Základy antimikrobiální terapie 7 • • Makrolidy, linkosamidy, tetracykliny, • oxazolidinony • Infekce pojivových tkání • • 14.4. 2017 • • • Renata Tejkalová • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně Antibiotika-rozdělení •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA • (fluoro)chinolony • rifampicin •C) ATB inhibující proteosyntézu • makrolidy • linkosamidy • tetracykliny • chloramfenikol • oxazolidinony • + aminoglykosidy •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu Makrolidy •Základní model struktury – makrocyklický laktonový kruh •erythromycin, roxithromycin a klarithromycin (14 členný), •azithromycin (15 členný), josamycin a spiramycin (16 členný) • obr obr Makrolidy •-1950 první makrolid – pikromycin (čtrnáctičlenný laktonový kruh jako erytromycin ) •- 1952 McGuire izoloval z Streptomyces erythreus - erythromycin (první gen.), první makrolid pro praktické využití •- 1954 další makrolidy –spiramycin, oleandomycin… -druhá gen. v 80 letech (roxithromycin, azithromycin, klarithromycin) -V České republice používán od 50. let erytromycin • • Mechanismus účinku a farmakokinetika makrolidů •Inhibice proteosyntézy na 50 S podjednotce bakteriálního ribozomu • Bakteriostatická, po betalaktamech nejbezpečnější ATB • •Dobře pronikají do tkání, tělních tekutin i do buněk, zde dosahují významně vyšší koncentrace než v plazmě •Starší makrolidy krátký eliminační poločas t1/2, proto dávkování 3-4x denně, novější delší t1/2, proto 1-2x denně • •Pozor dlouhý eliminační poločas některých makrolidů! Postupné dlouhodobé uvolňování antibiotika vede k subinhibičním koncentracím ve tkáních -nárůst rezistence!!! - nejhorší u azithromycinu (přetrvává dlouhodobě ve tkáních i v době výrazného poklesu jeho koncentrace v plasmě) Farmakokinetika makrolidů •vstřebávání různě, výborný průnik do tkání, i do makrofágů •metabolizace v játrech ( lékové interakce), vylučování žlučí, •enterohepatální oběh • •Rozsah průniku do tkání a kumulace a rychlost uvolňování jsou různé. •Odpovídají poměrům intracelulární (tkáňové) a extracelulární •(plasmatické) koncentrace a typu makrolidu • •Poměr průniku antibiotika do tkáně: • tkáňová koncentrace •Průnik ATB do tkáně = ----------------------------------- • plasmatická koncentrace • •Erythromycin - 10, poměrně rychle se uvolńuje z intracelulárního prostředí •Azithromycin více než 100 (kumulace v buňkách) PK/PD parametery makrolidů •Starší typy (erythromycin, roxithromycin) jsou ATB závislá na čase (terapeutické koncentrace by se neměly dlouhodobě pohybovat pod hodnotami MIC pro daného mikroba) • •Novější typy klarithromycin, azithromycin jsou ATB závislá na AUIC Antimikrobní účinnost koreluje • • s hodnotou poměru plochy pod křivkou v časovém období 0-24 hod (AUC) a minimální inhibiční koncentrací (MIC). Poměr AUC/MIC= AUIC (area under the inhibitory curve) obr Vlastnosti makrolidů •výhodná farmakokinetika – vstřebávání z GIT – distribuce do tkání, do buněk – vylučování játry – vylučování na povrch sliznic – • účinnost ~ AUIC, PAE – režim podávání (obvykle 2x denně) – • netoxičnost, minimální alergenicita • • ® dobrá compliance • Přehled makrolidů •Makrolidy 14-členný kruh: • erytromycin • roxitromycin • klaritromycin • 16-členný kruh: • spiramycin, josamycin, (tylosin) • 15-členný kruh: •Azalidy azitromycin • •Ketolidy telitromycin Přehled makrolidů a azalidů • •I. generace: erythromycin, v praxi se neužívá •II. generace: roxithromycin (RULID); spiramycin (ROVAMYCIN) •III. generace: klarithromycin (KLACID), azithromycin (SUMAMED, ZETAMAC, AZITROX). Azithromycin je azalid, od ostatních se liší lepším intracelulárním průnikem a dlouhodobým účinkem Farmakokinetika makrolidů •Vylučování ledvinami < 10 % •Koncentrace ve žluči > 100 % •Dobrý průnik do kostí (nad 30 %) •Špatný průnik do mozkomíšního moku • Spektrum účinku •Starší (50 léta) pokrývají zhruba spektrum penicilinu (G+ koky) •Nové (80 léta) účinek identický + některé G- mikroby respiračního traktu •Oba účinek na intracelulárně uložené mikroorganismy- legionelly, chlamydie, mykoplasmata, Toxoplasma gondii • •Klarithromycin navíc na Helicobacter pylori •Azithromycin na Haemophillus influenzae •Oba specifický účinek na Mycobacterium avium complex Antibakteriální účinek •Respirační patogeny: • streptokoky, pneumokoky, hemofily, moraxely, Bordetella pertussis, mykoplasmata, chlamydie, legionely, neisserie • •STD: • gonokoky, chlamydie, Mycoplasma hominis, U. urealyticum, Gardnerella vaginalis • •Ostatní bakterie: • ústní anaerobní bakterie, Propionibacterium acnes, (stafylokoky), Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Borrelia burgdorferi a další spirochety • •Prvoci: Toxoplasma gondii • • Azalidy •PK: vstřebávání 40 %, výborný průnik do tkání, zejm. lymfatických • velmi dlouhý poločas 40-70 hodin • https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/33/Azithromycin_structure.svg/2000px-Azithro mycin_structure.svg.png •azitromycin •≈ „15členné makrolidy“ • ... jediný zástupce: AZM •poněkud účinnější proti G- Zohlednění specifik Azitromycinu •Azitromycin se akumuluje ve fibroblastech a ještě víc •v polymorfonukleárních leukocytech a v makrofázích, kde dosahuje •intracelulárních hladin ˃50 mg/l po dobu delší než 7 dní. S leukocyty •pak může být transportován do místa zánětu. Koncentrace antibiotika •v ložisku infekce tak může nabýt několikanásobně vyšší úrovně! •intracelulární infekce • - legionelóza • - tularémie (uzlinová forma, zvl. u dětí) • - mykoplasmové a chlamydiové infekce (zvl. děti) • - mykobakteriózy (i v profylaxi – HIV) • leukocytární transport • - infekce RES, granulomatózní zánět • rychlá aplikace, dlouhý efekt • - léčba nespolupracujících osob • - osoby s nepravidelným režimem Indikace erythromycinu Konsensus používání antibiotik II. Makrolidová antibiotika. Subkomise pro antibiotickou politiku Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP • •Lék první volby pro mykoplasmatické pneumonie, legionellové pneumonie infekce způsobené kampylobaktery, chlamydiové pneumonie a konjunktivitidy u novorozenců a malých kojenců, profylaxi a léčbu černého kašle a záškrtu a některé vzácnější choroby •Alternativa penicilinu, amoxicilinu a oxacilinu při alergii na penicilin u streptokokové tonzilofaryngitidy, infekcí dýchacích cest a u povrchových infekcí kůže a měkkých tkání vyvolaných kmenem S. aureus •Alternativa tetracyklinu u časného stadia lymeské nemoci (ECM) a některých dalších indikací Indikace roxithromycinu a spiramycinu •- Roxithromycin (RULID) není lékem volby • