Achondroplazie Lenka Daňhelová, Radka Janoušová, Kateřina Mrůzková, Jan Králik, Adéla Kuklová Klinický popis • Porucha enchondrální osifikace kostí – postih růstu dlouhých kostí • Disproporcionální růst (trup normální, končetiny krátké – mikromelie) • Brachycefalická lebka, rozšířená, široce vystouplé čelo, nadočnicové oblouky a mandibula, deprese kořenu nosu • Hyperlordóza páteře (předchází thorakolumbální hyperkyfóza) • Často nadprůměrný intelekt Výskyt onemocnění v populaci • Incidence : 1: 15000 a 40000 živě narozených, všechny rasy • 80 – 90% mutací vzniká de novo • De novo mutace se vyskytují výhradně v zárodečné linii otců (rizikový faktor věk otce nad 36 let) Genetická příčina • AD dědičné onemocnění • Homozygoti se rodí mrtví • Porucha na 4. chromosomu – gen pro FGFR3 – monogenní onemocnění- Gen FGFR3 • Achondroplazii způsobují bodové mutace, které se nacházejí v transmembránové doméně genu pro receptor vazivového růstového faktoru • mutace v genu FGFR3: c.1138G>A p.(Gly380Arg) v 98% případů, nebo c.1138G>C p.(Gly380Arg) v 1% případů • Obě bodové mutace způsobují záměnu aminokyseliny glycinu za arginin v pozici 380 (G380R) • konstitutivní aktivace FGFR3 genu nepatřičně inhibuje proliferaci chondrocytů v růstové ploténce a diferenciaci progenitorových buněk kosti Léčba - symptomatická • Ovlivňují se komplikace onemocnění – léčba infekcí dýchacích cest, úzké dýchací cesty adenotonsilektomie až tracheostomie – Hydrocephalus - ventriculoperitoneální shunt – Léčba thorakolumbální hyperkyfózy korzetem, v dospělosti léčba spinální stenózy – Neurochirurgické rozšíření foramen magnum při kraniocervikální stenóze páteře (riziko syndromu spánkové apnoe, náhlé smrti) • Chirurgicky prolongační osteotomie (od 6 let) • Terapie STH – účinek variabilní • Psychosociální pomoc, Rehabilitace na motorický vývoj Prenatální vyšetření • Neinvazivní: USG – po 24. gestačním týdnu • Invazivní: – Amniocentéza (15. až 16. týden) – Biopsie choriových klků (10. až 12. týden) DNA diagnostika – PCR, Sangerovo sekvenování exonu 10 FGFR3 genu – záměna 1 nukleotidu (guaninu 1138) . Postnatální vyšetření • RTG snímek skeletu – typické znaky: rizomélie, trojzubcové uspořádání prstů, kaudální zúžení interpedikulární vzdálenosti mezi obratlovými oblouky, malé lopaty kosti kyčelní tvaru sloních uší, zúžení sakroischiadické incizury • DNA diagnostika pro potvrzení diagnózy – diagnostický test u dítěte s disproporčním malým vzrůstem k potvrzení diagnózy – diagnostický test u dospělého s disproporčním malým vzrůstem k potvrzení diagnózy, před plánovaným prenatálním vyšetřením Preventivní opatření – vyšetření ke snížení opakování onemocnění v rodině (prenat. i před těh.) Před těhotenstvím: - RA - OA – věk otce - molekulárně genetické testování (FGFR3 gen) Prenatálně: - low-risk pregnancy (rodiče zdrávi) - ultrazvuk - amniocentéza - vyšetření fetální DNA z krve matky - high-risk pregnancy (alespoň 1 rodič trpí achondroplazií) - odběr choriových klků (10.-12. tt.) - amniocentéza (15.-18. tt.) - PGD (Preimplantační genetická diagnostika) Etické a právní aspekty vyplývající z gen. vyšetření onemocnění • PGD (preimplantační genetická diagnostika) - výběr zdravého embrya • Lékařské tajemství • Vysoké procento mutací de novo • Právo nenarozeného dítěte na život proti právu rodičů odmítnout narození postiženého dítěte, umělé ukončení těhotenství Zdroje • Nussbaum, Mc Illnes, :Thompson & Thompson: Klinická genetika, 2004 • Vojtíšková M.: Klinická molekulární genetika, IDVPZ Brno, 1999 • http://www.fnbrno.cz/detska- nemocnice/oddeleni-lekarske- genetiky/novinky-genetickych-vysetreni/t4572