Originální léčiva, generika,
biosimilars, léčiva pro moderní
terapii, orphans
Základní pojmy
V zákoně o léčivech (ZoL) 378/2007 definovány pojmy :
• Látka
• Léčivý přípravek
Co se rozumí látkou?
Jakákoli látka bez ohledu na původ, který může být:
• lidský (např. lidská krev, její složky)
• živočišný (např. mikroorganismy, toxiny, celí živočichové, části
orgánů, živočišné sekrety, extrakty)
• rostlinný
• chemický
Co se považuje za látky?
• léčivé látky (součástí LP; způsobují jeho účinek, který je
zpravidla farmakologický, imunologický nebo spočívá v
ovlivnění metabolismu)
• pomocné látky (součástí LP; v použitém množství bez
vlastního léčebného účinku, podstatná pro výrobu,
přípravu, uchovávání nebo aplikaci LP)
Co je léčivý přípravek ?
• látka nebo kombinace látek prezentovaná s tím, že má
léčebné nebo preventivní vlastnosti nebo ovlivňuje
fyziologické funkce nebo je podaná za účelem stanovení
lékařské dg.
V ZoL chybí definice pojmu „léčivo“ a „lék“
…nicméně pojmy
„léčivo“ a „léčivá látka“
„lék“ a „léčivý přípravek“
…lze považovat za ekvivalentní
Názvy léčiv/LP
• Systematické názvy, chemické názvy
• Kódové názvy
• Generické názvy
• Národní a mezinárodní nechráněné názvy (INN)
• Lékopisná názvosloví
• Obchodní, výrobní názvy
Kódová označení
• Pracovní označení léčiva během výzkumu
• Často alfanumerická kombinace
• Používá se do doby, než je jí přidělen INN název
• Př. GSK-184072 (fi GSK), původně SRT-501 (fi Sirtris)
• Př. RU-486
Generický název
• Mezinárodně používané označení , který uvede pro danou
látku jako první jeho objevitel nebo výrobce, upravené
místním jazykovým zvyklostem
• Pracovní označení potenciálního léčiva
• Pozor na odlišení tohoto pojmu od pojmu „generikum“!
INN – národní a mezinárodní nechráněný název
• Jednoduchý, stručný a jedinečný název, který je
celosvětově uznávaný a je veřejným majetkem
• Zaveden v roce 1950, používán od 1953
• Pouze pro přesně definované látky, které lze jednoznačně
charakterizovat chemickým názvem nebo vzorcem
• Neudílejí se pro směsi, rostlinným léčivům ani
homeopatikům
• Názvy INN mají zabudován systém - prefixů, - infixů nebo
- sufixů
• Př: simvastatin, metoprolol, trastuzumab, sunitinib
Obchodní / firemní názvy LP
• Chráněné názvy používané výrobcem
Kódové
označení
Generický
název
INN název Obchodní
název
VUFB 10615 dosulepin dosulepin PROTHIADEN
GSK-184072 resveratrol resveratrol Fáze III. KH
T-20, DP 178 pentafusid enfuvirtid FUZEON
LY640315 Není znám prasugrel EFFIENT
Ibuprofen..
• Historie tohoto léku je spjata s doktorem Stewartem
Adamsem,[3] který v padesátých letech dvacátého století
byl vedoucím vědeckého výzkum u společnosti Boots Pure
Drug Company. Patentován 1961 (BRUFEN)
• Analgetikum-antipyretikum, antiflogistikum
• Generický název : ibuprofen
• INN : ibuprofen
• Systematický název (RS)-2-(4-(2methylpropyl)fenyl)propanová
kyselina
• Obchodní název: více než 20….
Ibuprofen..
Generikum vs originální léčivo
• Originální LP - původně vyvinuté
• Generické LP - ekvivalenty k originálním léčivům, které
mohou přijít na trh:
• po expiraci patentové ochrany originálních LP
• po splnění principu zásadní podobnosti s originálním LP
• cena generických LP je zpravidla nižší než u originálních LP
Generikum vs originální léčivo
• léčivý přípravek, který má shodné kvalitativní a
kvantitativní složení, pokud jde o léčivé látky, a shodnou
lékovou formu s referenčním léčivým přípravkem a u
kterého byla prokázána bioekvivalence s referenčním
léčivým přípravkem příslušnými studiemi biologické
dostupnosti;
• různé soli, estery, ethery, izomery, směsi izomerů, komplexy
nebo deriváty léčivé látky se považují za tutéž léčivou
látku, pokud se významně neodlišují vlastnostmi týkajícími
se bezpečnosti, popřípadě účinnosti;
Typy bioekvivalenčních studií
A/ Farmakokinetické studie
• Pokud léčivo vytváří měřitelné koncentrace v určitých
biologickych tekutinách (např. v plazmě), provádi se
farmakokinetická studie.
