do tkání dynamický děj, kde nás zajímá: rychlost - která závisí na: vazbě, průniku přes biomembránu průtoku krve orgánem stav - distribuční rovnováha, kdy se vyrovnají podíly volných frakcí léčiva v plazmě a ve tkáních Distribuční objem-Vd – hypotetický poměr mezi množstvím léčiva v organizmu a dosaženou plazmatickou koncentrací Distribuce množství léčiva v organizmu koncentrace v krvi (plazmě) Vd = Biotransformace - metabolizmus Procesy probíhající převážně v játrech, ale i v ledvinách a jiných tkáních těla. Enzymatické procesy • biodegradace • bioaktivace (prodrug) enalapril-enalaprilát kodein-morfin bromhexin - ambroxol ELIMINACE LÉČIV Z ORGANISMU 31 lipofilní látky jsou biotransformovány na produkty hydrofilnější, více polární vhodné k vyloučení močí • biotransformace lipofilních látek neústí vždy ke vzniku neaktivních látek • I. fáze - detoxikační • II. fáze - konjugační 32 Fáze I – mikrosomální oxidace – non-mikrosomální oxidace (e.g., alcohol) – redukce – hydrolýza – dehalogenace Ostatní nemikrosomální reakce biotransformace • hydrolýza v plasmě esterázami (suxametonium cholinesterázou) • dehydrogenace alkoholů a aldehydů v cytosolické jaterní frakci (etylalkohol) • MAO v mitochondriích (tyramin, noradrenalin, dopamin, aminy) • xantinoxidáza (6-merkaptopurin, produkce kys. močové) • enzymy pro konkrétní látky (tyrosin-hydroxyláza, dopadekarboxyláza, atd.) CYP 2D6 30% CYP 1A2 2% CYP 2C9 10% ostatní 3% CYP 3A4 55% CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 2C9 CYP 1A2 ostatní Genetický polymorfismus CYP 450 INDUKTORY CYP 450 • dexametazon • fenobarbital • rifampicin • fenytoin • třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) • jinan dvoulaločný (Ginkgo biloba) INHIBITORY CYP 450 • antidepresiva (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin) • chinin, chinidin • chloramfenikol, erytromycin • ketokonazol, itrakonazol • grapefruitová šťáva 5mg tableta + grepfruitová šťáva samotná tableta 42 Fáze II (konjugace) – glukuronidace – acetylace – metylace – konjugace se sulfáty – konjugace s glutathionem – konjugace s cysteinem – konjugace s merkaptopurinem Místa biotransformace • kdekoliv, kde jsou přítomny příslušné enzymy: játra plasma, ledviny, plíce, stěna GIT, ( játra jsou ideálně umístěna pro zachycení léčiv po absorpci z GIT, nebo z krve po parenterální aplikaci a mají patrně pro biotransformaci léčiv nejvýznamnější úlohu ) ledviny játra plíce sliny, kůže, vlasy, pot, mateřské mléko,….. Exkrece Ledviny Exkrece moči - glomerulární filtrace, tubulární sekrece, tubulární reabsorpce. Exkrece • MW < 60.000 D (MW albuminu = 68.000 D) • tubulární sekrece – organické kyseliny • furosemid • thiazidová diuretika • peniciliny • glukuronidy – organické báze • morfin • tubulární reabsorpce Ledviny acidifikace acetazolamid (inhibitor KA) chlorid amonný alkalizace hydrogenuhličitan sodný Játra Exkrece žluči-biliární clearance. enterohepatální cirkulace ELIMINACE LÉČIV Z ORGANISMU Kinetika eliminace podle 1. řádu = rychlost eliminace klesá s klesající koncentrací LČ v plazmě (lineární kinetika) Kinetika eliminace podle 0. řádu = rychlost eliminace se s koncentrací LČ v plazmě nemění (nelineární kinetika) • 0. řád • Rychlost = k • C vs. t LINEÁRNÍ 1. řád • Rychlost = k C • C vs. t EXPONENCIÁLNÍ • Log C vs. t lineární Kinetika eliminace 0-tého a 1. řádu čas1 2 3 4 5 10 8 6 4 2 konc. čas1 2 3 4 5 10 8 6 4 2 5 2.5 1.25 2 2 2 v = k0 v = ke * D . . Eliminace 1. řádu (závisí na C eliminované látky), spl uplatňuje e u většiny léků za hod 5 j/hod za hod 2,5 j/hod za hod 1,25 j/hod za hod 0,62 j/hod hod C = j/mlpl 0 1 2 4 8 Počet jednotek/hod 52 Eliminace 0. řádu (nezávisí na C eliminované látky) u n pl u etanol a u vyšších dávek fenytoi u, teofylinu a salicylátů. za hod 2,5 j/hod za hod 2,5 j/hod za hod 2,5 j/hod hod 0 6 54 Farmakokinetické parametry popisující eliminaci Poločas eliminace t1/2 = čas, za který, klesne aktuální koncentrace léčiva v plazmě na polovinu původní hodnoty; [h] Farmakokinetické parametry popisující eliminaci Eliminační konstanta ke =lnc1 – ln c2 / t2-t1 = vyjadřuje rychlost eliminace jako podíl z léčiva přítomného v těle vyloučený za časovou jednotku [h-1] Farmakokinetické parametry popisující eliminaci Clearance ClTOT = objem plazmy, kt. se zcela očistí od léčiva za jednotku času [l . h-1] Farmakokinetické parametry popisující eliminaci Extrakční poměr ER = podíl léčiva odstraněného při průchodu orgánem orgánem ER = ca-cv/ca Bioekvivalence Stejné farmakokinetické parametry po podání 2 přípravků se stejnou účinnou látkou („stejné“ = 80-125 % hodnot originálu) Terapeutická ekvivalence Stejné účinky u látek, jež jsou nebo nemusejí být bioekvivalentní Farmaceutická ekvivalence Stejné účinky stejné látky v jiné lékové formě FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY PRIMÁRNÍ • biologická dostupnost • distribuční objem • clearance SEKUNDÁRNÍ • poločas eliminace • eliminační konstanta • AUC (area under the curve) • kumulační index • MRT. . . . Opakované podávání • zesílení účinku – kumulace – dávka nasycovací, udržovací senzitizace – změna na úrovni receptorů • zeslabení účinku - tolerance - změna receptorového systému - změna farmakokinetiky - tachyfylaxe - resistence - „necitlivost“ k látkám inh. růst nebo způsobujícím smrt buňky cytostatika, antiinfektiva, antiseptika • léková závislost axe po opakovaném podávání efedrinu (pokles vlivu na TK) rinu E E E 0 5 10 15 20 25 30 min Tachyfylaxe po opakovaném podávání efedrinu (pokles vlivu na TK) E = podání efedrinu