DEFINICE RS —ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA (RS) je CHRONICKÉ ZÁNĚTLIVÉ DEMYELINIZAČNÍ onemocnění CENTRÁLNÍHO nervového systému. — —V patogenezi se v počátečních stádiích uplatňuje především AUTOIMUNITNÍ ZÁNĚT — —v pozdějších stádiích jde spíše o děje NEURODEGENERATIVNÍ (a to zčásti i nezávisle na zánětu). EPIDEMIOLOGIE RS —PREVALENCE v ČR = 1/1000 —Jedna Z NEJČASTĚJŠÍCH PŘÍČIN INVALIDITY MLADÝCH osob v produktivním věku — —Mírný NÁRŮST INCIDENCE v posledních letech: —Kvůli lepším a dostupnějším dg. Metodám (zejm. MRI) —Obecně v rámci nárůstu incidence autoimunitních onemocnění ve vyspělých státech — —Většinou mezi 20-40 ROKEM věku —V malém procentu v dětství x naopak později —ŽENY : mužům = 2:1 (jako ostatní autoimunitní onemocnění) — EPIDEMIOLOGIE RS —Výskyt závisí na ETNICKÉM původu a GEOGRAFICKÉ oblasti —Nejčastější u INDOEVROPSKÉ RASY, zejména u osob skandinávského původu a MÍRNÉHO PÁSMA — —V Asii – častější neuromyelitis optica (Devicova choroba) —U Afričanů velmi zřídka (nejsou ale přesné údaje) —Minimální výskyt kolem rovníku — —NÁRŮST VÝSKYTU SE ZEMĚPISNOU ŠÍŘKOU (zřejmě souvisí se slunečním svitem a vlivem vitamínu D na imunitní systém – podobně jako u DM I, Crohna, některých typů rakoviny). —Jasný je ale I VLIV ETNIKA: rozdíl v prevalenci na Sicílii (evropské obyvatelstvo) a Maltě (Maurové – 10x méně RS), přičemž oba ostrovy jsou ve stejné zeměpisné šířce — — RIZIKOVÉ FAKTORY —ETNIKUM + ZEMĚPISNÁ ŠÍŘKA —POHLAVÍ —GENETICKÉ FAKTORY (nastavení imunitního systému k vychýlení rovnováhy zánětlivých a protizánětlivých mechanismů směrem k zánětlivé složce) —ZEVNÍ PROSTŘEDÍ (vliv INFEKCÍ – nadměrně aktivují imunitní systém + zdroj antigenních mimikri= podobné vlastním antigenům jedince) —KOUŘENÍ (↑rizika vzniku RS i progrese mozk. atrofie při RS) — —RIZIKA PRO VZNIK ATAKY: —INFEKCE X nadměrná AKTIVACE IMUNITNÍHO SYSTÉMU (očkování) —HORMONÁLNÍ VLIVY (porod, menopauza) —STRESS obecně ETIOPATOGENEZE —MNOHOČETNÉ ZÁNĚTLIVÉ INFILTRÁTY v CNS, zejména v bílé hmotě, obsahující autoagresivní lymfocyty (jejich iniciální aktivace proběhne zřejmě v rámci nějaké banální, spíše virové infekce v předchorobí na základě antigenních mimikri) —V těchto ložiscích dochází k ROZPADU MYELINU (vč. části oligodendrocytů) + současně ke ZTRÁTĚ AXONŮ —Při snížení zánětlivé aktivity v ložisku (např. vlivem terapie) MŮŽE DOJÍT K REPARACI MYELINU (činností zbylých oligodendrocytů) —NEJZÁVAŽNĚJŠÍ JE NIČENÍ VLASTNÍCH NERVOVÝCH VLÁKEN několika mechanismy: —Obnažená vlákna vykazují změny, díky nim přitahují T-lymfocyty —Dalším mechanismem je vysoká energetická náročnost vedení vzruchu demyelinizovanými vlákny (které si musí vytvořit nové iontové kanály a přenos vzruchu tímto úsekem je velmi náročný, což vlákno vyčerpává). —Dále na vlákna excitotoxicky působí nadbytek glutamátu, který není v místě zánětu efektivně odklízen ETIOPATOGENEZE —ZÁNĚTLIVÁ AKTIVITA je NEJVÝRAZNĚJŠÍ V POČÁTEČNÍCH stádiích vývoje onemocnění, kdy obvykle dominují demyelinizační změny —Dříve se předpokládalo, že k postižení axonů dochází až později ve vývoji choroby (ve stadiu chronické progrese) a zpoč. jsou změny jen demyelinizační —Aktuální studie (MR spektroskopie) prokazují, že k AXONÁLNÍ ZTRÁTĚ DOCHÁZÍ JIŽ VE VELMI ČASNÝCH FÁZÍCH vývoje onemocnění (nejvýraznější úbytek mozkové tkáně v rámci atrofie probíhá v prvních 5 letech, kdy je invalidita ještě minimální – zřejmě na úkor rezerv). Úbytek postihuje nejen bílou hmotu, ale dokonce více šedou. —Ztráta axonů koreluje s kognitivním deficitem a rozhoduje o trvalé invaliditě nemocného —K té přispívá i fakt, že po opakovaném poškození již MYELIN NENÍ SCHOPEN OBNOVY —Trvalá ztráta myelinu,resp. jeho nedokonalá reparace a současné axonální postižení v zánětlivém ložisku jsou podkladem NEKOMPLETNÍCH ÚZDRAV Z ATAK u pacientů s RS KLINICKÝ OBRAZ —AKUTNÍ VZNIK neurologických příznaků je způsoben ZÁNĚTLIVOU DEMYELINIZACÍ CENTRÁLNÍCH DRAH a s ní souvisejícím blokem vedení, které způsobí výpadek příslušné funkce — —O typu příznaků ROZHODUJE ZEJMÉNA MÍSTO, které je zánětem postižené: —tam, kde prochází více významných drah – např. v kmeni -dojde k rozvoji POLYSYMPTOMATICKÉ ataky —naopak např. u ložisek v okolí komor, kde nevedou důležité dráhy, se ataka klinicky NEMUSÍ PROJEVIT VŮBEC, nebo jen velmi nespecificky — —Vzhledem k tomuto faktu je klinická symptomatologie RS VELMI VARIABILNÍ OPTICKÁ NEURITIDA —= akutní zánět zrak. nervu, vede k poruše zrak. ostrosti, obv. reverzibilní — —většinou AUTOIMUNITNÍ, obvykle při RS, KDE JE JEDNÍM Z NEJČASTĚJŠÍCH POČÁTEČNÍCH PŘÍZNAKŮ!!! —riziko násl. Rozvoje RS po ojedinělé atace ON: 10-75% —event. při Devicově chorobě, v rámci postinfekční nebo postvakcinační reakce, při vzdálenějších zánětech (tbc, syfilis…) — —obvykle RETROBULBÁRNÍ, event. intraokulární, příp. retrochiasmatická —při recidiv.průběhu často oboustranná — —Prognóza: krátkodobě velmi dobrá (alespoň částečně reverzibilní), dlouhodobě dle event. rozvoje SM, při opak. průběhu vede k ATROFII N. II. S TRVALOU PORUCHOU VIZU. — — N. OPTICUS (N. II.) –OPT.NEURITIDA II —Klinicky —během hodin až dnů PROGREDUJÍCÍ PORUCHA VIZU: mlhavé vidění x výpadky zorného pole (nejč. centrální skotom) x až slepota —Případně poruchy barevného vidění —iniciálně často bolesti za bulbem při jeho pohybech. — —Diagnoza: —klinika, VEP, MRI — —Terapie —methylprednisolon — — — — — N. OPTICUS (N. II.) - VEP —Visual evoked potencials = zrakové evokované potenciály VEP norma PORUCHY CÍTIVOSTI —VEDLE OPTICKÉ NEURITIDY NEJČASTĚJŠÍ POČÁTEČNÍ PŘÍZNAK —Parestézie –brnění —Hypestézie —hyperestézie — —Distribuce neodpovídá případnému postižení 1 periferního nervu —Často měnlivé —ČASTO BAGATELIZOVÁNY, vysvětlovány irelevantně např. vertebrogenní etiologií i u mladých!!!! — DALŠÍ MOŽNÉ KLINICKÉ PROJEVY RS —PORUCHY HYBNOSTI (centrální parézy) —KONČETINY = spasticita, vyšší RŠO, pozitivní py.irit. Jevy —ev. paréza N.FACIÁLIS (i periferní u ložisek při povrchu kmene) —V průběhu onem. se sumují a vedou k závažné HYBNÉ INVALIDITĚ — —PORUCHY OKULOMOTORIKY (obvyklé u kmenových lézí) —Nystagmus, často internukleárníi oftalmoplegie — —NEURALGIE TRIGEMINU (postižení odstupu nervu z mozk.kmene – v místě odstupu je ještě centrální myelin) — —VESTIBULOCEREBELÁRNÍ PORUCHY (intenční tremor, poruchy koordinace pohybů, dysartrie, mozečková skandovaná řeč, poruchy rovnováhy, nystagmus) –opět přispívají k invaliditě, mozečkové příznaky zpočátku choroby jsou známkou nepříznivé prognózy. SFINKTEROVÉ OBTÍŽE —Velmi obtěžující! —MIKČNÍ PORUCHY —jediný symptom zpočátku onemocnění u 2% pacientů —u rozvinuté RS u 50-97% nemocných. — —Časté nucení na močení, urgencí, inkontinencí, retardací mikce až retencí — —Častější u mužů, kde často charakter detruzorovo-sfinkterové dyssynergie = retardace startu mikce, pocit močení proti odporu, pocit postmikčního rezidua — —CHARAKTERISTICKY VELMI PROMĚNLIVÉ V ČASE, velmi intra- a interindividuálně VARIABILNÍ s tendencí ke zhoršování —Zajímavost: Nebyla nalezena korelace mezi lokalizací léze CNS a klinickými sfinkterovými obtížemi, mezi neurologickým nálezem a sfinkterovo-detrusorovou dyssynergií a dokonce ani mezi místem léze CNS a touto dyssynergií. SEXUÁLNÍ OBTÍŽE, VEGETATIVNÍ PORUCHY —SEXUÁLNÍ OBTÍŽE jsou VELMI ČASTÉ —Je třeba je aktivně vyhledávat a dotazovat se na ně —U ŽEN: AŽ 1/3 udává poruchy libida, vzrušivosti, poruchy lubrikace genitálu a orgastické dysfunkce —U MUŽŮ: AŽ 60% udává poruchy erekce, poruchu či chybění orgasmu, snížení libida. —Popisována je i sekundární hypotestosteronémie — —VEGETATIVNÍ PORUCHY také poměrně časté: zácpa, inkontinence stolice, ortostatická hypotenze, poruchy srdečního rytmu PAROXYSMÁLNÍ FENOMÉNY —BOLEST – v relaci se senzitivními obtížemi či v rámci neuralgie trigeminu — —EPILEPTICKÉ ZÁCHVATY —cca u 4% nemocných s RS —= 4X ČASTĚJI než v běžné populaci —Může jít i o 1.příznak RS — —CCA U ¼ JDE JEN O 1 ZÁCHVAT V SOUVISLOSTI S ATAKOU (často se subkortikálně uloženou plakou) — —nejčastěji sekundárně generalizovaný, tonicko-klonický záchvat NEUROPSYCHIATRICKÉ SYMPTOMY —DEPRESE – NEJČASTĚJŠÍ —CELOŽIVOTNÍ RIZIKO ASI 50% (v populaci je to 20%) —75% pacientů s RS má během života alespoň 1 depresivní epizodu — —ETIOLOGICKY: přímý důsledek chorobného procesu (nejčastější je u fronto-temporálních lézí či u lézí limbického systému, předpokládá se negat.vliv zánětu na serotoninergní transmisi a také samotná přítomnost zánětlivých cytokinů – hlavně TNF - je depresogenní ) —X nežádoucí efekt farmakoterapie —X subjektivní reakce na vznik a rozvoj onemocnění —X jde o samostatné onemocnění jako koincidenci s RS —Nejčastěji multifaktoriální, nejvíce koreluje se sociál. stressem —Pacienti s RS mají 7,5 X ↑ RIZIKO SEBEVRAŽD než běžná populace — —ÚZKOST – CCA 25% nemocných s RS —Úzkostní a depresivní pacienti mají ↑ výskyt somatických stesků, trpí ↑ obtížemi v sociální oblasti a↑ výskyt myšlenek na sebepoškozování DALŠÍ NEUROPSYCH. SYMPTOMY —EMOČNÍ INKONTINENCE (dříve označovaná jako patologický či spastický pláč a smích nebo