Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno GONOSOMY Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno GONOSOMY – CHROMOSOMY X, Y autosomy v chromosomovém páru – homologní po celé délce chromosomů Obr. 1 (Nussbaum, 2004) Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno MEIÓZA crossingover Obr. 2 (Nussbaum, 2004) Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno GONOSOMY – CHROMOSOMY X, Y ODLIŠNOSTI MEZI X A Y CHROMOSOMEM: - odlišná morfologie (Y menší než X, u chromosomu Y centromera blíže ke konci krátkých ramének než u X) - chromosomy X a Y obsahují jen malé množství homologního genetického materiálu (PSEUDOAUTOSOMÁLNÍ OBLASTI + některé geny mimo pseudoautosomální oblasti) ODLIŠNOST MEZI CHROMOSOMY X A Y A AUTOSOMY: - u autosomů dochází v profázi meiózy I k párování homologních chromosomů po celé jejich délce a k výměně genetického materiálu mezi chromatidami homologních chromosomů (rekombinace genetického materiálu (crossing over)) význam – zvýšení genetické variability - u chromosomů X a Y dochází k párování pouze v pseudoautosomálních (homologních) oblastech (na koncích krátkých a dlouhých ramének) Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno AUTOSOMY – crossing over (párování po celé délce chromosomů v profázi meiózy I - proces vzniku spermií) Obr. 3 Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno AUTOSOMY – crossing over (párování po celé délce chromosomů v profázi meiózy I - párování homologních úseků) Obr. 4 Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOMY X, Y – crossing over (párování pouze v pseudoautosomálních oblastech v profázi meiózy I u mužů – párování homologních úseků) k párování v meióze I dochází pouze v pseudoautosomálních oblastech na koncích krátkých a dlouhých ramen chromosomů X a Y dědičnost genů v pseudoautosomálních oblastech připomíná dědičnost autosomálních genů – pseudoautosomální dědičnost Obr. 5 Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM Y projekt lidského genomu odhalil 307 genů na chromosomu Y, více než 1000 genů na chromosomu X gen SRY – „sex determining region Y“ – produktem je testes determinující faktor (TDF) delece se vyskytují pouze de novo, chybí u fertilních otců heterochromatin Obr. 6 (Nussbaum, 2004), upraveno Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM Y pohlaví u člověka je určeno přítomností či absencí genu SRY, který řídí vývoj primordiálních gonád směrem ke vzniku testes Obr. 7 (Nussbaum, 2004) Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno Nesoulad mezi typem pohlavních chromosomů v karyotypu a pohlavím pacienta 46,XYfemale 46,XXmale Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno Nesoulad mezi typem pohlavních chromosomů v karyotypu a pohlavím pacienta 46,XXmale 46,XYfemale Obr. 8 (Dokumentace OLG FN Brno) Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno 46,XYfemale; 46,XXmale vznik fenotypů může mít spojitost vznik v důsledku abnormální rekombinace mezi Xp a Yp v meióze v zárodečných buňkách otce, dochází k přenosu genu SRY na chromosom X / ztráta genu SRY na chromosomu Y (gen SRY je lokalizován v blízkosti pseudoautosomální oblasti na Yp, obvykle do rekombinace zahrnován nebývá, normální rekombinace se týká pouze pseudoautosomálních oblastí) Obr. 9 (Nussbaum, 2004) Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno 46,XYfemale – další možnosti vzniku • mutace genů na jiných chromosomech nebo chromosomové změny - delece či mutace v genu Tfm na chromosomu X – syndrom testikulární feminizace (viz obrázek) - duplikace části Xp v oblasti Xp21 s lokalizací genu DAX1 – transkripční faktor, hraje roli při určení pohlaví, působení je závislé na genové dávce (nadbytek SRY produktu – tvorba varlat, nadbytek produktu DAX1 – tvorba vaječníků) - mutace na autosomech - chromosom 17q gen SOX9, gen nezbytný pro tvorbu varlat - chromosom 9 pruh p24, gen DMRT1 delece – oblast nezbytná pro normální vývoj mužského pohlaví - chromosom 11 pruh p13 gen WT1 – dominantní mutace vede k výrazné poruše vývoje testikulární