Lynch syndrome NHPCC GÁBOR GERI JAKUB HRUNKA KATARÍNA GEMBEŠOVÁ ANNA GALBAVÁ HNPCC uHNPCC- hereditárny nepolypózny ca. colon uetiológia: heterogénny autosomálne dominantný syndróm predispozície k vzniku nádorového ochorenia umutácia v DNA mismatch opravných génoch – oprava chybne replikovaných častí DNA uobe alely mismatch proteínov musia stratiť funkciu, aby došlo ku poškodeniu opravy DNA → vznikajú početné inzerčné alebo delečné mutácie v mikosatelitných lokusoch → inaktivácia ďalších génov → progres z adenomu na karcinom upacienti so zistenou zárodočnou mutáciou mismatch génov majú až 80% riziko vzniku ca. colorekta Klinické prejavy u uAž 80% riziko vzniku ca. kolorekta u (predovšetkým v prox. časti) uokrem kolorektálneho ca. sa vyskytujú u u týchto pacientov aj ca. žalúdku, u tenkého čreva, pankreasu, ovárii, prsu, u ledvin alebo pľúc uKlinický obraz variabilný udyspepsia, bolesti brucha, krv a hlien v stolici, poruchy pasáže – zácpa alebo striedanie zácpy s průjmem, anemia – únava a slabost, strata váhy uNa podklade Lynchovho syndromu vzniká zhruba 1–3 % kolorektálnych karcinomov, 2 % endometriálních karcinomov. uIncidence Lynchova syndromu je pomerne vysoká, odhady sa pohybují v rozmezí 1/550 až 1/2000. u HNPCC – autosomálne dominantné onemocnenie uVýrazná dedičná zložka, deti týchto u pacientov majú 50% riziko že budú u nositeľmi mutácie a 45% riziko vzniku u onemocnenia = nutný screening u asymptomatických pribuzných so u zvýšeným rizikom. uNekompletná penetrácia a variabilná u expresivita → nedá sa odhadnúť kedy u onemocnenie začne a aká bude jeho u prognóza u Diagnostika uDNA dg. po provedení genetické konzultace s inf. souhlasem pacienta uLynchov syndrom sa dá preukázať molekulárne genetickým vyšetrením z krve jedinca. (Tato metoda je však nákladná a provádí se jen u těch jedinců, kteří mají podezření na toto onemocnění = tzv. Amsterdamské kritériá). Testuje sa, ktorý z génov zmutoval a následne znefunkčnil MMR. uNie sú však známe prípady testovania onemocnenia behom tehotenstva či v detstve s ohladom na nástup príznakov až v dospelosti. uV prípade preukazu mutácie Lynchovho syndromu u plodu, ktorý bude inak bez vrodených vývojových vad, je eticky sporné ukončenIe tehotenstva. uTumor testing uHistologia, Test na mikrosatelitné nestability MIS, Test na vylúčenie mutace BRAF, Test hypermetylace promotoru genu MLH1, Imunohistochemické vyšetrenie DNA MMR proteínov Preventívne opatrenia uZákladem je prventi vní sledování pacienta a jeho příbuzných, nabídka genetického testování uAk bola patogénna varianta v rodině identifikovaná, je možné nabídnout vykonat preimplantačnú diagnostiku (PGD) onemocnenia u vysoko rizikových párov, s cieľom potvrdiť alebo vyvrátiť prítomnosť varianty. u uPodmienky pre prevedenie PGD: uMusí byť presne známa mutácia, ktorá sa u rodičov vyskytuje. uOtehotnenie Oplodnění musí prebehnúť pomocou asistovanej reprodukcie - metodou IVF (in vitro fertilizace) u Po 5 dnech rastu zárodku embrya je možné vybrať také embryo, ktoré nemá mutaciu a také embryo zaviesť do dělohy. Sledovanie a liečba Etické problémy uProblémy pacienta uPrávo vedieť/ právo nevedieť uPozitivita/negativita vyšetrenia – uistenie vs. frustrácia uZachovanie vlastnej autonómie uInformovaný súhlas uPrenatálna diagnostika – sporné ukončenie tehotenstva uÚzkosť z nemoci, z postihnutia širokej rodiny, z prenosu na potomstvo uÚzkosť a strach z pojmu rakovina uProblémy lekára uOznamovacia povinnosť pacientovi, členom rodiny? uMonitoring všetkých členov rodiny u u u Zdroje uhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1211/ uhttp://www.omim.org/entry/120435 uhttp://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/risk-assessment-pdq#link/_364_toc uhttp://www.un.org/en/ethics/images/ethics.jpg uhttp://en.wikipedia.org/wiki/Hereditary_nonpolyposis_colorectal_cancer uhttp://www.lynch.cz/prenatalni-diagnostika.php uhttp://i2.wp.com/sammonssays.baylorhealth.com/wp-content/uploads/2013/04/122514814.jpg?resize=684% 2C513 uhttp://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/lynch-syndrome/basics/treatment/con-20025651 uKlinická genetika - Thompson & Thompson uSpeciální onkologie - Adam, Krejčí, Vorlíček uĎakujeme za pozornosť u u upoznámky RG