• Přistup je založen na skutečnosti, že měřeni koncentrace
léčiva v místě účinku obecně není možné a že existuje
vztah mezi bezpečností, účinností a koncentrací léčiva
nebo aktivního metabolitu v systémové cirkulaci.
Typy bioekvivalenčních studií
A/ Farmakokinetické studie
• Zkřížené uspořádání, zdraví dobrovolníci
• základním parametrem = farmakokinetické parametry
(AUC, cmax a tmax, t1/2), jejichž hodnoty musí u generik
nabývat 80–125 % originálu, aby oba přípravky bylo možné
prohlásit za bioekvivalentní
Příklad zkříženého uspořádání studie
1. fáze Washout period 2. fáze
(vymývací doba)
1. skupina testovaný referenční
přípravek přípravek
2. skupina referenční testovaný
přípravek přípravek
aplikace ukončení aplikace ukončení
odběru odběru
DOBA TRVÁNÍ BIOEKVIVALENČNÍ STUDIE
Typy bioekvivalenčních studií
A/ Farmakokinetické studie
• Dle WHO doporučení pro n = 18 – 24 subjektů
• Léky jsou bioekvivalentní, pokud jejich farmakokinetické
parametry jsou zásadně podobné …
• …90 % interval spolehlivosti pro dané FK parametry leží v
rozmězí 80 – 125 % korespondujících FK parametrů
srovnávacího přípravku (originálního LP).
• „Bioekvivalence“ nemusí nutně znamenat „terapeutickou
ekvivalenci“
• Antiepileptika ? Antibiotika ?
Prokázání biologické ekvivalence
B/ Farmakodynamické studie
• Pokud není vhodné provést FK studii (přípravky, u nichž se
nepředpokládá systémová absorpce)
• vhodné pro topické, příp. inhalační lékové formy
C/ Srovnávací klinické testy (klinická hodnocení)
• V případě cytostatik nelze využít zdravých dobrovolníků,
proto je nutné provést klinické hodnocení s účastí pacientů
(subjektů hodnocení)
Prokázání biologické ekvivalence
• V České republice se in vivo bioekvivalenční studie
vyžaduje vždy, pokud je žádost o registraci generika
předložena s odkazem na referenční (originální) přípravek.
• In vitro bioekvivalenčni studie (disoluční testy) se mohou
využit pouze například při registraci více sil stejného léčiva
nebo při určitých změnách po schváleni originálních i
generických přípravků.
• Rozhodné je stanovisko regulačního orgánu (EMA, SÚKL)
Biosimilars
…“generický přístup“ je v tomto
případě nevhodný a vědecky
neodůvodnitelný…
Definice „biosimilars“
“kopie” biotechnologických léčiv
• po vypršení patentové ochrany na originální
biotechnologická léčiva
• V zámoří se pro stejnou skupinu používá termín Followon-Biologics,
zkráceně FOBs.
• Dalším podobným termínem, se kterým se setkat např.
v onkologické terminologii, je biologická léčba
(ovlivnění angiogeneze, diferenciace apod.)
Biologická léčiva jsou obecně vzato léčiva založená na produktech mikronebo
makroorganismů (toxiny, léčebná séra, krevní produkty…)
„biotechnologická léčiva“
• výroba je založena na použití rekombinantní DNA,
produkovány prostřednictvím prokaryotních nebo
eukaryotních buněk v umělých kulturách.
• velmi složitou strukturu a molekulovou hmotnost o dva a
více řádů vyšší, než běžná syntetická léčiva.
• Účinek a bezpečnost závislé nejen na primární, ale i
sekundární, terciární a potažmo kvartérní struktuře.
