Interakce léčiv III Cíle jednotlivých fází klin. výzkumu 1. fáze Stanovení základních farmakokinetických vlastností přípravků. Stanovení maximální tolerovatelné dávky. 2. fáze Ověření účinnosti, hodnocení bezpečnosti a tolerance. 3. fáze Srovnání účinnosti a/nebo bezpečnosti testovaného přípravku se standardem (aktivní kontrolou) nebo placebem. 4. fáze Ověření vlastností testovaného přípravku v reálném prostředí a v reálných populacích pacientů. Interakce Tyramin Tyraminová reakce při léčbě inihibitiory monoaminooxidázy Zvýšená biologická dostupnost tyraminu z potravy (víno, pivo, zrající sýry, banány) může způsobit hypertenzní krizi – tyramin je nepřímé sympatomimetikum Tyramin  Nepřímé sympatomimetikum  Zvyšuje koncentraci noradrenalinu v synaptické štěrbině  Navozuje uvolnění noradrenalinu ze zásobních vesikul  Inhibuje reuptake ze synaptické štěrbiny Warfarin Potrava s vysokým obsahem vitaminu K – může snižovat antikoagulační účinek warfarinu Pravidelná kontrola srážlivosti krve a aktuální úprava dávky Poučení pacienta – nejíst velké množství listové a košťálové zeleniny, ostatní druhy zeleniny bez omezení Warfarin Antagonista vitaminu K. Inhibuje podjednotku C1 enzymu vitamin-K-2,3epoxid reduktázy (VKORC1) Přeměňuje epoxid vitaminu K na hydrochinon vit. K1 – důležitý pro gama karboxylaci vytvořených proteinů koagulačních faktorů II, VII, IX a X a pro proteiny C a S. Gama karboxylace je podmínkou účinnosti koagulačních faktorů. Warfarin (detaily)  Warfarin - kumarinový derivát  Znemožňuje karboxylaci zbytků karboxyglutámové kyseliny proteinů na unikátní kyselinu gamakarboxyglutámovou (Gla-res).  Nefunkční formy na vitaminu K-závislých proteinů (tzv. PIVKA formy – Protein Induced in Vitamin K Absence).  Látky K-dependentní jsou přítomny ve většině tkání organizmu – kosti, ledviny, pankreas, plíce, placenta. Variabilita  Průměrná terapeutická dávka: 5 mg/den (0,5–50 mg/den)  Racemická směs S a R enantiomeru  S forma je 2-5x koagulačně účinější  Důležitý je poměr forem  Genetika  Mutace P450 2C9 (PM; 10–20 % kavkazské populace) – o 17–37 % nižší dávka  Mutace genu C1 subjednotky VKORC1 (14–37 % kavk. pop.) – snížení aktivity enzymu → potřeba nižší dávky  Onemocnění jater, tyreopatie, selhání ledvin, nádorová onemocnění,…  Fyziologický stav pacienta Interakce - farmakokinetické  Absorbce (cholestyramin, antacida, preparáty s Fe, Mg, Zn)  Distribuce (sulfasalazin, aescin, salyciláty)  Biotransformace (amiodaron, flukonazol, fluvastin, isoniazid, chinolony, makrolidy, metronidazol →↓ - inhibice P450)  Biotransformace (rifampicin →↑ - indukce P450) Interakce - farmakokinetické  Léčba inhibitory 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzym A reduktázy (statiny) a hypolipidemiky ze skupiny fibrátů.  Simvastatin, lovastatin, a atorvastatin – zpomalení metabolizmu jeho Renantiomeru (3A4)  Pravastatin – lipofilní – interakce není známá (fyz-chem vlastnosti)  Fluvastatin - 2C9  Fenofibrát – studie ze 4. fáze klinického testování – snížení syntézy vitamin K dependentních koagulačních faktorů + kompetice o vazbu na proteiny Interakce - farmakodynamické  Synergické interakce  NSA  Zvýšení rizika krvácení  Bezpečnost je sporná i u selektivních inhibitorů COX  Nebezpečí:  ulcerogenní potenciál (ketoprofen, piroxikam, indometacin)  ASA v kombinaci (dříve Alnagon – kodein, kofein, ASA, fenobarbital) Potraviny  Vitamin K  Hemokoagulace  Kostní a chrupavkový metabolismus  Prevence KVO  Vitamin K1, K2 a K3  DDD: 75 µg (Vyhl. 225/2008 Sb.) Potraviny  Jednorázové podání i vysokého množství neovlivní úroveň koagulace zásadně.  Při konzumaci špenátu by ho musel pacient zkonzumovat 2 kg při 100% vstřebávání, aby došlo k výraznému ovlivnění INR.  Dlouhodobý příjem 250–500 µg/den může již mít efekt.  S každými 100 µg/den klesá INR asi o 0,2 Potraviny  Bazalka  Šalvěj  Petržel (i sušené listí!)  