Lékařská genetika a neurologie Renata Gaillyová LF MU 2014 PQRSTUVWXYZABCDEFGHIJKLMNOP nMentální retardace nNeuropathie nMyopathie nPoruchy chování nVrozené chromosomové aberace nSyndrom fragilního X chromosomu nNeurofibromatosa nTuberosní sklerosa nMetabolické poruchy…… n n EUROLOGIE Možnosti genetického poradenství nSpolupráce při diferenciální diagnostice nInformace rodin o genetickém riziku nDNA/RNA diagnostika nInformace o primární a sekundární prevenci nInformace o možnostech prenatální dg. nPrenatální diagnostika nVyhledávání osob v riziku, vyhledávání přenašečů (AR) a přenašeček (XR) nPresymptomatické testy n n n n Neurologická onemocnění a genetické poradenství nNervosvalová onemocnění nOnemocnění CNS nVrozené vývojové vady CNS nPoruchy mentálních funkcí nPoruchy chování nNeuropathie nVrozené chromosomové aberace nSyndrom fragilního X chromosomu nMetabolické poruchy n Neurologická onemocnění na OLG nPočet pacientů vyšetřených v laboratoři DNA se v posledních 5 letech pomalu zvyšuje od asi 1000 do současných více než 2000 ročně nPro neurologická onemocnění je indikována DNA analýza u cca 150 – 300 pacientů ročně tj. asi 15% nVětšinu vyšetřených představují osoby v riziku onemocnění či přenašečství choroby Svalové dystrofie Duchenne XR Becker XR Emery-Dreifuss XR Duchenne like AR Limb-girdl- Erb AR Cong. Musk. Dystr. AR Facioscapulohumer AD Distal AD AD Adult-limb-girdl AD Myotonic. Dystr. AD (+anticipace) Guillaume-Benjamin-Amand Duchenne (de Boulogne) nFransouzský neurolog a fotograf (1806-1875), který v roce 1868 poprvé popsal svalovou dystrofii, dnes označovanou jako Duchennova nOnemocnění je způsobeno chybou v genu pro bílkovinu dystrofin, která je v každé svalové buňce, u pacientů s DMD tato bílkovina chybí nebo má chybnou funkci – někdy hovoříme o dystrofinopathii n Duchenneova/Beckerova svalová dystrofie (D/BMD) nDědičnost XR nVýskyt především u chlapců nProjev od předškolního věku, postupně progredující svalová slabost především pánevního pletence (pády, neobratnost), hyperlordosa, „šplhání“, ztráta samostatné chůze…rerspirační potíže, nutná podpora, skoliosa – operace, komplexní potíže u pacienta upoutaného na invalidní vozík později na lůžko nFrekvence cca 1/3000 chlapců nMírnější forma Beckerova svalová dystrofie (1/18000) n n Diagnostické možnosti dystrofin 1.jpg Neulologické vyšetření EMG Jaterní testy, CK Svalová biopsie Detekce bílkoviny dystrofinu FISH DNA analýza MLPA (detekce delecí a duplikací) Sekvenování Potvrzení dg. u pacientů Vyhledávání přenašeček Prenatální a preimplantační dg. dystrofin 2.jpg Exon 50 2 Prenatální diagnostika nGenetické poradenství nVyšetření rodiny před plánováním dalšího těhotenství - známá genetická příčina onemocnění n nVyšetření DNA získané z biopsie choriových klků nebo z buněk z plodové vody nDNA analýza - detekce mutace – příčiny nemoci u plodu n nPreimplantační genetická diagnostika - zjištění nemoci u embrya po umělém oplodnění n Parent Project nParent Project (Projekt rodičů) je sdružení rodičů a blízkých, jejichž děti se narodily se svalovou (muskulární) dystrofií Duchenne/Becker (DMD/BMD). foto_logo DMD.jpg Parent project n nFinančně podporujeme výzkum a budoucí léčbu Duchenne/Beckerovy svalové sdystrofie (DMD/BMD) v České republice. n nZískáváme finanční prostředky od státních a soukromých organizací v zájmu zajištění všech cílů uvedených ve stanovách organizace. nZískáváme, zpracováváme a předáváme informace rodičům i odborné veřejnosti o výzkumu DMD/BMD a základní i specializované péči. Spinální svalová atrofie (SMA) nDědičnost autosomálně recesivní nZpůsobeno mutacemi v genu SMN1 (5q12.2-13.3), obvykle delece exonu 7 nTyp I, II a III – různá závažnost nModifikace klinického projevů podle počtu kopií genu SMN2 nDiagnostika DNA analýzou nPrevalence 1/6000-1/8000 nSvalová hypotonie, prenatálně někdy snížené pohyby plodu, nástup obvykle u typu I v časném kojeneckém věku, nutná