Spinální svalová atrofie Vypracovali: Kateřina Teplá Monika Madrová Anna Dobrovolná Mária Čižmárová Dominika Štrbová Juraj Štipka Klinický popis -relativně vzácná nemoc, nicméně se jedná o nejčastější fatální neurosvalové onemocnění kojeneckého věku a třetím nejčastějším neuromuskulárním postižením diagnostikovaným u dětí do 18 let -onemocnění motoneuronu - degenerativní choroba postihující přední míšní rohy i často motorická jádra hlavových nervů -postihuje všechny kosterní svaly (nejčastěji začínající slabostí v dolních končetinách), tak i polykací svaly, svaly krku a žvýkací svaly. -v progredujícím stádiu trpí na respirační nedostatečnost, která pak bývá příčinou umrtí -smyslové vnímání a kožní citlivost nejsou postiženy, rovněž i intelektuální schopnosti. Rozdělení SMA rozdělení na typ I-IV dle určitého stupně motorického vývoje, kterého pacient dosáhl: 1)Typ I – akutní infantilní forma (Werdnigův-Hoffmannův syndrom) -začátek obtíží při narození, zjištěno do 6.měsícu, hypotonie a hyporeflexie, neschopnost samostatného sedu 1)Typ II- chronická infantní/intermediální forma (WerdnigovyHoffmannovy choroby) -obtíže do 18. měsíce věku, neschopnost samostatně stát nebo chodit 1)Typ III – juvenilní forma (Kugelbergův-Welanderové syndrom) -obtíže mezi 1.-3.rokem, první příznaky porucha chůze, oslabení je symetrické s progresí 1)Typ IV – adultní forma (Aranův-Duchenneův syndrom) -obtíže po 35.věku, počátečním postižením drobných svalů ruky, jindy naopak nohy. Má benigní průběh, nemocné výrazněji neinvalidizuje ani nezkracuje jejich věk. Genetická príčina ❏klasické formy SMA jsou způsobeny v 95 % delecí SMN genu ( Survival Motor Neuron )(Ten má 9 exonů a v 5q oblasti se nachází ve dvou kopiích, telomerické a centromerické (SMN tel-SMN1 a SMN cen-SMN2).), a to mutací telomerické části SMN1; za 3-5 % případů odpovídá jiný gen ❏tyto dvě kopie se liší pouze v 5 bp, přičemž ale pro tělo potřebný plnohodnotný úplný protein SMN produkuje především SMN1 gen ❏delece SMN1 genu postihuje především exon 7, někdy i 8 ❏produkt genu SMN1, protein SMN, má několik splicingových izoforem, 90 % všech transkriptů je úplných, jen v 10 % chybí 7. exon ❏v menší míře je protein produktem SMN2, který je pseudogenem genu SMN1 ❏u proteinu SMN, který je produktem genu SMN2 však převažuje splicingová izoforma bez 7. exonu ❏na buněčné úrovni je důsledkem snížené exprese úplného proteinu SMN apoptotický zánik alfa-motoneuronů v předních rozích míšních s následným rozvojem periferní parézy ❏tíže onemocnění závisí na počtu přítomných kopií pseudogenu SMN2, které jsou při výpadku genu SMN1 jediným zdrojem funkčního proteinu SMN Dedičnosť ❏monogénna ❏AR ❏horizontálny typ ❏25% -> dieťa s SMA ❏25% -> nepostihnuté ❏50%-> tiež prenášač Prevalence Spinální svalová atrofie je relativně vzácná nemoc, nicméně se jedná o nejčastější fatální nervosvalové onemocnění kojeneckého věku a je třetím nejčastějším neuromuskulárním postižením diagnostikovaným u dětí do 18 let. Incidence SMA je 1 : 610 000 a má frekvenci nosičů od 1 : 34 do 1 : 60. Molekulární genetické vyšetření V současnosti se používá jak pro potvrzení diagnózy, tak v rámci prenatální diagnostiky detekce delecí SMNtel genu. Jedná se o stanovení homozygotní delece 7. a 8. exonu SMN1 genu pomocí PCR nebo MLPA (Multiplex Ligationdependent Probe Amplification), event. dalších metod jako SMN region test KIT apod. Prenatální diagnostika - optimální je provedení choriové biopsie,provádí se nejčastěji mezi 10.–13. týdnem gravidity. Z choriových klků se nejprve provede izolace DNA a následně DNA analýza genu SMN1 Možnosti léčby a prevence ❏kauzální terapie dosud neexistuje – inhibitory HDAC (histon deacetylasy) - fenylbutyrát, hydroxyurea, valproát – inhibitory proteasomů – neuroprotektiva - gabapentin, riluzole – genová terapie a přenos kmenových buněk ❏do jisté míry lze ovlivňovat příznaky nemoci = symptomatická terapie s cílem předejít (zpomalit postup) kloubním kontrakturám, deformitám páteře a respiračním infektům –podpůrná plicní ventilace a dechová rehabilitace –intenzivní rehabilitace –ortopedická léčba Děti se SMA nejsou omezeny žádným mentálním defektem! Etické problémy genetického vyšetrenia SSA -Z etického pohľadu je nutné rešpektovať právo na život. -Genetické testy majú preventívny charakter -Právo poznať zdravotný stav potomka prináša veľkú dilemu -Nemalo by byť nikým z personálu ponukané riešenie, nechať na rodičov -Preimplantačná genetická diagnostika -spočíva vo fertilizácii in vitro a následnom prenose embryí s požadovaným výsledkom DNA diagnostiky -keď sú rodičia nositelia, môže byť zabránené vývoju vrodenej vady -Prenatálna genetická diagnostika -dvaja heterozygotní partneri majú pre svoje potomstvo 25% rizik. -v gravidite možnosť prenatálnej diagnostiky, optimálne choriovou biopsiou (10-13 t) Doporučení: ❏Všichni identifikovaní nosiči by měli být sledováni v genetické poradně a mít možnost konzultovat riziko pro plod a další gravidity. Preimplantační a prenatální diagnostika by měla být rovněž nabídnuta. ❏Negativní screeningový test pro jednoho nebo oba partnery snižuje, ale neeliminuje riziko postižení potomka, senzitivita testu je <100%. ❏Screeningové testování je dobrovolné, nutný informovaný souhlas. Prior TW, et al. Carrier screening for spinal muscular atrophy. Genet Med. 2008 Nov;10(11):840-2 Zdroje http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualni-medicina/spinalni-svalove-atrofie-271481 Prior TW, et al. Carrier screening for spinal muscular atrophy. Genet Med. 2008 Nov;10(11):840-2 http://www.solen.sk/pdf/233e961f4c7db07d2c659fd1007bc2e3.pdf http://www.solen.cz/pdfs/neu/2006/01/07.pdf