pseudobulbární afekt) —zdánlivě spojená s emocemi, postihuje 10% PACIENTŮ s RS —Syndrom nekontrolovatelného štěstí nebo smutku, bez vnějšího podnětu (nebo je podnět typicky nesouhlasný s emoční „reakcí“) —Přímá souvislost s demyelinizací kortiko-bulbárních traktů —Spojena s delším trváním onemocnění, chronickou progresí a střední až těžší dysabilitou —Kognitivní deficity jsou častější u pacientů s emoč.inkontinencí než bez ní (zejména postiženy úlohy, testující funkční integritu prefrontálního kortexu) — —PATOLOGICKÁ EUFORIE v kontrastu s těžkým postižením pacienta – dříve popisována jako typický příznak RS —dle dnešních zkuš.převažuje depresivní ladění ve všech stádiích onem. —Euforie MAX. U 2% PACIENTŮ, asi důsledek přerušení fronto-limbických a temporo-limbických spojů — — — KOGNITIVNÍ PORUCHY —Prevalence kognit. dysfunkce u pacientů s RS = 40-50% —Variabilita tíže a typů —Typické je zejm. ZPOMALENÍ RYCHLOSTI zpracování informací —Deficit verbální i neverbální pracovní paměti (vztah k F laloku -podílí se na exekutivních funkcích): zhoršená hlavně výbavnost-“recall“ bez pomoc. podnětu —Dále je narušena komplexní POZORNOST a vizuálně-prostorové schopnosti —Poruchy exekutivních funkcí, zejm. ŘEŠENÍ PROBLÉMŮ —Hlavní problém = ULPÍVÁNÍ = neschopnost vystřídat základní pravidlo, princip či myšlenku i přes negativní zpětnou vazbu — —Jen minimálně či vůbec nekoreluje s funkční dysabilitou (EDSS) —Strukturálně vztah k celkové atrofii, demyelinizaci corpus callosum a prefrontální + splývající ložiska kolem komor ÚNAVA —Patologická únava U 85% PACIENTŮ s RS —I přes vyloučení běžných příčin —inaparentní infekce —Anémie —Onemocnění štítné žlázy — —Způsobena MULTIFAKTORIÁLNĚ —Dominuje podíl přenosu nervových vzruchů menším počtem nervových vláken (z nichž část je chronicky demyelinizovaná) —+ přítomnost zánětlivých cytokinů a PL v CNS a jejich vliv na neuronální transmisi. — EDSS Kurtzke —0 – BEZ POTÍŽÍ, neurologický nález normální —1 – POTÍŽE MÍRNÉ nebo jen anamnestické,výkonnost intaktní, nepatrné odchylky v neurol.nálezu —2 – potíže jen LEHKÉ, výkonnost dotčena minimálně, malý neurologický nález —3 – POSTIŽENÍ VÝRAZNĚJŠÍ, hybnost a výkonnost dotčena, pracovní schopnost zachována. Neurologicky vyjádřeny základní příznaky nebo kombinace více lehčích příznaků —4 – POSTIŽENÍ TĚŽŠÍ, hybnost, výkonnost a prac. schopnost omezeny, běžný ZPŮSOB ŽIVOTA BEZ ZÁVISLOSTI NA POMOCI DRUHÉ OSOBY možný —5 – postižení značné, pracovní neschopnost, CHŮZE MOŽNÁ SAMOSTATNĚ na kratší vzdálenost (500 metrů) —6 – HYBNOST OMEZENÁ S POMOCÍ HOLE, BERLE, opěrného aparátu, přesuny na krátké vzdálenosti, doma s přidržováním se o předměty, schopnost výkonu drobných prací a) bez pomoci druhé osoby, b) s pomocí druhé osoby —7 – hybnost velmi obtížná až nemožná, neujde ani 20 m s oporou, je ZÁVISLÁ NA INVALIDNÍ VOZÍK, přesuny do vozíku a jeho ovládání bez cizí pomoci, základní soběstačnost zachována —8 – ležící, většinu času tráví NA INVALIDNÍM VOZÍKU, PŘESUNY S CIZÍ POMOCÍ, částečná