kinetiku léčiv v organizmu (např. pro možnost navodit přechodné koncentrování účinné látky ve žlučových cestáchl
2.3.2.4. VYLUČOVÁNÍ LÉČIV SLINAMI, POTEM, MLÉKEM (viz 2.1.2.5.)
Možnými mechanizmy transportu přes tyto vylučovací bariéry je jednak lipofilní pasivní difúze (všechny tyto exkreční produkty mají,pH,na^kyselé straně: z krevní plazmy do nich tedy difúzí přecházejí předeyšímjslabérzás_adyj a jednak aktivní transport.
Zvážení, které látky přecházejí do mléka (např. antibiotika tetracyklinové řady), je samozřejmě opodstatněné z hlediska možného ovlivnění (ohrožení) kojence. Vylučování potem má \ýznam u látek, které mohou ovlivňovat zabarvení nebo pach potu (např. j^aminjlä). V tomto smyslu je vhodné předem upozornit léčeného. Vylučování slinami (např joli_Jjthja v psychotropních indikacích) má význam především diagnostický, konkrétně při monitorování hladin léčiv v . organizmu (viz kapitolu 4.1.) jsou sliny dobře dostupným biologickým materiálem pro stanovení : obsahu takto vylučované látky. !
Otázky IX I
2A4FÁŔMÁKOÍQNETlCKÉPAmMEfRY' \
i
Pro určení správné dávky léčiva a správné frekvence (častosti) jeho podávání je třeba promítnout j jednotlivé mechanizmy jeho osudu v organizmu do časových souvislostí (farmakokinetika v užším j smyslu = biodistribuce a bioeliminace léčiva v čase). Pro tyto úvahy by bylo samozřejmě ideální znát časový průběh koncentrací farmakodynamickv účinnéJ^kyj;J.edao.tlÍN'ých lkaních -organizmu, '. včetně místa účinku. T^e^yšeiTijakjzjetických,-tak i z praktických důvodů-nemožné. Jsme proto odkázámjiajKité^ matematických aproximací (vypočítávání přibližných hodnot).
Jejich přesnost je samozřejmě omezena a to jednak tím. že většina léčiv se v různých částech organizmu distribuje nerovnoměrně a jednak tím. že principem každého modelování je určitá míra zjednodušování. Při farmakokinetických apj"oximati\7iiícli^'ppčtecJi_se opíráme o kojicentrace léčiv (nebo o koncentrace jejich metabolitů) v relativně dostupných oddílech organizmu (dostupných pro analytické stanovení látek), tzn. opíráme se konkrétně o hladiny v krvi. eventuálně o hladiny ve vylučovaných exkretech (nejčastěji v moči. v určitých případech ve slinách). Na jejich základě pak pomocí matematických pravděpodobnostních modelů odhadujeme charakter chování daného konkrétního léčiva v celém organizmu. Ve většině případů můžeme, při tom. vycházetz předpokladu, jíejexisj.uje^zjaiiin^ (tj. postupném) oddílu organizmu na jedné
straně a jejími hladinami v blízkosti místa farmakodynamického účinku na straně druhé. Dalšírn předpokladem tohoto případu je ..do jisté míry" přímý vztah mezi analyzovanými hladinami léčiva a intenzitou jeho farmakodynamického účinku. U většiny léčiv lze tuto přímou úměru skutečně popsat. U menšího procenta "léčiv 'jsou tyto vztahy (koncentrace v krvi / intenzita farmakodynamického účinku) komplikovanější a to díky bud' tomu. že se vzájemně překrývá několik farmakokinetických mechanizmů anebo diky tomu. že se vzájemně překrývají farmakodynamické efekty dané jedné látky.