• Tato extrémní složitost vede k tomu, že tyto látky, resp.
jejich bezpečnostní profil a účinnost jsou velmi snadno
ovlivnitelné i drobnou odchylkou ve výrobním postupu –
DE FACTO ORIGINÁL
„biosimilars“
• proteinovou povahu
• imunogenicitu
• citlivost vůči chemickým, fyzikálním i
biologickým činitelům
• nemožnost volně zaměňovat ekvivalentní
léčivé přípravky s jejich obsahem.
„biosimilars“ …pohled do historie
• 1972 - získána rekombinantní deoxyribonukleová
kyselina (rDNA)
• 1975 - první monoklonální protilátka (MAb).
• Následovalo založení prvních biotechnologických
farmaceutických společností. V USA to byl
Genentech, v Evropě Biotech.
• 1982 - úplně první biotechnologický produkt byl
rekombinantní inzulín (Genentech, obchodovaný
firmou Eli Lilly
• 1986 se dostaly na trh přípravky s podstatně složitější
strukturou: monoklonální protilátka OKT3
(OrthoClone®) nebo rekombinantní interferon
Evropská regulace…
• EMEA/CHMP/437/2004 - Guideline on Similar Biological
Medicinal Products - overarching guideline – Being revised
• EMEA/CHMP/BWP/49348/2005 - Quality Issues
• EMEA/CHMP/3097/2002 - Guidance on Comparability - Nonclinical
and clinical issues
• EMEA/CHMP/89249/2004 - Clinical Investigation on the
Pharmacokinetics of Therapeutic Proteins
• EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 - Non-clinical and Clinical
Issues - Being revised
• EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006 - Non/clinical and Clinical
Issues After a Change in the Manufacturing Process
• EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 - Immunogenicity assessment
Definice a regulace v ZoL
Biologický léčivý přípravek, který je podobný referenčnímu
biologickému přípravku”.
• Bezpečnost a účinnost je hodnocena proti komparátoru, kterým
je originální přípravek.
• Posouzení bezpečnosti a účinnosti lze dělat jen pro jednu
indikaci a pro ostatní výsledky extrapolovat, pokud účinnost v
daných indikacích je založena na stejném mechanismu.
• Je nutné předložit data o imunogenicitě přípravku.
• Je nutné zpracovat a předložit ke schválení farmakovigilanční
plán s důrazem na:
◦ Projevy imunogenicity,
◦ vzácně se vyskytující nežádoucí účinky.
KRESSE, G.-B.: Biosimilars – Science, status, and strategic perspective. European
Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 72 (2009) 479–486
Biosimilars ve vývoji…
Biosimilars registrované v ČR
V tuto chvíli 12 přípravků
• látky:
• Epoetin alfa – EPREX originální LP (generika
ABSEAMED, BINOCRIT,EPOETIN ALFA HEXAL)
• Epoetin zeta (RETACRIT, SILAPO)
• Filgrastim – NEUPOGEN (BIOGRASTIM, FILGRASTIM
HEXAL, RATIOGRASTIM, ZARZIO)
• Somatotropin (GENOTROPIN, HUMATROPE,
ZOMACTON)
Ovšem ve výhledu…
• Patentová ochrana
více než 30ti
originálních LP vyprší
mezi 2012 and 2015
• Toto reprezentuje
přibližně 64 mld USD
do roku 2015
belimumab
ipilimumab
brentuximab vedontin
denosumab
První inhibitor zacílený na protein
stimulující B‐lymfocyty (BLyS),
který redukuje počet abnormalních
B lymfocytů způsobujících
Systémový Lupus Erythematosus (SLE)
Inhibitor CTLA‐4 receptoruT lymfocytů
Blokováním tohoto receptoru zůstává
T lymfocyt aktivní vůči
rakovinným buňkám jako je melanom
Klinické hodnocení fáze III pro léčbu nemalobuněčného karcinomu plic
(NSCLC), malobuněčného karcinomu plic (SCLC) a ve fázi II pro léčbu
metastatického hormon‐refrakterního karcinomu prostaty
Konjugát protilátek (ADC) zacílených na CD‐30
Léčba Hodginova lymfomu po selhání autologní
transplantace kmenových buněk (ASCT) nebo po selhání
dvou předchozích multi‐agentních chemoterapie u pacientů, kteří
nejsou kandidáti k ASCT
Receptor Aktivujícího Nukleárního faktoru KappaB (RANK li
gand, RANKL), což
je klíčový mediátor funkce, formace a přežívání osteoklastů
Prevence kostních příhod u pacientů
s kostními
metastázami ze solidních tumorů
obsahující molekuly
cytokinových receptorů
nebo adhezních moleku
l a část Fc fragmentu
imunoglobulinů, která
zvyšuje stabililtu
molekuly
Aflibercept
Belatacept
neovaskularní (vlhká) s věkem související makulární
degenerace (AMD)
Dimerický glykoprotein
obsazuje receptor vaskularního endoteliálního růstového
faktoru VEGFR‐1
Rekombinantní fúze proteinů
Fúze proteinů složená z Fc fragment lidského IgG1
imunoglobulinu spojeného s mimobuněčným recepto
rem CTLA‐4
Selektivní blokátor kostimulace T‐lymfocytů
indikovaný k profylaxi orgánové
rejekce u dospělých po transplataci ledvin
Schválen v kombinaci s imunosupresivy
basiliximab, mykofenolát mofetil, kortikosteroidy
Vemurafenib
Kompetitivní malá molekula serin‐treonine (B‐RAF ) kinázy
Selektivní inhibitor ATP vazebné domény mutantní B‐RAF
kinázy
U poloviny melanomů mutace BRAF genů, známých jako
V600E
Léčivé přípravky moderní
terapie
Advanced-therapy medicinal products
(ATMPs)
Léčivé přípravky
biologického/biotechnologického původu,
které zahrnují
• LP pro genovou terapii, definovány v části IV
přílohy I směrnice 2001/83/ES
• LP pro somatobuněčnou terapii,
definovány v části IV přílohy I směrnice 2001/83/ES
• LP tkáňového inženýrství definovány v
písmenu b) nařízení ES č. 1394/2007
Výbor pro moderní terapie
• CAT (Committee for Advanced Therapies),
Výbor pro moderní terapie EMA
• Odpovídá za přípravu návrhu stanoviska
týkajícího se kvality, bezpečnosti a účinnosti
každého léčivého přípravku pro moderní
terapie ke konečnému schválení, které
provádí CHMP (Výbor pro humánní léčivé
přípravky)
• Ustanoven v souladu s nařízením ES č.
1394/2007
Národní legislativa
• Zákon č. 378/2007 Sb. („zákon o léčivech“),
§ 2, odst. 2, písmena p) a q), kde jsou
definovány léčivé přípravky pro genovou
terapii a léčivé přípravky pro
somatobuněčnou terapii
• Vyhláška č. 228/2008 Sb. o registraci LP,
(příloha č. 1 část IV. se přímo týká ATMP)
Národní legislativa
Legislativa, která dále upravuje darování,
opatřování, vyšetřování a propuštění tkání a
buněk pro účel použití při výrobě LP:
• Zákon č. 296/2008 Sb. („zákon o lidských
tkáních a buňkách“)
• Vyhláška 422/2008 Sb. o stanovení bližších
požadavků pro zajištění jakosti a
bezpečnosti lidských tkání a buněk
určených k použití u člověka
Evropská legislativa
• Směrnice 2001/83/ES o kodexu Společenství
týkajícím se humánních léčivých přípravků
• Nařízení ES č. 1394/2007 o léčivých
přípravcích pro moderní terapii (v platnosti
od 30. 12. 2008)
• Směrnice komise 2009/120/ES, kterou se
mění směrnice 2001/83/ES o kodexu
Společenství týkajícím se humánních
léčivých přípravků, pokud jde o léčivé
přípravky pro moderní terapii
Genová terapie
• Zahrnuje jakoukoliv proceduru, určenou k
léčení nemoci genetickou modifikací buněk
pacienta.
• Do buněk se transferují: geny, jejich části
nebo oligonukleotidy.
Genová terapie
• Cílem je dopravit geny nebo jejich části do
vhodných cílových buněk, aby bylo
dosaženo optimální exprese vnesených
genů s cílem:
• 1. zajistit produkci látky, která chybí
• 2. aktivovat buňky imunitního systému ve
snaze vlastní imunitní odpověď organismu
Genové terapie
• Pokud by se zdařila excize „špatné“ alely a její
nahrazení „správnou“, otevřely by se dveře pro
„genetickou chirurgii“
• genová terapie: efektivní léčba by změnila
samotnou genetickou podstatu nemoci, nikoli
jenom symptomy
• Obavy z „genetického dopingu“ již i na OH v
Turíně
• Otázky „plastické genetiky“
Genetický transfer
In vivo
Transfer se děje přímo do tkáně pacienta. Pomocí
liposomů nebo virových vektorů.
Ex vivo
Transfer klonovaných genů do buněk v kultuře
(transplantace autologních geneticky
modifikovaných buněk)
In vivo and Ex vivo gene therapy
Genová terapie
• Somatic-cell gene therapy (= změna
genetické informace pouze u somatických
buněk)
• Germ-line gene therapy (i v zárodečných
liniích)
Genová terapie
• somatických buněk
• týká se jen jednoho člověka
• zárodečných buněk
• týká se více lidí
Germ line therapy bude vždy principiálně neetická, neboť vždy bude
chybět informovaný souhlas
Z následných generací se stanou (jimi) nechtěné výsledky našich
pokusů
Nikdy nebudeme schopni vidět veškeré následky našeho experimentu
v dalších generacích
Neterapeutické genetické modifikace
etické problémy
• Může být tentýž přístup aplikován ke
genetické modifikaci lidských parametrů,
které nesouvisí přímo s nemocí?
• Genetickou složku mají určitě lidské znaky,
jako je:
• tělesná výška
• barva kůže
• inteligence
Genová terapie
• První úspěšná genová terapie byla
provedena 24. září 1990 v NIH v
Marylandu
ADA (adenosindeamináza) deficience
čtyřleté děvčátko trpělo ADA deficiencí
vrozená primární kombinovaná imunodeficience
způsobená deficiencí ADA v důsledku bodové
mutace genu pro tento enzym (20q13-ter).
Akumulace adenosinu a deoxyadenosinu v tkáních
působí přímo i nepřímo toxicky na T i B lymfocyty
ADA
• několik týdnů po té, co genová terapie začala,
došlo k zlepšení práce imunitního systému a po
několika měsících začala pacientka žít „relativně
normální život“
• při léčbě do ní byly vloženy
její vlastní buňky imunitního
systému (zejména Tlymfocyty),
které byly
upraveny tak, že do nich
byla ex vivo vložena
normální kopie ADA genu
případ z roku 1990 získal mnoho publicity
později bylo opakováno s dalšími pacienty
(na jednoho pacienta 10 – 12 treatments)
první jednoznačný a jasný úspěch genové
terapie se projevil na příbuzné nemoci, na
X-linked SCID
První evidentní úspěchy genové terapie: X-
SCID
X-SCID (X-linked severe combined
immunudeficiency) - vázaný na X-chr., AR
Pacienti chlapci, nemají T-ly a NK, počet B-ly
normální, nejsou ale schopny produkovat Ab
• Mutace v genu pro IL-2 ( u 2/3 nemocných)
První evidentní úspěchy genové terapie: X-
SCID
opět šlo o léčbu ex vivo
byl užit retrovirus ve kterém byl obsažen gen
IL2R, který kóduje γc cytokinový receptor
kmenové buňky kostní dřeně, exprimující CD34
(=což dělají pouze hematopoietické buňky
kostní dřeně) byly inkubovány 3 dny v
přítomnosti retrovirového vektoru
během tohoto času se buňky rozdělily 5-8x
tyto buňky byly později vráceny k pacientům
u 9 z 11 pacientů došlo k pronikavému zlepšení
a tito pacienti mohli vést normální život
První evidentní úspěchy genové terapie: X-
SCID
• ovšem u dvou z těchto vyléčených chlapců
došlo později k vzniku leukémie, skoro jistě
díky aktivaci LMO2 onkogenu
• tento onkogen se aktivoval tím, že do jeho
blízkosti se inzeroval retrovirus
• díky tomuto faktu byly studie s retrovirální
transdukcí lymfocytů v některých zemích
pozastaveny
• http://blisty.cz/art/11770.html
Jesse Gelsinger
born 18/06 1981
první příznaky nemoci 2 roky a osm měsíců
eratické chování, po dietě bohaté na proteiny,
následuje prudké zhoršení stavu, upadá do komatu
diagnostikován OTC (ornithine
transcarbamylase deficiency syndrome),
vzácná metabolická choroba – 50 % dětí s touto
chorobou umírá do 1 měsíce po porodu
JG má nemoc ovšem pouze v mírné formě, léčitelné
medikamenty a dietou
pokud je potrava bohatší na proteiny, v krvi se
objevuje množství amoniaku
OTC syndrome
pacient nevytváří OTC protein, jehož úkolem je
v rámci cyklu močoviny odstraňovat přebytek
dusíku
dusík z proteinů se akumuluje ve formě
močoviny v krvi a mozku
výsledkem může být trvalé poškození mozku
léčbou je nízkoproteinová dieta a např.
fenylbutyrát (konjugace s AMK a vyloučení
dusíku v jiné formě než je močovina)
polovina postižených pacientů umírá do 5 roku
věku
Jesse Gelsinger
čeká na den svých 18. narozenin, aby mohl poskytnout
informovaný souhlas s léčbou
13. září 1999 dostává genovou terapii, večer je mu špatně, další den
odpoledne upadá do kómatu
17. září 1999 umírá
Within hours after doctors shot the normal OTC gene attached to
a therapeutic virus into his liver, Jesse developed a high fever. His
immune system began raging out of control, his blood began
clotting, ammonia levels climbed, his liver hemorrhaged and a
flood of white blood cells shut down his lungs.
smrt nastává evidentně a jasně následkem terapie
případ vyvolal zděšení mezi vědeckou komunitou a zaplnil přední
stránky novin
celá kauza rozvířila řadu otázek ohledně kvality informovaného
souhlasu
řada důležitých informací totiž podléhala různým obchodním tajemstvím. Paul
Gelsinger (otec) nyní obviňuje nemocnici ze zamlčení důležitých informací a z
úmyslného riskování života jeho syna
Celý životopis JG sepsaný jeho otcem Paulem Gelsingerem je na
http://www.jesse-gelsinger.com/
Možní kandidáti na genovou terapii
• nemoci, které jsou způsobené defektem v
jediném genu: ADA deficiency, cystická fibrosa,
hemophilia, familiální hypercholesterolemie,
alpha-1 antitrypsin deficience
• nemoci, které vznikají chybnou interakcí
několika genů: diabetes, hypertenze
A. Léčivý přípravek pro genovou terapii
• obsahuje rekombinantní nukleovou kyselinu
používanou u lidí nebo podávanou lidem k regulaci,
reparaci, výměně, doplnění nebo odstranění
genetické sekvence, nebo z takové rekombinantní
nukleové kyseliny sestává;
• jeho terapeutický, profylaktický nebo diagnostický
účinek se vztahuje přímo na sekvenci rekombinantní
nukleové kyseliny, kterou obsahuje, nebo na produkt
genetické exprese této sekvence.
A1. Léčivý přípravek obsahující GMO
• GMO – genetically modified organism
• jorganismus (kromě člověka) schopný
rozmnožování, jehož dědičný materiál byl
změněn genetickou modifikací provedenou
některým z technických postupů
stanovených zákonem.
• ATMP genové terapie mohou obsahovat
GMO (např. virové vektory)
GMO - legislativa
• V ČR v gesci Ministerstva životního prostředí
• Nakládat s GMO a genetickými produkty lze
jen na základě oprávnění podle těchto
právních předpisů
• Všechna rozhodnutí vydaná MŽP podle
zákona č. 78/2004 Sb., o nakládání s
geneticky modifikovanými organismy a
genetickými produkty jsou zveřejněna v
Registru povolených GMO a Registru
uživatelů GMO
B. Léčivý přípravek pro somatobuněčnou
terapii
• obsahuje buňky nebo tkáně, které byly
předmětem zásadní manipulace nebo buňky
nebo tkáně, které nejsou určeny k použití pro
stejnou základní funkci u příjemce a dárce,
nebo z takových buněk nebo tkání sestává;
• má vlastnosti pro léčbu, prevenci nebo
diagnostiku v případě onemocnění na základě
farmakologického, imunologického nebo
metabolického působení svých buněk nebo
tkání, nebo je za tímto účelem používán u lidí
nebo podáván lidem.