soběstačnost – většinou možnost užitečného použití HKK —9 – zcela LEŽÍCÍ, NESOBĚSTAČNÝ, bezmocný —10 – úmrtí v důsledku RS (většinou na infekty) — TYPY PRŮBĚHU NEMOCI —U 85% zpočátku RELABUJÍCÍ-REMITUJÍCÍ — —po 10-15 letech obvykle přechází do stádia SEKUNDÁRNÍ CHRONICKÉ PROGRESE s již rozvinutou neurologickou invaliditou — —U 10-15% je rozvoj neurologického deficitu (většinou spastické paraparézy) pozvolný, v CSF i na MRI je méně známek zánětu a reakce na protizánětlivou terapii je nedostatečná – jedná se o PRIMÁRNÍ PROGRESI RS — —Asi 3% mají vysloveně maligní průběh s velmi rychlou invalidizací, těžkými atakami s výraznými reziduálními neurologickými deficity, progresí mezi atakami a nedostatečnou reakcí na běžnou léčbu – RELABUJÍCÍ-PROGREDUJÍCÍ PRŮBĚH A PROGNÓZA —Průběh je VELMI INDIVIDUÁLNÍ —POSTUPNÁ KOMBINACE PŘÍZNAKŮ (podle míry úpravy po akutních atakách) vede postupně k invalidizaci pacienta —NEPŘÍZNIVÉ PROGNOSTICKÉ ZNÁMKY: —Mozečkové poruchy a/nebo těžší parézy na počátku onem. —Rezidua neurologického nálezu po akutních atakách —Iniciálně velké množství zánětlivých ložisek na MRI —Rychlý rozvoj atrofie na MRI — —Naopak termín benigní průběh je považován za zavádějící a nepoužívá se – dosažení jen mírné invalidity (EDSS 3) během prvních 10 let trvání onem. neznamená, že za dalších 5 let nebude pac. odkázán na invalidní vozík. —Časový interval DO DOSAŽENÍ EDSS 4 (samost. chůze na 500 m) je interindiviuálně různý a odráží asi zánětlivou aktivitu onemocnění —MEZI EDSS 4 A 7 probíhá onemocnění většinou uniformně a je odrazem nastartovaných degenerativních procesů —DÉLKA ŽIVOTA se stále prodlužuje, t.č.je ASI O 7 LET ZKRÁCENÁ DIAGNOSTIKA —Od r. 2010 platí REVIDOVANÁ MCDONALDOVA DIAGNOSTICKÁ KRITERIA • umožňují diagnostikovat RS již po 1. klinické atace (CIS, clinically isolated syndrom) • a to z prvního MR vyšetření v případě, že nález na MR mozku (popř. míchy) naplňuje kritéria diseminace procesu v prostoru a čase. •ZÁKLADNÍ VYŠETŘENÍ dg. RS, pomocí McDonaldových kriterií: •1. ANAMNÉZA (ATAKY?) + NEUROL. VYŠETŘENÍ – klíčové, pokud jsou diagnostikovány 2 a více objektivních lézí při anamnéze 2 a více atak, je diagnóza jistá bez dalších vyšetření – protože však čím dříve se zahájí terapie, tím lépe, tak se již nečeká na 2. ataku, ale řeší se: •2. MRI MOZKU (páteře) (hyperintenzní ložiska v bílé hmotě v T2 + Flair, velikost mm-cm, často s osou kolmou na postranní komory) (V T1 lépe patrná axonální ztráta – black holes + atrofie+ je zde lépe vidět edém, prokázaný vychytáváním GD) • • • — DIAGNOSTIKA RS - DEFINICE ATAKY •Pacientem UVÁDĚNÉ SYMPTOMY NEBO OBJEKTIVNÍ NÁLEZ typický pro akutní zánětlivou demyelinizační příhodu v CNS, přítomný nebo proběhlý v minulosti • trvající alespoň 24 HODIN, v nepřítomnosti horečky nebo infekce •OBJEKTIVIZOVÁN neurologickým VYŠETŘENÍM NEBO ANAMNESTICKÝMI údaji se symptomy typickými pro RS • èPřed stanovením JISTÉ DIAGNÓZY RS MUSÍ BÝT ALESPOŇ JEDNA ATAKA POTVRZENA: èobjektivním neurologickým nálezem èzrakovými evokovanými