Koriandr  Kapusta  Zelí  Majoránka  Brukev  Špenát  Tuřín  Merlík  Červená řepa  Řeřicha  Šrucha zelná  Pampeliška  Hlávkový salát  Růžičková kapusta  Chřest Potraviny  100 µg syntetického fylochinonu (vitamin K1)  300 µg VK1 z brokolice  800 µg ze špenátu  (cca 200 g zeleniny)  Menachinon (VK2) – minimální vliv  NATTO – 100 g – vliv na dalších 7 dní  Sushi  Žvýkací tabák Potraviny - doplnění  Oleje  Olivový olej  Bylinné čaje Potraviny  Doporučení?  Omezit listovou a košťálovou zeleninu (vyjmenovat!)  Sezónnost  Výkyvy obsahu vit. K v závislosti na zdroji  Bezpečné: brambory, cukety, papriky, okurky, rajčata, kořenová zelenina  Ovoce? Potraviny  Ovoce ano  Pouze avokádo – indukce odbourávání v játrech  Co česnek a grep? Potraviny  Grep  Na úrovni kazuistik  Česnek  Určitá rizika zde existují. Záleží na formě (potraviny vs DS)  Brusinky  Na úrovni kazuistik  Alkohol? Potraviny  Alkohol  Excesivní konzumace – zpomalení mtb warfarinu  Chronický abúzus – indukce P450  Etanol – zvyšuje volnou frakci warfarinu Potraviny  Diety pro podporu hubnutí  Vysoký obsah proteinů snižuje INR  Potřeba vyšších dávek warfarinu (kazuistiky)  Mechanismus  Zřejmě vyšší koncentrace albuminu vede k vyšší vaznosti warfarinu  Atkinson (více tuků) – lepší vstřebávání  Více proteinů = méně sacharidů = více zeleniny = více vitaminu K Vitamin K a INR  Pravidelný příjem je důležitý pro stabilitu INR.  Nízký příjem vitaminu K – instabilita antikoagulační léčby (+ vysoká citlivost na i na malé zvýšení příjmu vitaminu K)  To stejné u kolísání příjmu vitaminu K  Substituce 100 µg (150-200 µg) vitaminu K toto kolísání eliminuje  Sedmidenní interval Warfarin a doplňky stravy  Obsah vitaminu K  Změna INR  Neovlivňují INR  Vliv na funkci trombocytů  Obsah kumarinů  Obsah salycilátů  Neznámý vliv na hemokoagulaci Warfarin a doplňky stravy  Změna INR mimo vitamin K  Q10, bromelain  Struktura podobná vitaminu K  Flavonoidy grepu, echinacea, heřmánek, vilcacora  Inhibice CYP3A4 (mtb warfarinu)  Ginkgo biloba, ipriflavon (derivát sóji), vitamin A  Inhibice CYP2C9  Třezalka  Indukce CYP3A4  Mléko, brusinky  Snížení INR – mléko z nejasného důvodu, brusinky asi obsahem flavonoidů a salycilátů Warfarin a doplňky stravy  Obsah kumarinů  Mrkev, petržel, jahody, meruňky, tomka vonná, koriandr, tabák, arnika, vanilka, anýz, heřmánek, lékořice, libeček, routa vonná aj.  Vonné látky (ochrana – toxikologie – problematika tabáku)  Obsah v alkoholických nápojích (Zubrowka) či energetických nápojích Warfarin a doplňky stravy  Obsah salicylátů  Bříza, topol, vrba, tužebník, ploštičník, prvosenka, ostružiny či jiné ovoce  Nízké koncentrace Warfarin a doplňky stravy  Protidestičkový efekt  Ananas, borůvka, česnek, Ginkgo, hřebíček, řimbaba, kurkuma, rybí olej, olej ze lněného semínka, papája, paprika, zázvor, zelený čaj, aj.  Rybí tuk (omega-3) – vliv na agregaci trombocytů a způsobuje alteraci fibrinolýzy (zvyšuje riziko krvácení)  Ženšen  Neznámý mechanismus snížení účinnosti léčby. Warfarin a doplňky stravy  Čínská medicína  Kořen šalvěje červenokořenného (Danshen) – zvyšuje vstřebávání warfarinu, zvyšuje cmax, zvyšuje telim → zvýšení INR + inhibice trombocytů  Angelica sinensis (Dong Quai) – 6 druhů kumarinů, zvýšení INR, inhibice COX, inhibice trombocytů.  Harpagophytum procumbens (čertův dráp) – riziko podkožního krvácení  Quilinggao – směs bylin – inhibice trombocytů Warfarin a doplňky stravy  Vitaminy  Ve vyšší dávce  Vitamin C více jak 500 mg – snižuje antikoagulační aktivitu vwarfarinu (snížení vstřebání?)  Vitamin A, D, E – zvýšení účinku warfarinu Warfarin a doplňky stravy  KI:  Ginkgo biloba  Česnek  Některé preparáty z čínské medicíny  Ostatní zmíněné:  Vyšší pozornost  Sledování dávky Warfarin a doplňky stravy  Anamnéza  Edukace  Monitorace  INR  Užívání DS a výživa (změny stravovacích návyků)  Stabilní příjem vitaminu K 100-150 µg/den (monitorace – jak?) Děkuji za pozornost