Hamříková Eliška Havlík Adam Hergel Marek Hradská Katarína Kostolňáková Ivana MORBUS VON HIPPEL-LINDAU PREJAVY: SYMPTOMY: •  CNS hemangioblastomy •  Sietnicový hemangioblastom •  Svetlobunečný renálny karcinom •  Feochromocytom •  Neuroendokrinné nádory pankreasu •  Pankreatické cysty •  Tumor saccus endolymphaticus •  Papilárny cystadenom nadsemenníkov •  Cystadenom ligamentum latum uteri •  Hypertenzia •  Bolesti hlavy •  Ataxia •  Nevoľnosť •  Slabosť končatín •  Problémy so zrakom GENETICKÝ PODKLAD •  Mutácia vo VHL tumor supresorovom géne na krátkom ramienku 3. chromozómu •  3p25-26 •  AD dedičnosť: two hit hypothesis •  jedna zlá kópia – zvýšené riziko VHL •  dve zlé kópie – nefunkčný pVHL •  Riziko opakovania ochorenia pre potomkov pacienta : 50% •  20% mutácií de novo •  80% mutácií zdedených RODOKMEŇ DRUHY MUTÁCIÍ •  30% - delécie (0,5 – 250 kb) •  50% - missense substitúcie •  zbytok – mutácie spôsobujúce produkciu nefunkčných proteínov (nonsense, indel, splice site) •  1:36 000 živo narodených •  priemerný vek diagnostikovania – 26 rokov •  penetrácia >90% za 65 rokov •  prevalencia : 1:53 000 INCIDENCIA VHL GÉN •  Na krátkom ramienku 3. chromozómu na pozícii p 25-26 •  Skladá sa z troch exónov a kóduje proteín pVHL: •  2 typy 1. : 213 AMK – pVHL30 2. : 160 AMK – pVHL19 •  Funkcie pVHL: •  HIF (hypoxia-inducible factor) dependetné: normoxia – viaže HIF1A à ubikvitinácia a degradácia proteazómom hypoxia / poškodenie VHL à dimerizácia HIF1A a HIF1B à aktivácia transkripcie à VEGF, PDGF, erytropoetin, zvýšenie uptake Glc a metabolizmu •  HIF independentné: stabilizácia mikrotubulov a regulácia primárnych cilií (àcysty), regulácia usporiadania ECM, regulácia apoptózy (àfeochromocytóm) DIAGNOSTIKA •  Preimplantačná a prenatálna diagnostika u rodín s rizikom výskytu •  Postnatálny diagnostika: •  odber periférnej krvi na genetické vyšetrenie •  sietnicový hemangiom – pravidelná prehliadka na očnom 1x ročne •  CNS hemangioblastom – MRI hlavy (chrbtice) každých 12-36 mesiacov •  svetlobunečný karcinom obličiek– MRI/UZV brucha 1x ročne •  feochromocytom – sledovanie TK, stanovenie hodnoty katecholamínových metabolitov v 24h moči, plazmatická hladina NA, MRI brucha •  sledovanie pacientov s vysokým rizikom alebo potvrdenou genetickou diagnózou – možné aj u pacientov pred 18. rokom MOŽNOSTI LIEČBY •  nedá sa kauzálne liečiť! •  CNS hemangioblastóm: chirurgická terapia, RT •  sietnicový hemangioblastóm: fotokoagulácia, kryoterapia, terapia pokiaľ je väčši s výpotkom alebo sa malígne zvrhne •  renálne karcinómy (RCC): RFA + parciálna nefrektómia •  anti VEGF protilátky - hlavne renálny karcinóm, u retinálnych hemang. horšie výsledky (napr. pegaptanib, ranibizumab) •  budúcnosť liečby 1. HIF cielená terapia : a) histon-deacetylázové (HDAC) a heat shock protein (HSP) inhibítory b) mTOR (mammalian target of rapamycin) kinázové inhibítory, napr. temsirolimus, everolimus 2. génová terapia: a) human artificial chromosome( HAC) vektory b) krátke vlásenkové RNA vektory namierené proti kinázam, hlavne proti CDK6,ktorý je katalytický partner cyklínu D1, ktorý je upregulovaný v RCC (jeho gén je cieľom pôsobenia HIF) ETICKÉ A PRÁVNE ASPEKTY •  právo pacienta byť informovaný •  genetická konzultácia je dobrovoľná •  zákon vyžaduje poučený súhlas pacienta •  neplnoletých, duševne chorých a nesvojprávnych rozhoduje zákonný zástupca •  lekárske tajomstvo •  údaje o zdravotnom stave, výsledkoch genetického vyšetrenia i rizikách môžu byť podávané ďalším osobám len so súhlasom klienta •  umelé ukončenie tehotenstva •  z genetických príčin môže byť tehotenstvo ukončené najneskôr do 24. týždňa gravidity •  nikto zo zdravotníkov nesmie byť nútený spolupracovať a nesmie nútiť ženu do ukončenia tehotenstva •  etické problémy •  molekulárna genetika a DNA diagnostika priniesli výrazný pokrok, avšak sa prehĺbili problémy so zachovaním lekárskeho tajomstva ZDROJE •  http://www.wikiskripta.eu/index.php/Etické_a_právn%C3%AD_aspekty_lékařské_genetiky •  http://eds.b.ebscohost.com/eds/pdfviewer/pdfviewer?vid=54&sid=d653437e-9ca1-46d3- b2df-8b9585894615%40sessionmgr110&hid=112 •  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3110036/ •  http://retinatoday.com/2010/06/von-hippel-lindau-disease/ •  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X12000818? Ďakujeme za pozornosť