potenciály (VEP) u pacientů uvádějících předchozí postižení zraku ènebo MR nálezem konzistentním s demyelinizací v oblasti anamnestických neurologických symptomů. • • DISSEMINACE V PROSTORU: MRI NÁLEZY V TYPICKÝCH LOKALIZACÍCH —KÝCHKÝ — MRI periventrikularni leze MRI periventrikularni leze II Juxtakortikalni leze I MRI juxtakortikarlni leze II 2.JUXTAKORTIKÁLNĚ 1. PERIVENTRIKULÁRNĚ 3. INFRATENTORIÁLNĚ 4. V MÍŠE — MRI infratentorialni leze II MRI infratentorialni leze I MRI spinalni leze DISSEMINACE V PROSTORU: MRI NÁLEZY V TYPICKÝCH LOKALIZACÍCH DISEMINACE V ČASE (DIT) —1. Současná přítomnost enhancujících a neenhancujících ložisek na jednom scanu. GadoliniumEnhancing-Lesions1 2. Nová T2 a/nebo gadolinium vychytávající léze na další MRI oproti prvnímu MRI skenu bez ohledu na načasování prvního skenu ↑ A. T2 MRI: řada lézí různé velikosti kortiko-subkortikálně bilat. B. Gd-enhancement: všechny léze (jde o ADEM, ne SM) TERAPIE RS —optimálně by měla postihnout zánětlivé i neurodegenerativní děje – tedy obsahovat IMUNOMODULACI I NEUROPROTEKCI —I přes vývoj řady neuroprotektivních léků není žádný spolehlivě funkční zatím k dispozici v klinické praxi —Jedinou možností, jak co nejvíce oddálit léčebně málo obvlivnitelné fáze sekundární progrese je POSUNUTÍ IMUNOMODULAČNÍ LÉČBY DO CO NEJČASNĚJŠÍHO STÁDIA – ideálně (při jistotě diagnózy) na samý počátek onemocnění — —1. léčba AKUTNÍ ATAKY —2. DLOUHODOBÁ IMUNOMODULAČNÍ léčba —3. ESKALACE léčby při neefektivitě standardní terapie —4. léčba SYMPTOMATICKÁ LÉČBA AKUTNÍ ATAKY —Představuje akutní vzplanutí zánětu – vhodné LÉČIT CO NEJDŘÍVE —Pacienti mají být poučeni – při trvání obtíží > 24 hodin = ataka —Léčba je bez ohledu na ne-/přítomnost dlouhodobé terapie a její typ — —I.V. METHYPREDNISOLON 3-5 G (ev. p.o.) (po 1g nebo 500 g, ev. i několik denních dávek – hlavně u diabetiků) —+ K, blokátory proton.pumpy event.antacida či v případě opakovaných podávání opatření proti osteoporóze – vit. D, hořčík, vápník —POKRAČOVÁNÍ ZÁVISÍ NA TYPU DLOUHODOBÉ TERAPIE: —U pacientů bez dlouhodobé léčby je nutno dávku kortikoidů postupně snižovat p.o. do vysazení – začíná se 40-100 mg prednisonu denně, každý 2.-5. den snižujeme o 5-10 mg (rychlé vysazení může vyvolat „rebound fenomén“ – tj.znovuvzplanutí aktivity zánětu) —Pokud je dlouhodobá DMD zavedena, lze použít pulz methylprednisolonu bez následného snižování kortikoidů — DLOUHODOBÁ LÉČBA K PREVENCI ATAK —Tzv. DISSEASE MODIFYING DRUGS —U RR formy, nyní již i u CIS —INTERFERON BETA + GLATIRAMER ACETÁT - obdobný efekt —prokazatelně snižují počet i závažnost atak cca o 30-40% oproti placebu —Doložená schopnost ovlivnit aktivitu i vývoj onemocnění i dle MRI —Odlišné nežádoucí účinky i individuální odpovídavost (daná asi geneticky) — —INTERFERON BETA (Betaferon, Rebif) —cytokin s komplexním (nespecifickým) vlivem na autoimunitní děje u RS —Aplikace dle typu preparátu i.m. 1x týdně nebo 3x týdně s.c. —NÚ nejčastěji FLU-LIKE SYNDROM (po aplikaci rozvoj chřipkových příznaků – subfebrilie, zimnice, cefalea, artralgie), které lze většinou řešit podáním NSAID. U řady pacientů vymizí nebo se zmírní po měsících podávání INF a u malého % je důvodem k výměně preparátu —event. LOKÁLNÍ REAKCE v místě vpichu (zarudnutí až suchá nekróza) —Deprese, únava, laboratorní změny (↓ PLT x LYM, hepatopatie) – NUTNÉ PRAVIDELNÉ LABORATORNÍ KONTROLY — — — — — DLOUHODOBÁ LÉČBA K PREVENCI ATAK —GLATIRAMER ACETÁT (GA) —kopolymer 4 aminokyselin (L-glutamát, L-lysin, L-alanin, L-tyrozin), které jsou v molekule ve stejném poměru jako v myelinovém bazickém proteinu, který je důleživým autoantigenem v patogenezi RS. —→ působí jako antigenní „šidítko“, předkládán T-lymfocytům, které se stávají GA-specifickými. Pak doputují do CNS, tam ale nereagují autoagresivně, ale naopak produkují protizánětlivé cytokiny —Aplikace 1x denně s.c. —NÚ: LOKÁLNÍ REAKCE (zarudnutí…) —Při nechtěném vpichu do podkožní cévy dochází k CELKOVÉ REAKCI = zarudnutí, dušnost, úzkost, bolest na hrudi – do několika minut spontánně a bez následků odezní — —INF-Β + GA = LÉKY 1. VOLBY —APLIKACE U VŠECH PACIENTŮ S PROKÁZANOU DG. DLOUHODOBÁ LÉČBA K PREVENCI ATAK —Vedle léků 1. volby (INF, GA) jsou u RS užívány léky 2. volby to ze 2 důvodů: —1. DMD nejsou pro mnoho pacientů ekonomicky dostupné —2. Existují pacienti, kteří DMD netolerují nebo u kterých je efekt DMD nedostatečný (aktivita choroby je bez významných změn, proti INF se vytvoří perzistentní neutralizační protilátky…) —Mezi léky 2. volby patří zejm. APLIKACE IVIG —mechanismus = modulace imunitnímu systému - v případě velmi aktivního onemocnění —Aplikace 0,2-0,4 g/kg tělesné váhy —Efekt je obdobný jako DMD —K lékům 3. volby patří AZATHIOPRIN —Opět nespecifický imunosupresivní efekt - ↓ počtu relapsů —50-150 mg denně za sledování hodnot krevního obrazu a jaterních testů —Před zahájením léčby vhodné vyšetřit genetický polymorfismus pro jeden z metabolizujících enzymů = thiopurin-methyl-transferázu, aby se předešlo léčbě pacientů s rizikem azathioprinem indukovaného útlumu kostní dřeně ESKALACE LÉČBY RR RS —U 1/3 pacientů nepozorujeme po DMDs žádný efekt —u 1/3 je efekt nedostatečný —→ pak je doporučena eskalace léčby —Nutno odlišovat: —nedostatečný účinek na zánětlivou aktivitu onem. (ataky + nové Gd-enhancující léze na MRI) —progresi onemocnění (kde už hraje roli spíše neurodegenerace a efekt nelze ani očekávat) — —Pokud jde o první z těchto případů a aktivita onemocnění trvá i po zvýšení dávky INF-beta či po změně preparátu a efekt nepřinese ani léčba 2. volby, je indikována ESKALACE LÉČBY = INTENZIVNĚJŠÍ terapeutické postupy, ale i s VĚTŠÍMI BEZPEČNOSTNÍMI RIZIKY ESKALACE LÉČBY RR RS —NEJÚČINNĚJŠÍ = NATALIZUMAB (Tysabri) —= monoklonální protilátka proti adhezivní molekule na povrchu lymfocytů – brání vstupu aktivovaného lymfocytu do CNS a tím snižuje zánětlivou aktivitu v CNS —aktuálně 2. volba —Vynikající výsledky = 68% SNÍŽENÍ POČTU RELAPSŮ oproti placebu —Klíčová komplikace (i když vzácná, ale velmi závažná) = rozvoj