podpora dýchání, respirační selhání nTerapie ? - Valproát podáván asi u poloviny pacientů, efekt není zcela přesvědčivý Spinální svalová atrofie (SMA) nRiziko opakování onemocnění u sourozenců 25%, rodiče jsou obvykle zdraví nosiči dispozice, 50% sourozenců jsou zdraví nosiči jedné mutace n nVyhledávání homozygotů - nemocných – diagnostika n nPrenatální nebo preimplantační genetická diagnostika v rodinách s výskytem nemoci n nVyhledávání zdravých přenašečů v rodinách s výskytem nemoci i preventivní vyhledávání přenašečů v nerizikové populaci n nVe FN Brno plánováno zavedení „klinického dne pro pacienty s nervosvalovým onemocněním“ - spolupráce specialistů se sociální pracovnicí a pacientskou organizací Kolpingova rodina Smečno logo- kolpingova rodina.png • Cílem je skutečně přispět k plnohodnotné integraci nemocných do společnosti. • Podporuje rodiny s pacienty s onemocněním spinální muskulární atrofie a jejich plnohodnotnou integraci do společnosti. • Podílí se na integraci lidí se zdravotním handicapem tak, aby člověk zůstal ve svém přirozeném prostředí a nesnižovala se kvalita jeho života. • Podporuje a rozvíjí soběstačnost lidí s onemocněním a podporuje členy jejich rodin. • Půjčuje kompenzační pomůcky. Kongenitální myopatie Nemalin. myop. AR nebo AD Centronuklear XR letal, AD. AR Central core AD Cong. fibre t. dispr. ? Cong. musk. dys. AR, heterog. Cong. myotonic. d. AD, maternální Metabolické myopatie mitochondriální heterogenní Def. cytochrom ox. AR Late ontset +ophphalmoplegia AD někdy Luft type sporad., mitoch. Kearns- Sayre ??, větš. sporad. Carnit. palm. t.def. AR Mc Ardle AR Jiné glykog. ,ne 8 AR Myotonické syndromy MD 1, MD 2 AD M.C.Thompsen AD M.C. recesivní typ AR Param. Cong. AD Per. Par. Hypo Ca AD Normo Ca AD Schwarz-Jampel AR Myotonická dystrofie 1 nAD nlokalizace 19q13,2 nExpanze tripletu CTG nPřímá DNA diagnostika nŠiroké spektrum klinických příznaků nKongenitální forma se závažným klinickým průběhem Myotonická dystrofie 2 nAD nVzácnější typ nLokalizace na chromosomu 3 nExpanze CCTG nKlinické projevy bývají mírnější nNemá kongenitální formu Sekvenování nové generace nNyní je možno u pacientů s nejasnou klinickou diagnosou nervosvalového onemocnění využít ve FN Brno na pracovišti CMBGT IHOK analýzu 42 genů spojených s nervosvalovým onemocněním v rámci jednoho vyšetření nSoučasně je analyzováno 24 pacientů Nemoci CNS nHuntingtonova choroba AD nSclerosis multiplex nParkinsonismus nRettův syndrom XD? nNeurofibromatosis I, II AD nSclerosis tuberosa AD n Huntingtonova choroba nAD dědičnost, 4p, amplifikační mutace CAG nfrekvence asi 4-7 na 100 000 nprvní příznaky většinou mezi 30-40 rokem nnení terapie ndiagnostické testy npresymtomatické testy ntesty u osob s iniciálními příznaky n genetické poradenství, protokolární postupy n Huntingtonova choroba nHungtingtonova choroba je poměrně vzácné onemocnění npostihuje přibližně 5 až 8 lidí ze 100 000 nv ČR tedy můžeme předpokládat asi 500 - 800 takto nemocných ndědičnost je autosomálně dominantní nporucha IT genu na 4. chromosomu, který kóduje příznačně pojmenovaný protein Huntingtin nv sekvenci Huntingtinu je od pozice 18. aminokyseliny řada glutaminů kódovaných tripletem CAG,takové opakované uspořádání na molekulární úrovni si přímo říká o problémy, Huntingtin „se porouchá“, když má na zmíněném místě příliš mnoho glutaminů ntakovou mutaci označujeme jako expanzi n Huntingtonova choroba nNormálně fungující formy Huntigtinu mají v řadě glutaminů 6-34 těchto aminokyselin n nS třicátým pátým glutaminem přicházejí problémy n nČím více glutaminů resp. CAG tripletů pacient má, tím dříve se Huntingtonova choroba projeví n nKlasická trias : chorea-demence-dědičnost n Neúplná penetrance 36-39 repeticí Horní hranice normy 27-34 repeticí nedojde k HN nespecif. riziko pro potomky TRINUKLEOTIDOVÁ REPETICE CAG S AMPLIFIKACÍ U HN 27 – 39 repeticí 40 a více repeticí úplná penetrance mutace, 