Antibiotika v lékařské mikrobiologii
Filip Růžička
Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně
Přednáška pro II. r. VL 2015
„Válka“ s mikroby
Dekontaminace - fyzikální a chemické vlivy, působení v
zevním prostředí (usmrcení mikrobů -mikrobicidní efekt)
Podpora obranyschopnosti – využívá přirozených
obranných mechanismů makroorganismu
Imunizace
Probiotika, prebiotika
Životní styl
Antimikrobiální látky – jemné, cílené působení uvnitř
organismu s cílem maximálního zásahu mikroba a
minimálního vlivu na makroorganismus - počítat se
spoluprací pacientovy imunity, proto obvykle stačí i
mikrobistatický (inhibiční) účinek
Antimikrobiální látky - selektivně působící jedy
Látky působící celkově:
Antiparazitární látky - proti parazitům
Antimykotika - proti kvasinkám a vláknitým houbám
Antivirotika - proti virům
Antituberkulotika - proti mykobakteriím
Antibiotika - proti bakteriím (přírodního původu)
Antibakteriální chemoterapeutika - proti bakteriím
(syntetická)
Látky působící lokálně
Antiseptika - netoxická dezinfekce povrchů těla (vč. ran)
Lokální ATB - používané pro místní aplikaci na povrchy
těla (vč. ran), p.o. ATB, která se
nevstřebávají z GIT
↓ bakteriální rezistence (možnost použít  c)
↓ toxické účinky, dráždivé a senzibilizační účinky
Využívání přírodních ATB látek od pradávna, zejména rostliny. ATB se našly v
mumiích (stopy tetracyklinu), léčba ran ve středověku – plíseň a pavučiny
Éra chemoterapeutik
1909 P. Ehrlich syntetizoval salvarsan (arsfenamin)
1932 E. Domagk: prontosil  sulfonamidy
Éra antibiotik
1871 popsán antagonismus Penicillium sp. vs. Bakterie
1898 Honla, Bukovský - antimikrobiální účinky extraktu P. aeruginosa
1896 E. Duchesne (využití extraktu kultury Penicillium sp. )
1928-1929 Flemingův objev penicilinu.
1939 H. W. Florey a E. B. Chain izolují penicilin z kultury P. notatum.
1941 - 1. použití, do praxe koncem II. světové války
Pojem antibiotikum byl navržen v roce 1942 Waksmanem
Nyní je známo >10 000 antibiotik, z nich je odvozeno >100000
polysyntetických a syntetických látek. Jen zlomek z nich se používá v klinické
praxi
Antibiotika (chemoterapeutika)
Selektivní + netoxické + dostupné
Typ účinku
Baktericidní - MIC  MBC
Bakteriostatická - MIC <<< MBC (počítá se se spoluúčastí imunit. sysyt.)
Mechanizmus účinku
- Inhibice syntézy bakteriální stěny: PNC, cefalosporiny, glykopept.
- Poškození syntézy cytoplasmatické membrány: peptidy
- Porucha syntézy nukleových kyselin: RIF, chinolony
- Inhibice metabolismu: sulfonamidy, trimethoprim
- Inhibice proteosyntézy: AMG, makrolidy, TET, CMP, linkosamidy
Spektrum účinku - mikroby, na které ATB teoreticky působí
Antibiotika s úzkým spektrem účinku
Antibiotika se širokým spektrem účinku
Podle chemické struktury
! názvy 1 ATB = 1 x chemický + 1 x generický + n x firemní
MIC – minimální inhibiční koncentrace nejmenší
koncentrace inhibující růst bakterií
MBC – minimální baktericidní koncentrace nejmenší
koncentrace usmrcující bakterie
růst Inhibice růstu smrt
růst Inhibice
růstu
smrt
Toxicita pro makroorganizmus
Terapeutické
koncentrace
Primárně bakteriostatická
MIC <<< MBC
(počítá se spoluúčastí
imunitního syst.)
Primárně baktericidní
MIC  MBC
Mechanizmus účinku
Inhibice syntézy bakteriální stěny:
betalaktamy- peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy (blok
transpeptidázy)
glykopeptidy (vazba na acyl-D-alanyl-D-alanin), bacitracin
Poškození syntézy cytoplasmatické membrány:
peptidy - polymyxin (vazba na LPS)
Porucha syntézy nukleových kyselin:
ansamyciny - rifampicin (RNA-polymeráza) , chinolony (gyrázy)
Kompetitivní inhibice metabolismu:
sulfonamidy (PABADHF), trimethoprim (DHF THF)
Inhibice proteosyntézy:
aminoglykosidy (30S a 50S), makrolidy (50S), linkosamidy (50S),
chloramfenikol (50S), tetracykliny (30S)
Účinek závislý na koncentraci ATB - cmax/MIC
(aminoglykosidy, koloistin, metronidazol,…)
Snaha o dosažení max. plazmatické koncentrace
Zvýšení koncentrace ATB (8 – 10 x MIC) výrazně zvýší cidní efekt Aplikace
méně často ve formě bolusu  vysoká hladina rychlé
hubení bakterií
Účinek závislý na čase – T>MIC
(β-Iaktamy, makrolidy, linkosamidy, linezolid, …)
Zvýšení koncentrace ATB neovlivní účinek
Snaha dosáhnout MIC v krvi co nejdéle
(c(ATB) > MIC po 40–70% času)
Účinek závislý na koncentraci v čase – AUC/MIC
(fluorochinolony, glykopeptidy, tetracykliny, …)
Zvýšení koncentrace ATB neovlivní účinek – dosáhnout MIC v krvi po co
nejdelší dobu (c(ATB) > MIC po 40–70% času)
Post-antibiotický efekt (PAE)
účinek na mikroba přetrvává i po poklesu hladiny ATB pod MIC
Doba, která je třeba, aby kultura (po přenesení z média s ATB do média bez
ATB) dosáhla logaritmické fáze růstu.