často fatální oportunní infekce = PROGRESIVNÍ MULTIFOKÁLNÍ LEUKOENCEFALOPATIE (PML). — Jedná se o subakutní neurodegenerativní onemocnění CNS, způsobené reaktivací JC-VIRU Zasahuje hlavně subkortikální bílou hmotu, kde JCV vyvolá lytickou infekci oligodendrocytů a dochází k rozsáhlé destrukci myelinu ESKALACE LÉČBY – PML U TYSABRI — RIZIKOVÉ FAKTORY !!! — délka terapie (nad 2 roky) — předchozí imunosupresivní medikace — přítomnost protilátek proti JCV (2x vyšší riziko rozvoje PML) — Organizační diagram Protilátky proti JCV Negativní Pozitivní 0,2/1000 Předchozí užívání imunosupresiv NE 0,4/1000 2,6/1000 ANO 1,2/1000 8,3/1000 PML – PD ODLIŠENÍ ATAKY RS PML Nástup Akutní Subakutní Rozvoj §Během hodin až dnů §Normálně se stabilizuje §Vyřeší se spontánně i bez terapie §Během týdnů §Progresivní Klinické nálezy §Diplopie §Parestezie §Paraparéza §Optická neuritida §Myelopatie §Afázie §Behaviorální a neuropsychologická alterace §Retrochiazmatické výpadky vizu §Hemiparéza §Epileptické záchvaty ESKALACE LÉČBY RR RS —CYTOSTATIKA užívána již dlouho – brání proliferaci aktivizovaných lymfocytů. Aktuálně zejména: —MITOXANTRON (Refador, Onkotrone) —Kardiotoxický + leukopenie + možnost rozvoje malignit —EF musí být nad 50% před začátkem podávání —10-20 mg měsíčně i.v. —Nutno zvažovat dávky nad 100 mg/m2 – ECHO monitorace —pokud není efekt do 3 měsíců, vysadit —Velmi účinný u pacientů s vysokou aktivitou RR RS i v časném stádiu chronické progrese – lze dosáhnout mnoho měsíců trvající stabilizace a navázat netoxickou léčbou —event. CYKLOFOSFAMID —zejm. v začátku chronické progrese —I.v. pulzy 800 mg/m2 měsíčně v kombinaci s methylprednisolonem —Nutno chránit močové cesty (3,5l tekutin denně) LÉČBA SEKUNDÁRNĚ A PRIMÁRNĚ PROGRESIVNÍ RS —Efekt léků, užívaných v době RR fáze nelze očekávat vzhledem k jejich protizánětlivému efektu —V této fázi se uplatňují především neurodegenerativní děje —Zpočátku sekundární progrese, kdy lze ještě v okrajích plak detekovat aktivní zánětlivý lem, se doporučuje ZKUSIT ESKALACI LÉČBY RR RS - max. půl roku —Pokud jsou i v době sek. Progrese patrné jasné relapsy, je to známka pokračující zánětlivé aktivity a má se léčit INF-beta —Pokud již zánětlivá aktivita chybí, je terapie JEN SYMPTOMATICKÁ —Totéž platí pro primárně progresivní formu onemocnění —U VELMI MALIGNÍCH FOREM (relabující-progredující RS) mají být vyzkoušeny všechny výše zmíněné postupy včetně eskalace léčby, pokud nejsou účinné, lze zvážit VYSOKODÁVKOVANOU IMUNOABLACI A NÁSLEDNOU AUTOLOGNÍ TRANSPLANTACÍ KMENOVÝCH BUNĚK – jde zatím o experimentální postup, ale dle studií je-li tato terapie použita v prvních 5 letech, může vést ke stabilizaci onem. Až u 60% nemocných na dobu alespoň 6 let — — SYMPTOMATICKÁ TERAPIE —FYZIOTERAPIE – rehabilitace —SYMPTOMATICKÁ TERAPIE – spasticita (naklofen, tizanidin, tetrazepam, antiepileptika, BTX A, intratékální baclofenová pumpa, event. Kanabinoidy). —Deprese, úzkost, únava, bolest, psychoterapie, rehabilitace kognitivních funkcí — — —