Základy antimikrobiální terapie 2 n Antibiotika, obecné rozdělení, PK/PD parametry, breakpointy, interpretace… n n 3. 3. 2015 n n n Renata Tejkalová n Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně Antibiotikum-definice nSubstance biologického, semisyntetického nebo syntetického původu, která vykazuje selektivní toxicitu proti bakteriím a je tudíž potenciálně použitelná k léčbě infekcí. n Desinficiencia a antiseptika nejsou do této definice zahrnuty. n n Antiinfektiva: antibiotika n antivirotika n antimykotika n antiparazitika n nAntibiotika mají ve skupině léčiv unikátní postavení- jejich podání ovlivňuje nejen makroorganismus, ale celou populaci n Antibiotika na) Všechny léky působí na organismus člověka, npouze ATB působí na mikroby (a lidský metabolismus míjí) n nb) Soustavné podávání ATB vede k rozvoji rezistence na postupné ztrátě účinku. n nc) Rozdíl v přístupu k indikaci léčby: n kritéria pro podávání běžných léků: n benefit : risk (+ cost) n n kritéria pro podávání ATB: n nejen hledisko pacienta, ale i hledisko celé populace (riziko vzniku rezistence) Mechanismus účinku nRůst a množení mikrobů je podmíněno řetězem nstavebních reakcí, při nichž základní substráty jsou nzískávány z okolí a syntézy jsou řízeny enzymy. nJestliže je některá součást nahrazena nesprávnou, nreakce se zastaví. n nAntiinfektiva jsou právě takovými „náhradami“, nkteré vstupují do různých mikrobiálních stavebních dějů, nkteré zastaví, což vede k smrti bakterií. Třídění ATB n- Přirozená (produkty mikrobů nebo plísní) vs. umělá n (ATB vs. chemoterapeutika) n- cidní vs. statická n- podle mechanismu účinku n- podle cílového agens n protistafylokoková, protipseudomonádová… ) n- podle lokalizace infekce n (uroseptika, respirační chinolony) Základní principy nSystémově podávaná antibiotika vstupují do cirkulace a difundují nebo se vylučují do dalších kompartmentů lidského těla v odlišných koncentracích. nVětšina infekcí není lokalizovaná v intravaskulárním prostoru, ale v jiných tělních tekutinách a tkáních. n Schopnost antibiotika dosáhnout těchto lokalit je z hlediska účinku léčby zásadní. nVětšina patogenů je lokalizována extracelulárně v intersticiálním prostoru, což je cílové místo antibiotika. nPouze volná frakce léčiva je schopna přestupovat z krve (centrální kompartment) do dalších částí organismu. nVolné molekuly antibiotika přecházejí z plazmy do tkáňového intersticia, kde mohou být navázány na tkáňové proteiny, penetrovat do buněk nebo jen zůstávají nenavázány v tkáňové (intersticiální) tekutině nČím vyšší je vazba léčiva na plasmatickou bílkovinu, tím nižší je tkáňová penetrace Základní pojmy nFarmakodynamika n mechanismus působení (cidní x statický) n vztah mezi účinkem a koncentrací n PAE (podmiňuje přetrvávání účinku antibiotika i po poklesu jeho koncentrace pod hodnotu MIC původce) n efekt inokula (na misce s antibiotikyise mohou některá antibiotika in vitro falešně jevit jako citlivá. Při probíhající infekci je však přítomna vysoká koncentrace buněk původce, která produkuje enzym v množství postačujícím k inaktivaci antibiotika a k selhání léčby) nFarmakokinetika n absorbce z GIT n vazba na bílkoviny n distribuční objem (Vd) n clearence (CL) n eliminace z organismu n T1/2 (biologický poločas) nvrcholová plasmatická koncentrace(Cmax) Koncept Pk/Pd nPd = efekt/čas Pk = koncentrace/čas n n n n Pd/Pk = efekt/koncentrace n a)time-depending killing b)concentration-depending killing c)AUC-depending killing Pk/Pd: beta-laktamová ATB n n AMO/CLA 3x 625 mg n n účinek úměrný T>MIC, PAE není n pokrýt celou dobu podávání, dodržovat intervaly Pk/Pd u AMG: „once daily dosing“ n účinek ~ cmax, PAE ~ cmax, toxicita ~ době Většina ostatních ATB na) Rozhoduje celková denní dávka Fyzikálně- chemické charakteristiky nHydrofilní antibiotika (betalaktamy, AG, glykopeptidy) nNejsou schopna pasivně procházet plasmatickými membránami eukaryotických buněk a jejich distribuce je limitována pouze na plasmatický prostor a extracelulární tekutinu (mají malý distribuční objem). Většinou jsou eliminována renálně v nezměněné formě a mají nízkou vazbu na bílkovinu. nLipofilní antibiotika (FQ, makrolidy, rifampicin, linezolid, TTC) nProcházejí volně membránou eukaryotických buněk, jsou distribuována široce v intracelulárním prostoru tkání (mají velký distribuční objem) a často jsou metabolizovány játry a renální cestou jen nevýznamně. nJsou ale vyjímky (ceftriaxon, oxacilin- hydrofilní ale eliminují se játry, ciprofloxacin – lipofilní a eliminuje se ledvinami ) n Buněčná stěna G+ a G- mikrobů (Mims CA et al: Medical Microbiology. Mosby, 1993) Dělení podle mechanismu účinku nA) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu B) nB) ATB inhibující metabolismus DNA nC) ATB inhibující proteosyntézu nD) ATB inhibující různé metabolické dráhy nE) ATB poškozující buněčnou membránu n n nPrincip: selektivní toxicita vůči prokaryontům Rozdělení antibiotik n nA)ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) n beta- laktamy: n peniciliny n cefalosporiny n monobaktamy n karbapenemy n glykopeptidy n nB) ATB inhibující metabolismus DNA nC) ATB inhibující proteosyntézu nD) ATB inhibující různé metabolické dráhy nE) ATB poškozující buněčnou membránu peptidoglykanu) Rozdělení antibiotik n nA) ATB inhibující syntézu buněčné stěny peptidoglykanu ( n beta- laktamy - n glykopeptidy n nB) ATB inhibující metabolismus DNA n (fluoro)chinolony n rifampicin n nC) ATB inhibující proteosyntézu nD) ATB inhibující různé metabolické dráhy nE) ATB poškozující buněčnou membránu peptidoglykanu) Rozdělení antibiotik n n nA) ATB inhibující syntézu buněčné stěny nB) ATB inhibující metabolismus DNA n nC) ATB inhibující proteosyntézu n makrolidy (+ azalidy + ketolidy) n linkosamidy n tetracykliny n chloramfenikol n oxazolidinony n + aminoglykosidy n nD) ATB inhibující různé metabolické dráhy nE) ATB poškozující buněčnou membránu ketolidy) Rozdělení antibiotik n nA) ATB inhibující syntézu buněčné stěny nB) ATB inhibující metabolismus DNA nC) ATB inhibující proteosyntézu n nD) ATB inhibující metabolické dráhy n - inhibice syntézy kyseliny listové n sulfonamidy n trimetoprim n - nespecifické inhibitory ( redox reakce) n nitroimidazoly n nitrofurantoin n nE) ATB poškozující buněčnou membránu Rozdělení antibiotik nA) ATB inhibující syntézu buněčné stěny nB) ATB inhibující metabolismus DNA nC) ATB inhibující proteosyntézu nD) ATB inhibující různé metabolické dráhy n nE) ATB poškozující buněčnou membránu n peptidováATB n (kolistin)lipopeptidy(daptomycin) Hrozby rezistence k ATB nRezistence je necitlivost mikroorganismů k antimikrobiálním látkám n primární (přirozená) X získaná n nAdaptace mikroorganismů: ngenerační čas běžných bakterií je 20-30 minut ngenerační doba člověka je 20-30 let n→ za lidský život se vystřídá tolik generací bakterií, kolik jich bylo od australopitheka k dnešku! n n rezistence bakterií a hub n rezistence virů n rezistence parazitů Rezistence bakterií je způsobena řadou odlišných mechanismů nProdukcí bakteriálních (inaktivujících) enzymů, které rozrušují nebo modifikují strukturu ATB (jednoduchý mechanismus, k jeho vzniku může stačit syntéza jediného druhu bílkoviny, kódovaná jediným genem, snadno přenosná mezi jednotlivými mikroby i mezidruhově) nAlterací bakteriální stěny vedoucí ke snížení její permeability, především u G- (zhoršený průnik antibiotika do buňky např. změnou vlastností porinů, není tak snadno přenosný na další mikroby ) nModifikací cílových míst ATB (změna cílové molekuly, která znemožní navázání antibiotika. Jde –li o jednoduchou změnu, kódovanou jedním genem, může být snadno přenosný) nZvýšeným vylučováním ATB z bakteriálních buněk (aktivní transport) - bakteriální eflux) jako prevence jeho intracelulární kumulace. Snižuje se koncentrace antibiotika v buňce, a tedy snižuje se jeho účinnost nZapojení alternativní metabolické dráhy, kdy mikroby dokáží využít jiné metabolické dráhy n n Antibiotická rezistence bakterií n - Rezistence je stále složitější problém n - V poslední době se na rezistenci podílí n – více mechanizmů n – více bakterií n nSprávná interpretace výsledků vyšetření citlivosti vyžaduje více znalostí Hlavní metody testování