tkáně (ženský nebo obojetný genitál) - a další (pseudohermafroditismus…) Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno 46,XYfemale – další možnosti vzniku delece či mutace genu Tfm na chromosomu X – kóduje receptory pro testosteron – rezistence cílových orgánů k androgenům (SRY gen přítomen a je funkční) – syndrom testikulární feminizace (androgen insensitivity syndrome) – ženský fenotyp, přítomny testes v malé pánvi, predispozice k malignímu zvrhnutí Obr. 10 (Nussbaum, 2004) Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM X • normální ženský karyotyp – 2 chromosomy X • normální mužský karyotyp – 1 chromosom X kompenzace rozdílu v počtu kopií X vázaných genů (dávky genových produktů) u žen – náhodná inaktivace jednoho X chromosomu (lyonizace) (Mary Lyonová 1961) - jeden chromosom X se stává transkripčně inaktivním, v interfázních jádrech je viditelný v podobě Barrova tělíska (heterochromatin, sex chromatin) (Murray Barr) autosomy – každý gen přítomen ve 2 kopiích, odchylky mohou vést k abnormálnímu fenotypu, v některých případech ke smrti jedince Obr. 11 (Nussbaum, 2004) Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM X Obr. 12 (Nussbaum, 2004) Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM X - k inaktivaci jednoho X chromosomu dochází v časném stádiu vývoje embrya - inaktivace chromosomu maternálního či paternálního původu je náhodná (tkáně – mozaika populací klonů, které exprimují alely genů buď z paternálního nebo maternálního chromosomu X) - jakmile k inaktivaci dojde, jedná se o jev trvalý (v somatických buňkách) a všechny buňky, které vzniknou dělením buňky mateřské, mají inaktivovaný stejný chromosom X - v zárodečné linii je inaktivovaný X chromosom reaktivován (pravděpodobně důležité pro úspěšné dokončení oogeneze) - u karyotypů s početními aberacemi – nadbytečnými chromosomy X – jsou vždy všechny X chromosomy, kromě jednoho, inaktivovány, každý X chromosom může tvořit samostatné Baarovo tělísko nebo mohou vytvářet jen 1 Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM X na inaktivovaném X chromosomu je inaktivována většina genů, ale některé zůstávají aktivní (10 – 15% genů), k jejich přepisu dochází na inaktivovaném i neinaktivovaném chromosomu, více je jich lokalizováno na Xp význam – kompenzace genové dávky (geny, které mají kopii na chromosomu Y (v pseudoautosomálních oblastech i mimo ně), které jsou u žen exprimovány ve vyšší míře než u mužů) - klinický význam – vysvětlení fenotypu Turnerova syndromu (a dalších abnormalit vedoucích k podobnému fenotypu – delece Xp) – nesprávná dávka genů X inaktivační centrum (XIC) – oblast, která zahrnuje gen XIST (lokalizace Xq13) – klíčový regulační lokus X inaktivace Obr. 13 (Nussbaum, 2004) Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM X náhodná inaktivace chromosomu X nenáhodná inaktivace chromosomu X – speciální případy - nebalancovaná strukturní aberace chromosomu X (delece, duplikace, izochromosomy) – preferenční inaktivace strukturně abnormálního chromosomu - balancovaná translokace chromosomu X s autosomem – normální X chromosom je preferenčně inaktivován (při inaktivaci X s translokací by došlo k inaktivaci autosomálního úseku a k projevu abnormálního fenotypu jako u nebalancovaného karyotypu) - nebalancovaný karyotyp (část chromosomu X zahrnující oblast XIC, na němž je translokována část autosomu) – potomci přenašeče balancované translokace X chromosomu s autosomem – postižený chromosom vždy inaktivován klinický význam – minimalizace následků chromosomové poruchy Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno Doporučená literatura 1) Nussbaum R.L., McInnes R.R., Willard H.F.: Klinická genetika, Triton, 6. vydání, 2004, ISBN 80-7254-475-6 Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno Použitá literatura 1) Nussbaum R.L., McInnes R.R., Willard H.F.: Klinická genetika, Triton, 6. vydání, 2004, ISBN 80-7254-475-6 1) Nussbaum R.L., McInnes R.R., Willard H.F.: Klinická genetika, Triton, 6. vydání, 2004, ISBN 80-7254-475-6 Text: Obrázky: