Prader-Willi syndrom 1956 švýcarští lékaři profesor A. Prader, doktor A. Labhart a doktor H. Willi. Ďurišová G., Knotková K., Oršulová K., Obšelová M., Mertová A., Mošťěk F. Prezentace není dobře opravena – není zcela vhodné ke studiu RG Příčinou PWS je genetická vada - porucha 15. Chromozomu. Geny zodpovědné za PWS jsou na 15. chromozomu uloženy v oblasti značené jako 15q11-q13. ZMĚNA GENETICKÉ INFORMACE: •delecí - chybění kritické části chromozomu 15 děděného po otci (70%) •uniparentální disomii - oba 15. chromozomy zděděné po matce, místo aby byl jeden od každého z rodičů (30%) •mutací - paternální geny dané oblasti jsou poškozené (nebalancované translokace) PŘÍČINY VZNIKU: •Zodpovídá více než jeden gen (dlouhé raménko 15. chromozomu v oblasti 15q11-q13). •Kritické geny pochází od otce dítěte, aby správně plnily svou funkci. Mateřské geny jsou v této oblasti neaktivní. •Tři různé chromozomální vady, které vedou ke vzniku PWS. •Dvě nejčastější formy genetické poruchy nejsou "dědičné", porucha může vzniknout náhodně v kterémkoliv zárodku. Existují ale také vzácné případy, kdy rodiče mají 50% riziko narození dítěte s PWS. > RIZIKO PRO PŘÍBUZNÉ •nejčastější příčinou je vznik sporadické mutace (de novo) •jde o dvě nejčastější formy genetické poruchy (delece-70% a uniparentální disomie-30%), které mohou vzniknout v kterémkoli zárodku •u vetšiny rodin s výskytem PWS je riziko pravděpodobného opakování menší než 1% •existuje malé procento případů kdy mají rodiče 50% riziko, že se jim narodí děti s PWS •téměř 100% riziko u matek s robertsonovskou translokací (méně než 1% případů) •lidé s PWS většinou nemohou mít děti, zpravidla spojeno s poruchou tvorby pohlavních hormonů KLINICKÉ PROJEVY •Hypotonie především v kojenecké věku + porucha příjmu potravy •hypogonadismus •obezita (hyperfagie) obvykle s nástupem po 2. roce •porucha funkce endokrinního systému a centrálního nervového systému - problémy s učením, poruchy emočního a sociálního vývoje, nízký vzrůst, spavost a přejídání charakteristický vzhled - oči ve tvaru mandle, úzké čelo, trojúhelníkový tvar horního rtu a malé ruce a nohy. Tito lidé mají sníženou svalovou sílu a mají problémy s koordinací pohybů a rovnováhou. podprůměrná inteligence - IQ 70, lépe zvládají čtení a psaní než početní úlohy a abstraktní myšlení PREVALENCE •1:15 000 narozených v ČR •1:10 000-30 000 ve světě •stejně postiženy dívky i chlapci •nejčastěji spontánní mutace http://www.medicabaze.cz/index.php?sec=term_detail&termId=3057&tname=Syndrom+Prader-Willi TERAPIE, PREVENCE •kauzální léčba neexistuje! •nutná komplexní terapie •prevence obezity, alternativní způsob výživy – nutriční terapeut •léčba růstovým hormonem (zlepšuje konečnou výšku, zvyšuje podíl aktivní tělesné hmoty) •substituce pohlavních hormonů •ortopedické kontroly páteře a končetin (skolióza), rehabilitace (svalová hypotonie) •logopedie, psychologie •stomatologické a endokrinologické kontroly •preventivní opatření - detekci mikrodelečních syndromů –nutno vyšetřit uniparentální disomii 15 (U PWS se jedná o maternální) •testování UPD chromozomu 15 má smysl při mnoha prenatálních diagnostických stavech (při placentálním mosaicismu, homologní nebo nehomologní Robertsonské translokaci…) http://www.pentagen.cz/en/QF-PCR/Uniparentalni-disomie-15/ http://www.medicabaze.cz/index.php?sec=term_detail&termId=3057&tname=Syndrom+Prader-Willi http://ulgrs.upol.cz/portal/?p=191 MOŽNOSTI GENETICKÉHO VYŠETŘENÍ PWS ? -Většina případů P-W syndromu se vyskytuje sproradicky, je proto obtížné detekovat při prvním výskytu v rodině -PW a Algenman vzniká – delece, uniparentální dizomie, změna imprintingu a chromosomální přestavby Prenatální odběry - choriové klky→ 11.-14. t.g. - amniocentéza → 15.-18. t.g. - kordocentéza – odběr fetální krve z pupečníku → po 20.t.g. Obecné Indikace k invazivnímu prenatálnímu vyšetření: • Nosičství balancované chromosomové aberace u rodičů • Vrozená chromosomová aberace v rodině, v předchozím těhotenství • Monogenně dědičné onemocnění v rodině Postnatálně – postup je špatně Vyšetření karyotypu a mol. cytogenetické metody (FISH, nebo DNA analýza metododou MLPA či jinou – při přidání Heparinu těžko budme pracovat s DNA, tam musíme dát do zkumavky EDTA!! -odběr periferní krve (odběr do zkumavky s heparinem, zisk DNA z lymfocytů) a použití pro cytogenetické nebo molekulární metody diagnostiky -Vyšetření postižených dětí, po průkazu P-W i jejich rodičů a sourozenců, případně příbuzných (rodič může být nositelem balancované translokace), protože mohou být rovněž postižení P-W Indikace k vyšetření- obecné!) • pacienti s psychomotorickou retardací, pacienti s mentální retardací • anomálie vnitřního a zevního genitálu, poruchy pohlavního vývoje s podezřením či potvrzením dědičné choroby nebo poruchy metabolismu a jejich rodiny děti s předčasnou či opožděnou pubertou MOŽNOSTI GENETICKÉHO VYŠETŘENÍ MOŽNOSTI GENETICKÉHO VYŠETŘENÍ Analytické metody 1) FISH - mikrodelece se projeví absencí hybridizačního signálu v oblasti 15q11-13 2) HR-CGH – obvykle nelze a aCGH - vysoká rozlišovací schopnost, ale časově náročná 3) DNA-metylačná analýza - relativně rychlá, avšak samotná nerozliší delece od uniparentální dizomie a impritingových mutací 4) analýza STR polymorfismů pomocí PCR - sledování polymorfních extra anebo intragenových míst v oblasti 15q11-13 ETICKÉ A PRÁVNÍ ASPEKTY- obecné • Informovaný souhlas: - Pouze uvedené vyšetření - Uvedeni příjemci výsledků - Následná manipulace s DNA materiálem •Samostatná evidence/databáze •Možnost předání výsledků skrze? pacienta Informovaný souhlas pacienta s genetickým vyšetřením ve FN Brno: 2012 - Informovaný souhlas s genetickým vyšetřením Pořad o PWS http://www.ceskatelevize.cz/porady/1095946610-diagnoza/101-prader-willi-syndrom/video/ Děkujeme za pozornost