19. 2. 2017 1 Fenylketonurie – osnova únor 2017 • Dědičné poruchy metabolismu (DPM) • Novorozenecký skreening • Fenylketonurie (PKU) • Dieta při fenylketonurii • Maternální PKU Dědičné poruchy metabolismu • geneticky podmíněné choroby, které ovlivňují metabolické dráhy v našem těle, • široká a různorodá skupina diagnóz • narušují metabolizmus prakticky všech typů látek DPM • Příčinou onemocnění je deficit aktivity enzymu, jeho aktivátoru či transportního proteinu • Důsledkem je hromadění substrátu či jeho patologických metabolitů, chybění produktu 19. 2. 2017 2 Rozdělení DPM: Novorozenecký screening • aktivní celoplošné vyhledávání chorob u novorozenců v jejich časném, preklinickém stádiu • http://www.novorozeneckyscreening.cz/index.php?pg=lekari Postup • odběr vzorku se provádí z patičky novorozence cca za 48–72 po porodu • novorozenec s hmotností pod 1500 g, 8.–14. den po narození nebo po dosažení hmotnosti 1500 g  zopakovat odběr, • Kapka krve na novorozeneckou screeningovou kartičku • Po zaschnutí do laboratoře 19. 2. 2017 3 Novorozenecký screening (od 1. 1. 2009) 1. kongenitální hypotyreóza(CH) – vrozená snížená funkce štítné žlázy, 2. kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) – vrozená nedostatečnost tvorby hormonů v nadledvinách, 3. cystická fibróza (CF) – vrozená porucha tvorby hlenu, 4. fenylketonurie(PKU) a hyperfenylalaninemie(HPA), 5. leucinóza,nemoc javorového sirupu (MSVID) – porucha látkové výměny větvených aminokyselin, 6. glutarováacidurie typ I (GA I),- porucha met. lysinu a tryptofanu 7. izovalerová acidurie (IVA), - porucha met. leucinu 8. deficit acyl-CoA dehydrogenázy MK se středně dlouhým řetězcem (deficit MCAD), 9. deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy MK s dlouhým řetězcem (deficit LCHAD), 10. deficit acyl-CoA dehydrogenázy MK s velmi dlouhým řetězcem (deficit VLCAD), 11. deficit karnitinpalmitoyltransferázy I (deficit CPT I), 12. deficit karnitinpalmitoyltransferázy II (deficit CPT II), 13. deficit karnitinacylkarnitintranslokázy(deficit CACT Novorozenecký screening (ově přidané dg – 1.6.2016) 14.Argininémie, 15.Citrulinémie I. typu, 16.Deficit biotinidázy,, 17.Homocystinurie z deficitu MTHFR, 18.Klasická homocystinurie z deficitu CBS. Metabolismus fenylalaninu 19. 2. 2017 4 • Fenylalaninje metabolizován hlavně v játrech za účasti systému fenylalaninhydroxylázy (PAH) na tyrosin. • K vytvoření molekuly vody je třeba dárce vodíku tím je v tomto případě tetrahydrobiopterin (BH4). • Enzym PAH vyžaduje pro svoji aktivitu a funkci tetrahydrobiopterin.Pokud dojde k jeho porušení je narušen metabolismus fenylalaninu a také metabolismus tyrosinu a tryptofanu, protože BH4 kofaktorem pro fenylalaninhydroxylázu, tyrosinhydroxylázu a tryptofanhydroxylázu. BH4 je tedy nutný pro tvorbu neurotransmiterů v mozku (dopamin, katecholaminy, melaninu, serotoninu a další). Porucha metabolismu Phe 1. Poruchy ve fenylalaninhydroxyláze (PAH) 2. v tvorbě/v recyklaci BH4 1. Defekt v systému fenylalaninhydroxylázy • Omezená hydroxylace fenylalaninu na tyrosin, Phe transaminován na fenylpyruvát, který se pak dostává ve zvýšeném množství do moče, odtud termín fenylketonurie akumulace fenylalaninu v buňkách lidského organismu 19. 