U ATB s dlouhým PAE (> několik hodin), lze prodloužit intervaly podávání
(β-laktamy, aminoglykosidy, fluorochinolony aj.)
Hydrofilní ATB - β-laktamy, aminoglykosidy, glykopeptidy aj…
 distribuční objem
nepronikají membránami (ne IC patogeny)
převažuje eliminace ledvinami (v nezměněné formě)
(výjimky, např. OXA, ceftriaxon – biliární exkrece)
Lipofilní ATB - fluorochinolony, makrolidy, RIF, CMP, tetracykliny,
linkosamidy, linezolid aj.
 distribuční objem
volný průnik membránami
převažuje eliminace v játrech (metabolizovány)
(výjimky, např. CIP – 60 % eliminováno renálně)
MIC – minimální inhibiční koncentrace nejmenší
koncentrace inhibující růst bakterií
MBC – minimální baktericidní koncentrace nejmenší
koncentrace usmrcující bakterie
růst Inhibice růstu smrt
růst Inhibice
růstu
smrt
Toxicita pro makroorganizmus
Terapeutické
koncentrace
Primárně bakteriostatická
MIC <<< MBC
(počítá se spoluúčastí
imunitního syst.)
Primárně baktericidní
MIC  MBC
Rezistence mikrobů na antimikrobiální látky
Primární přirozená rezistence – rezistence všech kmenů
daného druhu, a to bez ohledu na event. předchozí
expozici antibiotiku
(např. -laktamová ATB nepůsobí na mykoplasmata - nemají stěnu)
Sekudndární získaná rezistence – rezistence určitého
kmene, vyvolaná obvykle předchozí expozicí antibiotiku
Penicilinový typ (multiple step mutation) - po
dlouhodobém podávání některých antibiotik (penicilinu)
Streptomycinový typ (one step mutation) - rychlý vznik
vysoce rezistentních kmenů
(streptomycin, erytromycin,
linkomycin, rifampicin)
MDR (multi-drug resistence) K.
Pneumoniae (FQ, AMG, CEF III.) 
(EARSS 2013)
Rezistence mikrobů na antimikrobiální látky
Mutace genu na chromozomu
Extrachromozomálního elementy (plazmid, transpozom) –
snadný přenos
Mechanizmy rezistence:
- Omezená penetrace antibiotika do bakteriální buňky
- Aktivní vypuzení ATB z buňky – efluxní pumpy
- Změna cílové struktury (receptoru) – změna PBP
- Metabolické změny v bakteriální buňce
- Enzymatická inhibice/inaktivace antibiotika
Zkřížená rezistence - současná rezistence k ATB, která mají
podobnou chemickou strukturu a stejný mechanizmus
účinku (oboustranně či jednostranně zkřížená rezistence)
Nežádoucí účinky ATB
Hypersenzitivita (Alergické reakce)
Pestré klinické projevy (urtika, kožní exantémy, kontaktní
dermatitis, léková horečka, cévní projevy, Quinckeho edém,
sérová nemoc, anafylaktický šok).
Biologické účinky antibiotik
Vliv na přirozenou bakteriální mikroflóru
Širokospektrá antibiotika, příp. ATB účinná na anaeroby
 superinfekce (kandidy, pseudomonády, MRSA,
C. difficile - pseudomembr. colitis aj.)
 dysmikrobie GIT (dyspepsie, hypovitaminóza k),
vagina, DÚ
! Pozor n a interakce s jinými léčivy !
např.: indukce jaterní metabolizace (RIF)  C makrolidů, TET aj.
inhibice – cytochrom P450 - makrolidy, FQ, azoly –  warfarin aj.
fyzikálně-chem. Inkompatibilita (aminoglykosidy X cefalosporiny)
Přímá toxicita
Lokální dráždění - bolestivá aplikace - i.m., tromboflebitis - i.v.,
GIT potíže - p.o.
Nefrotoxicita - selhání ledvin
(aminoglykosidy, polypetidy, glykopeptidy, amfotericin B)
Hepatotoxicita
(OXA, kotrimoxazol, makrolidy, RIF, tetracykliny, nitrofurantoin aj.)
Hematotoxické účinky - poškození krvetvorby - aplastická
anémie, agranulocytóza aj.(CMP, linezolid, amfotericin B)
Kardiotoxicita (makrolidy)
Ototoxicita (aminoglykosidy)
Neurotoxicita - neuromuskulární blokáda či neuropatie
(vysoké dávky PNC, karbapenemy, FQ aj.)
Porucha kostního a zubního vývoje (tetracykliny)
Teratogenní účinky
aj.
-laktamová antibiotika
Peniciliny
Cefalosporiny
Karbapenemy
Monobaktamy
-laktamová antibiotika
účinné proti rychle rostoucím mikrobům, které syntetizují
peptidoglykanovou stěnu - blok transpeptidázy „penicillin
binding proteins“ (PBP)  inhibice synt. buněčné stěny
(autolýza > syntéza stěny)
Baktericidní účinek, ale jen na rostoucí bakterie
Minimální toxicita (CNS) a dobrá snášenlivost
X
Relativně častý výskyt různých forem alergie (cca 5 %)
ŠS PNC – biologický efekt - pseudomembranózní kolitida
Významné -laktamázy gramnegativních bakterií
- Širokospektré - laktamázy (ESBL = Extended Spektrum Beta –
Lactamases). Plasmidově kódované betalaktamázy, hydrolyzují
peniciliny a cefalosporiny všech generací, inhibovatelné k.