citlivosti nKvalitativní : disková difusní metoda nKvantitativní : -diluční mikrometoda (MIC) -E-test - - n Proč testovat antimikrobní citlivost in vitro ? nPředpoklad klinické účinnosti - volba optimálního přípravku nZnalost trendů ve vývoji rezistence nEpidemiologický význam (sledování NN) nOdhad mechanismů rezistence n interpretativní přístupy (čtení) nVazba na PK a PD parametry (MIC) n Hraniční koncentrace =„Breakpoints“ (BP) nDefinované hodnoty koncentrací určující, odpovídá-li nMIC pro daný kmen kategorii C, R event.SC n C R n(ampicilin G-) AMP10μg ≥ 14 < 14 n(ampicilin enterokoky) AMP 2 μg ≥ 10 < 8 n n n C SC R 4 16 mg/l 0,12 mg/l Výsledky testování a jejich interpretce nCitlivý – kategorie přípravků použitelných pro léčbu (po splnění dalších kritérií), bez prokazatelného mechanismu R nStředně citlivý – riziko léčebného selhání, přítomen nízký stupeň přirozené nebo získané R, možnost přizpůsobení (zvýšení dávky) nRezistentní – terapeutický efekt nepravděpodobný, přítomnost vysoké hladiny přirozené nebo získané R Breakpoints nCLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibilty Testing) n nEUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing Hlavní zdroje pro vytváření BP nDistribuce citlivosti (rezistence) pro daný bakteriální druh a příslušné antibiotikum – mikrobiologické BP n nFarmakologické vlastnosti přípravku – farmakologické BP n n Data o klinické účinnosti Testování citlivosti k antibiotikům (disková difusní metoda) Testování citlivosti k antibiotikům diluční mikrometoda (MIC) MAC468 Testování citlivosti k antibiotikům E-test Faktory ovlivňující úspěšnost léčby in vitro účinným lékem n- Základní onemocnění, stav imunity n- Farmakologické vlastnosti n- Místo infekce – absces, CNS, bronchiální sliznice n- Extra x intracelulární baktérie n- Přítomnost biofilmu… Obecná strategie antibiotické léčby nEmpirická antibiotická terapie (předpokládáme n nejpravděpodobnější agens a očekáváme antibiotickou citlivost) nÚvodní (iniciální) antibiotická terapie (v případech, kdy jde o život ohrožující infekci bez znalosti etiol. agens, kdy nelze riskovat, proto širokospektrá antibiotika + kombinace nCílená antibiotická terapie (známe původce i jeho citlivost) nDeeskalační princip (po obdržení výsledků z laboratoře možno zaměnit antibiotika cíleně) 1) Diferenciální diagnostika a zhodnocení závažnosti stavu nOdpovídají klinické příznaky infekčnímu procesu? nKde infekce probíhá, které orgány jsou postiženy? nJaká je klinická diagnostika onemocnění? nJaká je závažnost a dynamika onemocnění? nJe pro vyléčení nezbytná systémová antibiotická terapie? nJe zahájení léčby systémovými antibiotiky neodkladné? 2) Kvalifikovaný odhad etiologie infekce nLze provést nějaká vyšetření pro upřesnění diagnózy? nJaká je pravděpodobná etiologie? nJde o infekci komunitní nebo nozokomiální? nJaký původce připadá nejspíše v úvahu? nJsou k dispozici rychlá mikrobiologická vyšetření? 3) Volba antibiotika, dávkování, hodnocení účinku a délka podávání nJaké antibiotikum je nejvhodnější použít? nJe nutná kombinovaná terapie nebo stačí monoterapie? nJaký způsob podávání je vhodný? nJaké dávkování a jaký dávkovací interval zvolit, nKdy lze očekávat efekt léčby, kdy celý postup přehodnotit? nJaká je optimální délka léčby? n Základní principy antibiotické politiky n• omezení používání antibiotik na léčbu infekcí n• omezení profylaktického používání na nezbytné situace n• zvětšování prostoru cílené léčby na úkor empirické n• eliminace nevhodně nebo chybně indikované léčby n• eliminace nevhodné nebo chybné volby antibiotika n• eliminace chybného dávkování a délky podávání Antibiotická politika (def. WHO) nAntibiotika mají ve skupině léčiv unikátní postavení- jejich podání ovlivňuje nejen makroorganismus, ale celou populaci n nAntibiotická politika je souhrn opatření, jejichž cílem je vysoká kvalita používání antibiotik ve smyslu účinné, bezpečné a nákladově efektivní léčby a profylaxe s maximálním omezením vzestupu antibiotické rezistence n nSmyslem je dlouhodobé zachování co nejširších možností účinné a bezpečné léčby infekcí