2. 2017 5 2. Defekt v tvorbě a regeneraci či recyklaci tetrahydrobiopterinu (BH4) • Při porušení je narušen metabolismus fenylalaninu a také metabolismus tyrosinu a tryptofanu • KO: bez léčby neurologická poškození • Nereagují na dietní léčbu bez fenylalaninu. • Th: dodávka perorálního tetrahydrobiopterinu Klasifikace Hyperfenylalaninemie x fenylketonurie Klasifikace a rozdělení fenylketonurie dle hladiny fenylalaninu a aktivity PAH je důležité k indikaci dietní léčby. Fenylalanin • Esenciální AMK • Ve stravě musí být malé množství • Vyskytuje se ve všech bílkovinách • 1 g bílkovin = 27-56 mg Phe (dle druhu potravin) • Normální hodnota Phe v krvi jsou 2 mg/dl (120µmol/l) 19. 2. 2017 6 Problémy při nedodržování diety: • těžká mentální retardace (IQ<50), • zápach připomínající myšinu, • ekzém, menší pigmentace vlasů, kůže a duhovky, menší vzrůst, mikrocefalie a neurologické postižení • změny kostní denzity • poruchy chování, které zahrnují hyperaktivitu, mimovolní pohyby, agresivitu, anxietu a sociální izolaci • obezita, poruchy metabolismu tuků, hubnutí, • úzkostná porucha, • agresivita, snížená koncentrace, náladovost, • impotence u mužů, • pyromanie, • neschopnost dokončit školu. Cíl léčby snížit hladiny fenylalaninu Léčba by měla začít ihned po jejím zjištění, nejdéle však 7. -10. den po narození Dieta by měla být dodržována po celý život. Dieta se s věkem postupně uvolňuje. K přísné dietě by se měly vrátit ženy v průběhu těhotenství. Dietní opatření I • Nízkofenylalaninová dieta • Použití směsí AMK bez fenylalaninu • Tyrozin se stává esenciální AMK • Dieta je celoživotní 19. 2. 2017 7 Dietní opatření II • čtyři základní principy:  Vyloučení jídel s vysokou koncentrací fenylalaninu  Neomezený příjem potravin s velmi nízkým obsahem fenylalaninu (< 30 mg /100 g)  Vypočtené množství vybraných přirozených a vyrobených jídel se středním obsahem fenylalaninu (> 30 mg /100 mg)  Vypočtené množství směsi aminokyselin bez fenylalaninu Dietní opatření III Forma onemocnění Tolerance Phe Povolené množství bílkovin Klasická PKU 300-450 mg Phe/den 6-9 g/den HPA – mírná forma Až 800 mg Phe/den až 16 g/den Dietní opatření IV • Zakázané – Maso: – Masné výrobky: – Mléko, MV: – Vejce: – Pečivo: – Cukrovinky: – Ořechy: – Sušené ovoce: – Obiloviny: – Luštěniny: 19. 2. 2017 8 Dietní opatření V • Dovolené omezeně – Brambory a bramborové výrobky: – Rýže: – Zelenina: – Ovoce: – Ostatní: Dietní opatření VI • Dovolené – Cukr a cukrovinky: – Tuky: – Nízkobílkovinné pečivo: – Ostatní: – Obiloviny: Dietní opatření VII • Nápoje, které lze podávat volně • Nápoje nevhodné • Nápoje mléčné 19. 2. 