klavulanovou
- Amp C cefalosporinázy
chromozomálně kódované betalaktamázy enterobakterií, které se
objevovaly už před ATB érou, hydrolyzují peniciliny a cefalosporiny
(mimo 4.g.), neinhibovatelné k. klavulanovou
- Karbapenemázy
MBL (metalo--laktamázy) - hydrolyzují všechny -laktamy
(včetně karbapenemů) kromě aztreonamu
KPC karbapenemázy (Klebsiella pneumoniae carbapenemase)
hydrolyzují všechny  -laktamy
(EARSS 2013)
Rezistence k cefalosporinům
III. generace
K. pneumoniae E. coli
Penicilinová antibiotika
Základem je kys. 6-aminopenicilanová
Nejpoužívanější antibiotika
- baktericidní
- rychlý nástup účinku
- krátký postantibiotický efekt
- netoxická
Přes biologické bariéry pronikají jen omezeně, do buněk
téměř vůbec (ne pro intracelulárně se množící bakterie).
Liší se mezi sebou stabilitou v žaludečním prostředí a
citlivostí na degradující enzymy a antimikrobiálním
spektrem
- úzkospektré - klasické PNC, antistafylokokové PNC
- širokospektré - ampicilin, amoxicilin
Základní (přirozené) PNC
Citlivé k účinku penicilináz
Spektrum: lékem volby v léčbě infekcí způsobených
pneumokoky a -hemolytickými streptokoky (A/B),
neisseriemi (meningogoky, gonokoky), Treponema
pallidum, některé borrelie, Corynebacterium difterie,
Bacillus anthracis. Citlivé jsou i některé anaeroby
(klostridia, aktinomycety)
Acidolabilní –podávají se parenterálně
Benzylpenicilin (Penicilin G)- (i.v. po 4 hod)
Prokain-penicilin G – (i.m. po 24 hod)
BenzathinPNC (PENDEPON) – depotní preparát –
suspenze (i.m. 1x 21 dnů – doléčování)
Acidostabilní PNC- podávají se per os
Fenoxymethylpenicilin (PENICILIN V)
Benzathin-fenoxymethylpenicilin (OSPEN) (6 - 8 h)
Penamecilin (PENCLEN)
Isoxazolyl-PNC (stabilní vůči stafylokokové
penicilináze)
lék volby u stafylokokových infekcí (ne MRSA)
Oxacilin (PROSTAPHYLIN) – ( jen inj.)
Methicilin – není v ČR k dispozici
!!! MRSA – methicilin rezistentní S. aureus
změna PBP (transpeptidázy)  PBP2a
 rezistence ke všem β-laktamům
Často sdružená s rezistencí k jiným ATB (EARSS 2013)
Širokospektré PNC
Rozšířený účinek na G – bakterie
Citlivé k -laktamázám - kombinace s inhibitorem -laktamáz
(např. s klavulanovou kys. či sulbaktamem)
AminoPNC – ampicilin (inj.), amoxicilin (p.o.)
Široké spektrum vč. některých entrobakterií, hemofilů, entrokoků aj.
Indikace: inf. UG, DC, H. pylori aj.(dále např. IE, menigitis aj.)
často s inhibitory -laktamáz
Klavuanová kys. + amoxycilin (AUGMENTIN)
Sulbaktam +ampicilin (UNASYN)
UreidoPNC – piperacilin (s inhibitorem -laktamáz
tazobaktamem - TAZOCIN) jen i.v.
Širokospektré G+ i G- s účinností na pseudomonády
Indikace: pseudomionádové inf., smíšené nozokom. Infekce
KarboxyPNC – ticarcilin - (šs., i na pseudomonády) nedostupné v ČR
Peniciliny potencované inhibitory -laktamáz
Ochrana před některými typy -laktamáz
 rozšíření spektra i na mikroorganismy produkující
penicilinázu
Kyselina klavulanová
(+ amoxicilin = AUGMENTIN)
Rozšíření spektra o bakterie produkující -laktamázy
Ne ESBL, Amp C, karbapenemázy
Sulbaktam (+ ampicilin = UNASYN)
Tazobaktam (+ piperacilin = TAZOCIN)
Cefalosporiny
kyselina 7-aminocefalosporanová –
produkty Cephalosporium sp.
+ semisyntetické a syntetické deriváty
Může být zkřížená rezistence s PNC
Může být zkřížená alergie s peniciliny (7-20 %)
Nepůsobí na enterokoky, listerie , MRSA, aneroby,
G- producenty ESBL, Amp C (mimo IV.g.), karbapenemáz
Dělení cefalosporinů a spektrum účinku
I. generace – vyšší účinnost zejména na G+
bakterie (stafylokoky, streptokoky, pneumokoky),
méně na G- (neisserie, E. coli, Klebsiella sp.)
II. generace - rozšířené spektrum, účinnost na G+
a některé G- bakterie (hemofily, E.coli, Klebsiella
…)
III. generace - účinnost především na G- (některé i
na Psae), méně účinné na G+ (streptokoky)
G-
G+
IV. generace: relativně vyrovnané spektrum, účinnost zejm. na
G- i Psae a na producenty některých (AMP C) a na G+ (vč.
stafylokoků)
Cefalosporiny účinné i na MRSA (jinak podobné spektrum jako
III. generace cefalosporinů)
I. generace – relativně úzké spektrum - působí na G+ koky (vyjma
enterokoky a MRSA) a slabě na některé G- (část enterobaktérií,
neisserie) (uplatnění v chir. i v profylaxi, DC inf., UG inf., inf.
měkkých tkání)
Perorální - cefadroxil (DURACEF), cefalexin(CEFACLEN)
Injekční - cefazolin (KEFZOL) chirurgická profylaxe
I. - II. generace - cefaclor (CECLOR) (p.o.)
II. generace - vyšší stabilita k beta-laktamázámspektrum rozšířeno na
některé G- tyčky a hemofily (vyjma pseudomonád), příp. anaeroby
(uplatnění v chir. i v profylaxi, DC inf., UG inf., inf. měkkých tkání)
Injekční - cefuroxim (ZINACEF)
- cefoxitin (MEFOXIN) + anaeroby
Perorální - cefuroxim axetil (ZINNAT)
Cefalosporiny III. generace
- odolné k β-laktamázám (ne AMPC a ESBL), rezervní ATB závažné
infekce (zejména nozokomiální)
Cefotaxim (CLAFORAN) spektrum především G- , určitá
účinnost i na G+ (stafylokoky, pneumokoky), borrelie
Dobrý průnik do CNS (při zánětu)
Ceftriaxon (ROCEPHIN, LENDACIN) podobný jako
cefotaxim
Protipseudomonádové cef. III.g.
Ceftazidim (FORTUM) více na G- i na Psae (pro těžké NI)
méně na G+
Cefoperazon (CEFOBID) + sulbaktam (SULPERAZON)
působí na G- i Psae a částečně i G+
IV. generace cefalosporinů
Léčba závažných smíšených infekcí u nemocných s jiným
těžkým onemocněním (imunosuprese, neutropenie).
Spektrum: na G- bakterie včetně Psae a bakterií rezistentních
k III. generaci CEF (některé betalaktamázy - AMP C), na
rozdíl od III.g vyšší efekt i na G+ (hl. stafylokoky)
parenterální – cefpirom (CEFROM), cefepim (MAXIPIM)
Cefalosporiny účinné i na MRSA
ceftarolin (ZINFORO)
jak cef. III.g. + MRSA ! a pneumokoky rezist. k PNC
Jiná betalaktamová antibiotika
Karbapenemy - odolné k většině β-laktamáz,
Širokospektré, vč. anaerobů (vyjma intracel. bakterií,
MRSA, většiny enterokoků, S.maltophilia…).
Rezervní léky pro těžké, nozokomiální, polymikrobilání
nebo multirezistentní infekce. Jen injekční formy.
Imipenem+cilastatin (kompet. inhib. ren. dehydropeptidázy) (Tienam) - G+ i
G- včetně kmenů ESBL a AMP C a většina Psae, anaeroby
Meropenem (MERONEM) podobné spektrum jako IMI
 G+, Psae
Ertapenem (INVANZ) podobné spektrum jako IMI,
 Psae a GNFB
Karbapenemázy
rezistence
(EARSS 2013)
K. pneumoniae P. aeruginosa
Monobaktamy
Odolné k většině β-laktamáz G- bakterií
Spektrum: G- bakterie včetně pseudomonád
Nepůsobí však na G+ a na anaeroby
Aztreonam – v ČR jen ve formě inhalační na léčbu
pseudomonádových infekcí u CF
Aminoglykosidy
Blok proteosyntézy (interference s vazbou formylmethionyl tRNA na 30S
podj. ribozomu  blok iniciačního komplexu) - baktericidní při vyšší dávce
 PAE (PostAntibiotický Efekt) u G- bakterií – aplikace 1x denně
Závislost účinku na koncentraci
Nevstřebávají se z GIT – jen parenterální aplikace
Spektrum: G- infekce (entrobakterie, pseudomonády; včetně kmenů
produkujících beta-laktamázy), stafylokoky (vč. MRSA), mykobakteria.
Omezený úč. na streptokoky či entrokoky (jen v komb. s  -laktamy ).
Nepůsobí na intracel. patogeny, na anaeroby (vstup do buňky aktivní
transport přes vnitřní část membrány, závislém na O2 ).
 efekt na biofilm a opouzdřené mikroby.
Synergické kombinace: PNC ,CEF, aj. (s  -laktamy aplikovat odděleně)
Hlavní indikace: septické stavy, infekce DCD (v kombinaci),
těžké uroinfekce (pyelonefritidy), IE, ortopedické a chirurg. inf.
Vyjma UG inf. používat v kombinaci
Značná toxicita: nefrotoxicita (renální tubuly) – závislá na čase
ototoxicita (vláskové bb.)
Vhodné monitorování hladin (účinek i toxicita – korelace s plazm. konc.)
Aminoglykosidy s vymezenou indikací:
Streptomycin – antiTBC 1. řady, IE, zoonózy (brucelóza,
tularémie, mor…. )
Kamanycin či neomycin – toxické – jen lokální podání
Spektinomycin – (statický)- N. gonorrhoeae (kapavka)
Silně účinné novější AG:
Gentamicin – G+ (stafylokoky) i G- (Psae, enterobakterie)
Netilmicin – podobné spektrum, nižší tox.
Tobramycin – inhalační na léčba pseudomon infekcí plic
Amikacin - (AMIKIN) – rezervní ATB
u G- nebývá zkřížená rezistence s GEN
širší spektrum, vč.  rezist. G- (Psae), mykobakt.
Pozn.:
Streptomyces sp., Actinomyces sp.
Micromonospora purpurea (gentamicin)
Amfenikoly (Chloramfenikol)
(Streptomyces venezuelae)
Inhibice proteosyntézy – vazba na 50S podj. ribozomu
 blok peptidyltransferázy - bakteriostatický
Širokospektrý: G+ i G-, anaeroby, intracelulární mikroorg.
(mykoplazmata, chlamydie, ricketsie)
Dobrý průnik do buněk, tkání, abscesů, prostup do CNS
Indikace: purulentní meningitida (meningogkok, pneumokok),
polymikrobiální infekce (absces), abscesy CNS.