Nezásadní manipulace
• uvedeny v příloze I nařízení (ES) č. 1394/2007
• řezání, rozmělňování, tvarování,
odstřeďování, namáčení v antibiotických
nebo antimikrobiálních roztocích, sterilizace,
ozařování, oddělení, zahušťování nebo
čištění buněk, filtrování, lyofilizace, zmrazení,
kryokonzervace, vitrifikace
Léčivý přípravek pro somatobuněčnou
terapii
Příklad:
• Provenge - připravena in vitro kultivací
dendritických buněk a s prostatickou
kyselou fosfatázou pro léčbu karcinomu
prostaty rezistentnímu na hormonální léčbu.
Registrována v USA.
• -podstatná manipulace (kultivace) +
imunologický mechanismus účinku
Provenge
C. Léčivý přípravek tkáňového inženýrství
• slouží k obnově, opravě nebo nahrazení
lidských tkání nebo je za tímto účelem u lidí
používán nebo je jim podáván
• buňky nebo tkáně byly předmětem
podstatné manipulace nebo buňky nebo
tkáně nejsou určeny k použití ke stejné
základní funkci nebo funkcím u příjemce
shodným se základní funkcí nebo funkcemi
u dárce
Léčivý přípravek tkáňového inženýrství
Příklad:
• Chondrocelect - charakterizované
životaschopné autologní buňky chrupavky
expandované ex vivo, exprimující specifické
proteinové markery pro léčbu lézí
chrupavky. Registrován v EU.
• -podstatná manipulace (kultivace)+určeno
k reparaci tkání
Chondrocelect
zdroj: http://www.tigenix.com
„Orphan drugs“
Rare disease – vzácné onemocnění
• Vzácné onemocnění (rare disease): prevalence < 5 : 10 000
obyvatel [Orphan Drug Regulation 141/2000] = 27-36 mil. v
EU
• Je odhadováno na 5-8 000 diagnoz s touto definicí
• Odpovida cca 5% populace (Něměcko 4 mil; ČR 500 000)
• Většinou chronické, progresívní, degenerativní, životohrožující
onemocnění nebo onemocnění zhoršující kvalitu
života
• 50% postihuje děti a 80% má genetický podklad
LP pro vzácná onemocnění (orphans)
• 2000 – EC Regulation Number 847/2000
• Onemocněni ≤ 5/10 000; diagnóza/prevence/léčba život
ohrožujících nebo chronicky invalidizujících onemocněni
• Pobídky pro výzkum a výrobce
COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) při EMA
Pobídky pro výzkum, vývoj a uvedení na trh
• Pomoc v administrativním procesu registrace
• Významné pro malé a střední firmy
• Přístup k centralizované proceduře
• Registrace v celé EU
• Odpuštění či sleva registračních poplatků
• Výhradní právo na trhu
• 10 let
• Přístup k dalším podnětům EU
• rámcové programy podpory výzkumu v oblasti veřejného zdraví
COMP regulace - EU
Proces designace „orphan drugs“ v EU
Hodnocení medicínské věrohodnosti
Návrh na určení orphan drug
Ano Ne
Ne Ano
Ne Prevalence méně než 5/10000 Ano
Existují již léčiva či léčebné metody?
Přináší nový lék signifikantní zlepšení?
Ne Ano Celkové
zhodnocení
Zamítnuto Ne Ano
Designace orphan drug
Přehodnocení
US Orphan drugs act – 1983 (FDA)
1983-2008:
- 1892 designací
- 326 registrací
- 200 diagnóz
- nejčastěji onkologie
Regulace Orphans v ČR – VILP v rámci úhrad
– § 39d: dočasná úhrada ze ZP…
– 1. přípravek nemá alternativu,
– 2. přípravek lze použit k terapii onemocněni, které dosud nebylo
možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní
údaje nasvědčuji klinicky významně vyšší účinnosti,
– 3. přípravky představuji zcela novy koncept léčby onemocněni
ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie
není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a
existuje odůvodněny předpoklad klinicky vyznamně vyšši
učinnosti a bezpečnosti
• Symbol S (nákladná léčba v centrech)
Register of designated Orphan Medicinal Products
(alphabetical)
http://ec.europa.eu/health/documents/community-
register/html/alforphreg.htm