2017 9 Ovoce Obsah Phe (mg) v 100 g produktu Jablko letní 9 Hruška 14 Švestky 16 Broskve 18 Kiwi 35 Mandarinka 93 Pomeranč 121 Banán 65 Ovoce Obsah Phe (mg) v 100 g produktu V čerstvém stavu V sušeném stavu Jablko letní 9 42 Hruška 14 88 Švestka 16 61 broskev 18 68 fík 35 94 Zelenina a výrobky z ní Obsah Phe (mg) v 100 g/ 100 ml produktu Kedluben 54 Mrkev 40 Rajče 47 Paprika 54 Okurka 14 Salát hlávkový 96 Kečup 201 Rajčatový protlak 336 Čistý zeleninový vývar 15 Zeleninová pol. (nezahuštěná, bez vajec, masa, těstovin) 20 Druh potraviny Průměrný obsah Phe (mg) v 1 gramu bílkovin Čerstvé ovoce 27 Čerstvá zelenina 35 Brambory 49 Pečivo 58 Mléko a MV 51 Vepřové maso 44 Hověží maso 48 Uzeniny 46 Ryby 43 Ořechy 51 Bílek 69 čokoláda 50 sýry 55 19. 2. 2017 10 Potraviny bez PHE • „potraviny bez fenylalaninu“. • Vyhláška 54/2004 o potravinách určených pro zvláštní výživu a způsobech jejích použití, stanovuje požadavky na potraviny bez fenylalaninu: o Potravinami bez fenylalaninu se rozumějí potraviny vyrobené zvláštním technologickým postupem tak, aby obsah fenylalaninu nebyl vyšší než 20 mg ve 100 g nebo 100 ml potraviny ve stavu určeném ke spotřebě. U potravin vyrobených ze surovin přirozeně neobsahujících fenylalanin musí být jeho obsah nulový. Potraviny bez PHE Nízkobílkovinné výrobky: Hlavní jídlo ze základních surovin 19. 2. 2017 11 Hlavní jídlo z NB surovin Po přijetí pacienta s PKU do nemocnice 1. Zjistit základní informace: o Doporučená denní dávka fenylalaninu o Druh a doporučená dávka dietních přípravků o Aktuální rozpis jídelníčku + informace o stravovacích preferencích 2. Převzít dietní přípravky potřebné na dobu pobytu 3. Vyžádat si zapůjčení knihy Vaříme zdravě a chutně pro fenylketonuriky 4. Zjistit jméno a spojení na lékaře specializovaného centra 5. Zajistit potřebnou zásobu nízkobílkovinných potravin 6. Informovat pracovníky odborného centra Syndrom maternální PKU • Vzniká u žen trpících fenylketonurií, které v době těhotenství nedodržují dietní opatření • Problémy jsou dané vysokou hladinou Phe v krvi těhotné. • Dítě získává živiny z matky • V krevním oběhu nenarozeného dítěte koluje až 2x více Phe než v krvi jeho matky • Nezáleží na tom zda je či není dítě s PKU → poškození nastává téměř vždy 19. 2. 2017 12 Hlavní následky Sy Maternální PKU • Mentální retardace 92 % • Mikrocefalie 73 % • Nízká porodní hmotnost 40 % • Vrozené vývojové vady 12-15 % Příznaky maternální PKU • mentální postiženi, vrozená srdeční vada, mikrocefalii, nízká porodní hmotnost, riziko spontánního potratu a předčasného porodu, tvářová dysmorfii (zvláštní vzhled v obličeji) a ADHD syndrom (porucha pozornosti a hyperaktivita). • Ditě bývá agresivní, neposedí a nekontroluje svoje impulzivní chování. • Vzácně lze pozorovat i rozštěpové vývojové vady: rozštěp rtu, patra. • V současné době se předpokládá, že fenylalanin poškozuje plod podobným způsobem jako alkohol. Doporučení • před početím genetická porada s partnerem a zátěžový test s L–Phe u partnera k vyloučení nosičství PKU, DNA analýza a PAH genu, • 3 – 6 měsíců před početím nutná přísná nízkobílkovinná dieta s nižším obsah Phe ve stravě, • cílové hodnoty v krvi 1–4 mg/dl (zdravé dítě), • ve 12., 20., 32. týdnu gravidity– genetický ultrazvuk plodu, • ve stravě minimálně 75 g B/den a ne méně než 2 500 kcal, • suplementace vitaminu – zvlášť kyselina listová a pyridoxin, • pravidelné kontroly, včetně biochemie a krevního obrazu – 1x za měsíc i častěji podle individuální potřeby.