Alternativa u salmonel (břišní tyfus), hemofilové
epiglotitidy, pertusse…
 toxicita: Hematotoxicita - myelosuprese (závislá na dávce a
délce podávání); aplastická anémie (irreversibilní, nezávisí na dávce imunotoxický
mechanismus, predispozice)
„ Gray baby syndrom“
Tetracykliny
Blok proteosyntézy
(blok vazky aminoacyl-tRNA) – bakteriostatické
Široké spektrum: G+ i G-, spirochety (borrelie intracel.
patogeny (mykopl., chlamydie, ricketsie …), některá
mykobakteria, někteří prvoci (toxoplazma, plazmodia, babesie)
Vstřebatelné z GIT – na lačno (>1,5 h), ne mléko a antacida
(Ca2+, Al3+…)
Nežádoucí účinky: GIT: nauzea, zvracení,
hepatotoxicita, fotosensibilisace,
ukládání tetracyklinů do kostí a do zubů
Indikace: lék volby u inf. způsobených mykopl.,ureaplazmaty,
chlamydiemi, ricketsiemi (atypické pneumonie, inf.
UG) a borreliemi. Zoonózy (brucelóza, tularémie,
leptospiróza).
I. generace: Tetracyklin (4 x denně)
II. generace: farmakologicky výhodnější
Doxycyklin (DEOXYMYKOIN, DOXYBENE….)
 poločas (2 x denně)
Minocyklin (1x denně)
Glycylcykliny (mechanizmus účinku – jak TET,  odolnost)
Spektrum: G+ (vč. MRSA a VRE) i některé Gvčetně
multirezist. G- bakterie (ESBL, AmpC,
KPC aj. ), anaeroby
 účinek na pseudomonády a Proteus sp.
Tigecyklin (TYGACIL)
Indikace: alternativa u nezávažných polymikrob.
infekcí s anaeroby a polyrezistent. inf.
Linkosamidy (Streptomyces lincolnensis)
Blok proteosyntézy (jak makrolidy)- primárně bakteriostatické
Linkomycin
Klindamycin (DALACIN) (výhodnější farmakokinetika)
Spektrum: G+, zejm. stafylokoky, streptokoky, anaeroby.
Dobrý průnik do tkání (vč. kostí , šlach a kloubů) i abscesů
Indikace: osteomyelitidy, stafylokokové a streptokokové
infekce, smíšené a anaerobní (nitrobřišní, DC), akné
plynatá sněť, toxický šok (blok proteosynt.  tox.)
Nežádoucí účinky: pseudomembranosní kolitida (C. difficile),
hepatototoxicita, aj…...
Rezistence MLSB: alterace vazebného místa (metylace rRNA)
 resistence k makrolidům, linkosamidům a streptrograminuB
Makrolidy (Streptomyces erythreus )
Blok proteosyntézy na 50S
(brání uvolnění tRNA) - bakteriostatické
Účinek závislý na čase
Široké spektrum: G+ (stafylokoky, streptokoky,
korynebakterie, pneumokoky), G- (gonokoky, brucely,
bordately, kampylobaktery a helikobaktery),
treponemata, intracel. parazité (legionelly, mykoplasmata,
chlamydie, ricketsie) prvoci (entameby, lamblie, toxopl.)
Podání P.O.
Dobrý průnik do tkání (mimo CNS)
Nežádoucí účinky:
GIT (nauzea a zvracení), hepatotoxicita, alergie
Krátkodobé –  poločas (3-4 x d), GIT problémy
Erytromycin (EMU-V, ERTHROCIN)
Spiramycin (ROVAMYCIN) - toxoplazmóza
Oleandomycin, Josamycin
Střednědobé - lepší snášenlivost,  poločas,  toxicita, širší
spektrum
Klaritromycin (KLACID) 2 x d
Roxitromycin (RULID) 3 x d
Dlouhodobé
Azalidy - Azitromycin (SUMAMED, AZITHROX) 1 x 3 dny
Indikace:
Inf HDC i DCD (chlamydie, mykopl., staf., strp, legionářská
nemoc, hemofily?), náhrada za penicilin u streptokoků,
brucelóza, pertusse, difterie, legionelóza, listerióza, borelióza,
kampylobakt. a helikobakter (s inhib. protonové pumpy),
prvoci (entameby, lamblie, toxoplazmy) aj.
ATB příbuzná makrolidům
Streptograminy
Qinpristin/dalfopristin (SYNERCID) - směs (30:70) i.v.
Indikace: G+ (VRE, MRSA)
Macrolide-lincosamide-streptogryuamin B (MLS) resistance
Oxazolidinony
Linezolid (ZYVOXID) – p.o., i.v.
Indikace: G+ (VRE, MRSA, PNC-rezistetntní streptokoky),
pneumonie ( toxinů - PVL), infekce měkkých tkání
Glykopepetidy (Streptomyces orientalis)
Inhibice syntézy buněčné stěny - baktericidní
Vankomycin (VANCOCIN) - rychlejší
Teikoplanin (TARGOCID) – relativně  toxicita
Spektrum: rezervní atb; G+ - stafylokoky (i MRSA),
streptokoky, enterokoky, C. difficile
Nevstřebává se z GIT (celková tp. inj., p.o. – inf. GIT C. difficile)
Nežádoucí účinky: nefro, ototox., syndrom „rudého muže“
 monitoring plazm. hladiny
Rezistence:
VRE
(vankomycin-rezistentní
enterokoky)
(EARSS 2013)
E. faecalis
E. faecium
Polypeptidy
Poškození buněčné membrány - baktericidní
 toxicita (nefrotoxicita)
POLYMYXINY (Bacillus polymyxa) - kationický detergent
Spektrum: pouze na G- tyčinky včetně pseudomonád
Ne intracel. patogeny
Prim. rezistence: Proteus, Serratia, Providentia,
Morganella a B. cepacia, aj.