Otázky X
20
2.4.1. Farmakokinetické komnartmsnty
V soudobých farmakokinetických úvahách je nejpoužívaněišL biologicko-matematickou modelovací technikou tzv. ..kompartmentavá—analýza!!. ^árnfaktffcifl^čl^^kétópatíBiait "(kompartment = oddíl organizmu) Jze přitom zjednodušeně definovat jako je^npjtkjj^^zjhj^Hijíeí všechna ta prostfedíjorganizmu^jiichž senalézá daná látka ve stejné _koneenti;aej. Vstupy a výstupy Téčiva do kompartmentu a z kompartmentu jsou vyjadřovány příslušnými rychlostními konstantami. Protože kompartmentová metoda se snaží matematicky postihnout průběh celého osudu léčiva v organizmu, jde o vypočítávání:
- rychlostní konstanty absorpční, vyjadřující rychlost přesunu léčiva z místa podání do centrálního distribučního kompartmentu (reprezentovaného krví + eventuálně těmi tkáněni, které jsou velmi intenzivně prokrvovány),
- rychlostních konstant přesunu z centrálního kompartmentu do periferních kompartmentu,
- rychlostních konstant přesunu zpět z periferních kompartmentu do centrálního kompartmentu,
- rychlostní konstanty eliminační.
• Nejjednodušší situací je případ, kdy je..mpjno^farjmakpkinetjku určité látky pokrýt představou jedno^konijw^ Ten reprezentuje farmakokinetiku těch látek, které se rychle a
rekj^nějrovnornérně rozdělj prakticky_dp...celého organizmu a jejichž průběh koncentračních změn v krevní plazmě a v mimocévních prostorách je podobný. Nejobvyklejši _situacj je však mode]^dj/ou-kompartmentový. (obr. 8). který reprezentuje rozdílnou, distribuci, látky mezi krví a periferními kompartmenty s tím, že bioeliminační proces probíhá z centrálního distribučního kompartmentu, tj. z krve.
Jak již bylo uvedeno, jako podklad pro vypočítávání farmakokinetických ukazatelů slouží časový průběh hladin léčiva v krevní plazmě. Jeho proporce jsou samozřejmě rozdílné, jestliže je lék podán ' přímo do krevního oběhu anebo jestliže se látka dostává do krve postupně vstřebáváním z některého zmožných míst podání. V případě, že je látka injekčné vpravena přímo do krve, je její plazmatická koncentrace (obr. 9) výsledkem pouze jednak její distribuce mimo cévní systém, jednak jejích vazeb v organizmu a jednak její bioeliminace. Koncentrační křivka má tedy sestupný charakter. V případě, že se léčivo dostává do krve vstřebáváním z místa podání, má plazmatická křivka (obr. 10) jednak úsek „invazivní" (v něm převažuje proces vstřebávání), jednak úsek vyrovnané hladiny (tzv. „steady state" fáze, v níž se překrývá děj vstřebávání s biodistribucí léčiva a s jeho bioeliminací) a jednak úsek eliminační (v němž převažuje biotransformace a vylučování léčiva).
Otázky XI
2.4.1.li FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY PŘI INTRAVENOZNÍM PODÁNÍ LÉKU:
V případě podání léčiva přímo do krevního oběhu (obvykle podání intravenózni, výjimečně intraarteriální) je možno stanovit:
a) odhad distribučního objemu léčiva,
b) bioeliminační ukazatele léčiva:
ba) eliminační konstantu a biologický poločas.
i-----l^iL^ľH1??-
ad a) [Distribuční objem lájkyJV.OJ
Vj ^ určuje, _z .podílu mezi množstvím nitrožilně podané, látky a množstvím stanoveným yj^evní
jjazmějoo je látka již relativně, rovnoměrně
rozptýlena v organizmu a kdy se však ještě neuplatňují bioeliminační. děje. Takto stanovený
21
distribuční objem není sice zpravidla konkrétním tělesným prostorem, ve kterém je látka distribuována, umožňuje však dvě přibližné úvahy:
" V pfipafá,Jte^yjiMí&ÍMŠ)Ú&?$^.Jí.objemů,..které.určují rozdělení. vodných, fází. v, různžch prostředích-organizmu-(-viz 2.2.1.), je možnc» usuzovat, že se látka_distribuje zdánlivJ^DOUze^v.daném vodném prostředí organizmu (intracelulárně, extracelulárně, nebo ve veškeré vodě organizmu). Např. jestliže je u léčiva typu náhražky krevní plazmy (u dextranu) stanoven Vd o velikosti 4 litry, je jasné, že distribuce látky se uskutečňuje jen do krevního řečiště.