50% riziko pro potomky nemusí, ale může dojít k HN NESTABILNÍ MUTACE šedá zóna MOLEKULÁRNĚ GENETICKÉ TESTY NA HN Diagnostický test Prediktivní test prenatální presymptomatický Osoba má projevy onemocnění Test před projevem onemocnění Společnost pro pomoc při Huntingtonově chorobě logo organizace: Společnost pro pomoc při Huntingtonově chorobě huntington.gif • Pozdní DNA diagnostika • Asociované problémy • Etické • Psychologické • Sociální • Prenatální diagnostika • Preimplatnační genetická diagnostika • Neurofibromatosa typ I nFrekvence onemocnění cca 1/3000 nLokalizace 17q11.2 nDědičnost - autosomálně dominanantní s téměř 100% penetrancí a velmi variabilní expresivitou nCca 50% případů jsou nové mutace nProgredující onemocnění NF I - klinické projevy nSkvrny café au lait - 6 a více o průměru nad 1cm nmnohonásobné pigmentové anomálie nčetné fibromy nebo neurofibromy, jiné intra- či subkutánní dysplastické nádory , tu podél nervových kmenů, tu jiných orgánů nčasté neurologické nebo oční poruchy nčasto anomálie skeletu nPMR asi v 10% nmakrokranie, neurofibrom víčka, zákal rohovky, Lishovy uzlíky na iris n n n n n n n NF I - DNA analýza nGen NF I - 60 exonů nNejsou známa místa s vyšší frekvencí mutací n50% onemocnění způsobeno de novo mutacemi nMutace v tumor - supresorovém genu n n Interdisciplinární spolupráce nSpecializovaná vyšetření dítěte a rodičů event. dalších příbuzných - kožní, oční, neurologické, rtg, CT, MRI nDispenzarizace nemocného, pravidelné kontroly včetně zobrazovacích metod a preventivní onkologie Základní diagnostická kriteria NF I (Pro diagnózu je nutná přítomnost dvou a více z následujících příznaků.) n nskvrny barvy bílé kávy ( u dětí pět a více skvrn o průměru 0,5cm a více, u dospělých 6 a více skvrn o průměru nejméně 1,5 cm) ndva a více neurofibromů jakéhokoli typu nebo jeden plexiformní neurinom nmnohočetné axilární nebo inguinální pihy ndysplázie sfenoidálního křídla nebo kongenitální ohnutí nebo ztenčení kortikální části dlouhých kostí (s nebo bez pseudoarthrosy) ngliom optického nervu bilaterálně ndva a víceLishových nodulů (hamartom duhovky) npříbuzný I. stupně s NF1 podle těchto kritérií n Neurofibromatosa II nAD nlokalizace 22q11 nbilaterální / unilaterální neurinom acustiku, paraspinální neurofibromy, cataracta, neurinom acustiku u příbuzného prvního stupně nDNA/RNA dg. Poruchy mentálních funkcí nDemence nAlzheimerova choroba nCreutzfeldt-Jakobova choroba n nMentální retardace Mentální retardace nNení diagnosa použitelná pro genetické poradenství n nVylučujeme n- Syndrom fragilního X n- Vrozenou chromosomovou aberaci včetně mikrodelečních syndromů a subtelomerických delecí a submikroskoopických změn detekovatelných pomocí array CGH -Metabolickou poruchu -Genetický syndrom - Epilepsie nHeterogenní skupina nPrimární – sekundární nZevní vliv – hereditární n nAbsence – AD? nNeonatální klony – sporad., AD, lok. chr. 20 nMyoklonie- AR?, neurodegenerativní onemocnění nParciální benigní – AD? n Genetická rizika u idiopathické epilesie Nemocný Riziko opakování v % Jednovaj. dvojče Asi 60 Dvouvaj. Dvojče Asi 10 Sourozenec pod 10 let 6 Sourozenec nad 25 let 1-2 Sourozenec 2-5 1 rodič 4 1 rodič + sour. Asi 10 Oba rodiče Asi 15 populační 1 Vrozené vývojové vady nNTD, spina bifida nEncephalokélé nHydrocephalus nMikrocephalie nMakrocephalie nHoloprosencephalie nAgenesis corporis callosi nKraniostenosy Neurodegenerativní a metabolická onemocnění nFenylketonurie nLeukodystrofie – AR, XR nStřádavé choroby – AR, AD nJiné – AR, XR, heterogenní Metabolická onemocnění Biochemická genetika nKlinická a neurologická diagnostika nBiochemická diagnostika nGenetická diagnostika nTerapie Další často vyšetřované nemoci nSmith-Lemli-Opitz syndrom nWilsonova choroba nNěkteré další dědičné poruchy metabolismu nFridreichova ataxie nSpinocerebelární ataxie nHereditární motoricko-senzorické neuropathie (Charcot-Marie-Tooth) nKraniostenosy