Indikace: polyrezist entrobakterie a pseudomonády
Colistin (polymyxin E) – I.V., lokálně (0 resorbce z GIT)
Polymyxin B -  toxicita  jen lokální použití
BACITRACIN (Bacillus subtilis)
Spektrum: G+ bakterie včetně MRSA
 toxicita  jen lokální použití
 kombinace s neomycinem (FRAMYKOIN, PAMYCON)
Ansamyciny (Streptomyces mediterranei )
Inhibice syntézy m-RNA (inhib. bakteriální
DNA-dependentní RNA polymerázy)
 baktericidní
Rifampicin
Rifabutin ( na mykobakteria)
Rifamixin (nevstřebatelná forma) – p.o., lokálně v masti
Spektrum: Širokospektrý účinek G+ i G-, mykobakteria,
intracel. mikroby (chlamydie, mykoplazmata,
rickettie, legionely)
P.O. , I.V. i lokální formy, průnik do CNS, úč. na biofilm
Nízká toxicita (hepatotox.), moč a další sekrety oranžové
Rezistence: změny afinity polymerázy či pokles vstupu
proti rezistenci – vždy v kombinaci !
Chinolony / fluorochinolony
(chemoterpautika)
inhibice bakteriální gyrázy (topoisomeráza II a IV)
– baktericidní účinek závislý na koncentraci i na čase,  PAE
Široké spektrum: G- (enterobakterie, H. influenzae) u
II. g. I pseudomonády, mykobakterie, intracel. parazité
(legionelly, mykoplasmata, chlamydie, ricketsie),
omezeně proti některým G+. U IV g. - anaeroby.
Podání P.O. i I.V. (inkompatibilita s b-laktamy) dobrá
biologická dostupnost
Nežádoucí účinky:  toxicita (hepatotox.), relativní KI v
dětském věku - poškození kloubních chrupavek,
možnost superinfekce GIT
Rezistence je v různém stupni zkřížená s
ostatními chinolony (mutace DNA gyrasy)
K. Pneumoniae
(EARSS 2013)
1.generace
Kyselina nalidixová a oxolinová – jen infekce UG
úzké spektrum: G - (enterobakterie), nedostupné v ČR.
1-2. generace
Norfloxacin (NOLICIN) - Spektrum: G - (enterobakterie),
Indikace: infekce UG (vč. kapavky)
2. generace
Ciprofloxacin (CIPLOX)
Spektrum: G - (vč. pseudomonád), intracel. parazité, mykobakteria,
omezeně G+ (ne streptokoky, pneumokoky, anaeroby, MRSA)
Indikace: pseudomonádové otitidy, infekce UG, inf. DC,
systémové bakteriální inf., profylaxe a léčba antraxu, GIT
(s./s./camp.)
Ofloxacin (OFLOXIN) – lepší vstřebávání,  úč.;
4. generace
Moxifloxacin (AVELOX) – „respirační chinolony“
Indikace: infekce DC (pneumoniae, bronchitidy) – alternativa !
Spektrum: respirační patogeny - chlamydie, mykoplazmata,
hemofily, legionely, streptokoky (rezist. pneumokoky) a anaeroby
Ne na pseudomonády,  úč. na enterobakterie
Antagonisté kyseliny listové
Sulfonamidy
podobné kyselině p-aminobenzoové (PABA) – kompetitivní
inhibitor (folát: bakterie syntetizují X lidé z potravy)
Inhibitory dihydrofolát reduktázy - inhibice bakteriální >>> savčí
trimetoprim
pyrimethamin
Pteridine precursor + p-Aminobenzoic acid
(PABA)
Amino acid
synthesis
Purine
synthesis
Thymidine
synthesis
Microorganisms Humans and microorganisms
H2N
H2N
COOH
S
O
O
Sulfonamidy Trimethoprim
Folic acid
Glutamate
Tetrahydrofolic
acid
Dihydro-
pteroate
synthetase
Dihydro-
folate
reductase
2 NADPH
+ 2 H+ 2 NADPH
NH2
(Lippincott´s Pharmacology, 2006)
Sulfonamidy (chemoterapeutika) -  používání
Kompetitivní inhibice PABA 
inhibice syntézy kys. listové  inhibice syntézy NK
baktericidní
Krátce působící (absorpce z GIT)
Sulfadiazin + pyrimethamin = léčby toxoplasmózy
Sulfamethoxazol + trimetoprim = cotrimoxazol
Dlouze působící (absorpce z GIT) - Sulfamethopyrazin
 absorbce z GIT - Sulfasalazin (m. Crohn či ulcer. kolitida).
Lokální - Sulfathiazol
Spektrum: některé G+ a G- bakterie (inf. UG), chlam., nokardie
Nežádoucí účinky: nefrotoxické (v kyselém pH precipitují –
krystalurie), alergie, hematopoetické poruchy(hemolytická
anemie, Granulocytopenie, thrombocytopenie )
Častá rezistence (změna enz., mutace- PABA, inaktivace)
Trimetoprim - účinnější než SA
Užíván samotný u akutních infekcí moč. traktu.