- V případě, že Vd je vyšší,_něžj)bjern^^^ jde o látku s určitou, různě velkou transportmi vazebností. Tzn. čím je Vd vjyššíjtírri_lze předpokládat větší látkovou depotizaci (skladování).někde v organizmu. Např. pro digitoxin. u něhož existuje velká vazebnost na bílkoviny tkání, bývá stanoven velký distribuční objem, který dokonce mnohonásobně převyšuje reálný objem celého organizmu.
ad b) Bioejiminační ukazatelé látky: ____
ba) (Eliminační, konstanta a eliminační poločas/se určují z charakteru postupného poklesu křivky koncentrace léčiva v krevní plazmě. Oba tyto parametry se dají jeden z druhého vypočítat. Bioeliminace může mít přitom charakter „přímkový" nebo charakter ,.semilogaritmický". Přímkový průběh poklesu plazmatických hladin látky je možno v tomto případě graficky (obr. 11) vyjádřit aritmetickými stupnicemi (aritmetická škála koncentrace léčiva v krevní plazmě / aritmetická škála průběhu času). Matematicky jde o kinetiku 0. řádu, která reprezentuje stále stejnou rychlost děje bez závislosti na koncentraci látky v daném systému (příkladem může být stále stejné obsazování biotransformačních míst při bioeliminaci etylalkoholu). Naproti tomu jestliže pokles koncentrační křivky léčiva v centrálním kompartmentu (v krv i) je rozložitelný nejméně do dvou dějů (nejprve převládá proces biodistribuce látky mimo centrální kompartment, v následující fázi pak převládá proces bioeliminační), je tento vztah vyjádřitelný přímkou nikoliv v aritmetickém, ale v semilogaritmickém grafickém uspořádání (koncentrace v krevní plazmě je vyjádřena logaritmicky, čas je vyjádřen v aritmetické škále). V tomto případě jde o kinetiku 1. řádu, která platí pro většinu biologických procesů (čím větší koncentrace, tím intenzivnější je kinetický děj).
bioejiminačních,ukazaJdůje v rámci klinických farmakokinetických úvah většinou dávána pjednost_-_před eliminační konstantou ^parametru biologického eUminačuího..poI.Qčasu..(Ti/2) a to pro jeho lepší názornost. Tj/t charakterizuje dobu, za kterou poklesne .původní plazmatická koncentrace látky na 50%. Původní plazmatickou koncentrací je v tomto pojetí myšlena maximálně dosažená koncentrace v době. kdy je ukončeno vstřebávání a kdy je ukončena i mezikompartmentová distribuce. Jestliže se léčivo v organizmu chová podle kinetiky 1. řádu (většina léčiv), je za prvý poločas eliminováno 50% látky, za druhý poločas polovina ze zbývajících 50% (tj. tedy z 25%). za třetí poločas polovina z 12.5%. atd. Z hlediska praktické farmakoterapie je tedy možno údaj t1.2 využít k úvaze, že léčiva s kinetikou podle 1. řádu budou v organizmu zcela ejiminována za cca 7 biologických eliminačních poločasů (statisticky přesněji: za 5 T|n je eliminováno 95% léčiva).
bb) Clearance j(j ako další ukazatel bioeliminace léčiv) je doplňkem biologického eliminačního poločasu. Zatímco T|,n (a podobně i eliminační konstanta) je ukazatelem pouze rychlosti eliminace léčiva, clearance je mírou eliminačních funkcí bud" všech orgánů anebo některého orgánu yůči^ané látce. Hodnota clearance_iidáyá..objem krevní plazmy (většinou v mililitrech), který_se za určitou časovou jednotku (většinoj^zajninutu) zcela ..očisti" od dané látky. Lze přitom rozlišit:
- ceÍLk^^j]a^xaiick.ou.clearaiice (CLUH): udává souhrnnou očistovací schopno*; celéhojorganizmu vůči konkrétní látce.