Nežádoucí účinky - deficit folátu ( hemopoéza)
+ sulfmethoxazol (5:1) = synergie,
možnost užít  dávky,  NÚ,  resistence
Cotrimoxazol (BISEPTOL)- baktericidní
Širokospektrý účinek: G+ i G- (vč. pseudomonád)…
Indikace: inf. DC, UG, nokardióza,
Pneumocystis jirovecii
Nežádoucí účinky: nefrotox.,  hemopoéza
Nitrofurany (chemoterapeutika)
Blok proteosyntézy i poškození DNA - bakteriostatické
Nitrofurnatoin (FURANTOIN) (vyšší aktivita na anaeroby)
Indikace: inf. močových cest G- (entrobakterie) i G+ koky
 nežádoucí účinky: GIT, pneumonitis , neurotox,
hemolytická anemie, alergie
Nitroimidazoly
Účinek: ? redukce nitroskupiny na tox. metabolity - cidní
Indikace: léčba anaerobních a smíšených infekcí a C.difficile
antiparazitární účinek (Trichomonas vaginalis a
Entamoeba)
Metronidazol (METRONIDAZOL, EFLORAN)
Ornidazol (AVRAZOR)
Ostatní chemoterapeutika
Dapson - inhibice sybntézy NK (jako sulfonamidy) -
bakteriostatický
Indikace: M. leprae, Pneumocystis carinii, babesie,
plazmodia
Antituberkulotika
Izoniazid - inhibice syntézy buněčné stěny ( kys. mykolové)
bakteriostatický - cidní
Pyzazinamid - baktericidní
Ethambutol - inhibice tvorby RNA –bakteriostatický
Terapie TBC
dlouhodobá (min. 6-12 měs)
vždy v kombinaci spolu s ATB (rifampicin, streptomycin,
kanamycin, amikacin, ofloxacin aj….)
 rezistence, synergie, zasažení všech mykobakterií
(intra i extracel.)
AntiTBC
První řada (Nižší toxicita, vysoká aktivita):
rifampicin, isoniazid, ethambutol, streptomycin,
pyrazinamid
Druhá řada (nižší účinnost, vyšší toxicita):
PAS, kanamycin, cykloserin, viomycin, amikacin
Zásady antimikrobiální terapie
Filip Růžička
Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně
Přednáška pro II. r. VL 2015
ATB základní
ATB první volby
ATB alternativní
ATB rezervní
Správná volba antimikrobiální látky
1) Typ mikroorganismu a jeho citlivost k ATB
2) Místo a charakter infekce
3) Stav pacienta
4) Bezpečnost ATB
5) Dostupnost ATB (náklady na léčbu)
Volba ATB ve vztahu k typu a citlivost mikroba
Empirická terapie - ? mikrob i jeho citlivost
 typ infekce (očekávaný původce, znalost etiologie)
 místo (komunitní x nozokomiální, cestovní anamnéza),
 stav pacienta (věk, imunita)
 aj….
Možno zahájit terapii širokospektrými ATB či kombinací
pokrývající G+ i G- . (zvl. u možných polymikrobiálních infekcí)
Intervenční léčba – schéma postupného používání ATB
Získat odběr před zahájením léčby, je-li to možné!
Cílená terapie – výhodnější
znalost typu a citlivosti mikroba
Někdy lze předvídat citlivost na ATB dle druhu mikroba
(SRPY)
Obvykle je nutno testovat citlivost (stanovení MIC a MBC)
Nejčastější metody testování citlivosti
Kvalitativní
Disková difusní metoda
technická jednoduchost, cenová dostupnost, kontaminace
X
vyšší nároky na standardizaci, kvalitativní hodnocení
(nezjistíme MIC)
Kvantitativní:
Minimální inhibiční koncentrace - nejnižší koncentrace inhibující růst
testovaného mikroba
Minimální baktericidní koncentrace - nejnižší koncentrace schopná
usmrtit 99,9 % příslušné bakteriální populace v daném inokulu
Diluční metody (agar, bujón)
Mikrodiluční mikrometody
Testy s gradientem ATB (např. E-test)
Výsledky testování a jejich interpretce
Hraniční koncentrace (breakpoint)
definované hodnoty koncentrací určující, odpovídá-li MIC daného kmene
kategorii citlivý/rezistentní/hraničně citlivý (citlivost závislá na dávce)
Mikrobiologické BP - distribuce citlivosti (rezistence) pro daný
bakteriální druh
Farmakologické BP - farmakologické vlastnosti přípravku
Klinický BP - klinická účinnost
Citlivý – kategorie přípravků použitelných pro léčbu; po splnění dalších
kritérií -, bez prokazatelného mechanismu rezistence
!!! citlivost in vitro ne vždy koreluje s citlivostí in vivo
Hraniční citlivost (citlivost závislá na dávce) – riziko léčebného selhání,
přítomen určitý stupeň přirozené nebo získané R  zvýšení dávkování
Rezistentní – terapeutický efekt nepravděpodobný, přítomnost vysoké
hladiny přirozené nebo získané rezistence
Správná volba antimikrobiální látky
1) Typ mikroorganismu a jeho citlivost k ATB
2) Místo a charakter infekce
3) Stav pacienta
4) Bezpečnost ATB
5) Dostupnost ATB (náklady na léčbu)
Místo a charakter infekce
Závažné infekce – baktericidní ATB
Průnik ATB do místa infekce - bariéry
Vazba na plazmatické bílkoviny ( průnik endotelem kap.)
Liposolubilita – průnik přes bariéry (hemato-encefal. bariéra)
i do buněk (intracelulární infekce)
Velikost molekuly - Nízkomolekulární – větší přestup
Způsob vylučování ATB
Biofilmové infekce
Přítomnost ložiska
Intra / extracelulární patogeny
Správná volba antimikrobiální látky
1) Typ mikroorganismu a jeho citlivost k ATB
2) Místo a charakter infekce
3) Stav pacienta
4) Bezpečnost ATB
5) Dostupnost ATB (náklady na léčbu)
Vliv stavu pacienta na volbu ATB terapie
Imunitní systém: podílí se na eliminaci infekčního organismu
(zejména u bakteriostatických ATB)
Imunosuprese  baktericidních ATB, vyšší dávkování,
delší doba léčby
Renální či jaterní dysfunkce - kumulace ATB
Špatná perfuse: diabetici -  cirkulace DK -  ATB - obtížná
léčba bérc. vředů
Věk: novorozenci ( ren. a hep.eliminace) – citlivost na tox.
účinky (CMP, SAM)
do 8 let – ne tetracykliny (růst kostí, zuby).
Těhotenství a laktace: !!! ATB prostupující placentou a do
mléka
Správná volba antimikrobiální látky
1) Typ mikroorganismu a jeho citlivost k ATB
2) Místo a charakter infekce
3) Pacient
4) Bezpečnost ATB
5) Dostupnost ATB (náklady na léčbu)
Hypersenzitivita (Alergické reakce)
Pestré klinické projevy (urtika, kožní exantémy, kontaktní
dermatitis, léková horečka, cévní projevy, Quinckeho edém,
sérová nemoc, anafylaktický šok).
Biologické účinky antibiotik
Vliv na přirozenou bakteriální mikroflóru
Širokospektrá antibiotika, příp. ATB účinná na anaeroby
 superinfekce (kandidy, pseudomonády, MRSA,
C. difficile - pseudomembr. colitis aj.)
 dysmikrobie GIT (dyspepsie, hypovitaminóza k),
vagina, DÚ
Přímá toxicita
Lokální dráždění - bolestivá aplikace - i.m., tromboflebitis - i.v.,
GIT potíže - p.o.
Nefrotoxicita - selhání ledvin
(aminoglykosidy, petidy, glykopeptidy)
Hepatotoxicita
(oxa., kotrimoxazol, makrolidy,rifa., tetracykl., nitrofurantoin)
Hematotoxické účinky - poškození krvetvorby (aplastická
anémie, agranulocytóza), hemolytické anémie (CMP)
Ototoxicita (aminoglykosidy)
Neurotoxicita - neuromuskulární blokáda či neuropatie
(vysoké dávky PNC, glykopeptidy, peptidy, nitrofurantoin)
Porucha kostního a zubního vývoje (tetracykliny)
aj.
Teratogenní účinky
Správná volba antimikrobiální látky
1) Typ mikroorganismu a jeho citlivost k ATB
2) Místo a charakter infekce
3) Stav pacienta
4) Bezpečnost ATB
5) Dostupnost ATB (náklady na léčbu)
Doba léčby
jednorázová (kapavka)
7-14 dní-bežné infekce (DC, UG)
dlhodobá (až měsíce)– TBC, IE, abscesy, granulomy,
osteomyelitidy, komplikované inf….
Velikost dávky a cesta podání
Racionální dávkování je založeno zejména na
Farmakodynamice (vztah koncentrace k antimikrobiálnímu
účinku)
Farmakokinetice (absorpce, distribuce, eliminace)
Koncentračně/časově-dependentním účinku
Post-ATB efektu
Způsob podání
p.o. - mírnější infekce, nehospitalizovaní,
socio-ekonomické faktory
Parenterálně – látky špatně vstřebatelné z GIT, léčba
závažných infekcí
razantní začátek i.v.  potom přechod na p.o.
i.m. , aj.
Lokální -  koncentrace, možnost použít i tox. ATB
rány, kůže, selektivní dekolonizace GIT ….
Kombinace ATB
Jen ve vybraných případech
(monoterapie je mnohdy racionálnější)
Rozšíření spektra ATB terapie (často u empirické terapie či
smíšených infekcích)
Prevence vzniku rezistence
Zvýšení účinku (synergie)
sekvenční blokáda - současnou inhibicí po sobě jdoucích
metabolických pochodů (kotrimoxazol)
inhibice enzymatické inaktivace (inhibitory β-laktamáz)
zvýšení průniku antibiotika do bakterie (β-laktam +AMG)
Vhodné a osvědčené kombinace
Synt. buněčné stěny (β-laktamy) + cidní účinek na metabolismus (aminoglykosidy)
Synt. buěčné stěny (β-laktamy) + účinek na buněčnou membránu (polypeptidy)
Synt. buněčné stěny (β-laktamy) + DNA replikace (chinolony)
Zásah na různých místech metabolismu (linkosamidy + aminoglykosidy)
Zásah na různých místech syntézy buněčné stěny (β-laktamy + glykopeptidy)
!!! Nevhodné kombinace
Bakteriostatická + cidní poškozující buň. stěnu (β-laktamy)
Antibiotika které silně indukují β-laktamázy (imipenem, cefoxitin, ampicilin)
Kombinace toxických preparátů (aminoglykosidy / glykopeptidy / polypeptidy)
Monitorování antimikrobiální terapie
Sledování klinického stavu nemocného
Monitorování plazmatických hladin ATB
u ATB se závislostí mezi plazmatickými
koncentracemi a terapeutickými nebo toxickými úč.
ATB s úzkým terapeutickým oknem
 interval účinnou – toxickou koncentrací (AMG)
Rizikoví pacienti (děti)
Kultivační vyšetření + vyšetření citlivosti
Profylaktické podávání ATB
pouze tam, kde přínos je větší než - riziko vzniku rezistence či
superinfekce
Prevence streptokokové infekce u pac. s revmatickou
srdeční chorobou
Rizikoví pacienti s implantátem (chlopeň) – redukce
bakteriémie např. při. extrakci zubu
Prevence TBC, antrax aj., kteří se s inf. agens setkali
Léčba před některými chirurgickými zákroky (např. GIT,
náhrada kloubu, UG)
„Antibiotická politika“ a ATB střediska
ATB střediska - zřizována při velkých nemocnicích.
Brání nadužívání ATB a zneužívání širokospektrých
antibiotik ( selekčního tlaku –  rezistence)
„Volná“ ATB - lékaři předepisují volně
„Vázaná“ ATB - nutno schvalovat ATB střediskem
Poradenská činnost
Monitorování rezistencí