- orgánovou clearaace.: zužuje eliminačrn^chopnost pro danou.látku.na určitý orgán. Pro stanovení „orgánové clearance" je třeba znát nejen kinetiku poklesu koncentrace léčiva v krevní plazmě, ale i kinetiku koncentrací vylučované látky ve vylučované tekutině. Proto je z „orgánových clearance'1 v praktické farmakoterapii využívána pouze clearance ledyinná (CLren). Ta je~ ukazatelem nejen schopnosti ledvin eliminovat danou látku, ale míra její hodnoty dovoluje i úvahu na vylučovací ledvinné mechanizmy pro danou látku (buď pouhá glomerulární filtrace, nebo filtrace + tubulární reabsorpční či sekreční funkce). Navíc rozdíl mezi hodnotou celkové clearance a hodnotou ledvinné clearance ukazuje na mohutnost eliminace látky jinými než ledvinnými mechanizmy. To znamená: jestliže hodnoty clearance celkové a clearance ledvinné jsou totožné, uskutečňuje se eliminace látky pouze prostřednictvím močové exkrece.
Otázky XII
i _ ■■■--------. - ,     ■ ——..i-——-      — ——-—- 1  '       ' -i
2.4.1.2. FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY PŘI EXTRAVASKULÁRNÍ APLIKACI ) LÉKU (PODÁNÍ MIMO CÉVNÍ ŘEČIŠTĚ): ________....._ _____________
V případě podání léčiva do trávicího traktu nebo do některé z tkání organizmu, ze které se vstřebává do centrálního distribučního kompartmentu. je navíc (kromě biodistribučních a bioeliminačních ukazatelů) třeba mít k dispozjri farmakokinetické ukazatele „invazivní" části farmakokinetické křivky, tj. absorpční kon^ntu_aJbiologickou dostupnost. Situace, které v tomto smyslu mohou nastatjg_jTipJjiojozděIii;
a) na podmi^jedjioráz^véj
b) na podání opakované.
ad a) ^iťúačě'p^"fé3ivoTážbvém pqd^nrječlv^
Z farmakokinetických ukazatelů, umožňujících farmakoterapeutické úvahy na velikost vstřebání a to ve vztahu k ostatním kinetickým dějům, je možno vymezit především pojmy „cmax, tma\, biologická dostupnost léčiva" (obr. 12):
ijSassJe. nej vyšší plazmatická, koncentrace léčiva, které je y průběhu kinetické křivky dosaženo,
- tmaxje čas, ve kterém je maximální plazmatické koncentrace léčiva dosahováno,
- biologická dostypjiost^ léčiva (anglický výraz: „bioavailability") je údajem ..jaký podíl, z podané dávky se dostane do krevního oběhu". Relativní veličinou, která je pro vyjádření bioavailability nejčastěji užívána, je^AJJ.QJz anglického ..area under curve" = plocha pod kinetickou křivkou, tj. plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v celém časovém průběhu až do .úplné bipelimmace).
Parametry c„K1N a tmax tedy ukazují jak moc a jak rychle přechází daná látka z místa podání do krve, bioavailabilita ukazuje kolik látky se do krve dostává, ad bySituace při opakovaném podání léčivá**
Ve farmakoterapeutické praxi se většina léků podává opakovaně, a to nikoliv až po úplném ukončení předcházející kinetické křivky. V případě, že by byla stejná dávka léku podána v interyalech,_ které by byly kratší než je_doba"nutná k úplnému bioeliminování předchozí podané dávky, došlo by k nadměrnému stoupání hladin léčiva a tedy k jeho hromadění (kumulaci) v organizmu s eventuálními toxickými důsledky (viz kapitolu 4.2.2.2.). Je_PXO.to třeba při opakovaném podávání léčiva snižovat dávky a to úměrně k jeho farmakokinetice, tzn. respektovat, že „steady state" fáze (ustálený stav, kdy „přísun" a „odsun" léčiva je vyrovnaný) nemá v tomto případě opakovaného podávání léku charakter přímky, ale charakter střídajících se koncentračních plazmatických maxim a koncentračních minim (obr. 13). Pro tento rozdíl mezi cmax a Cmm při opakovaném podávání léčiv je volen výraz „fluktuace"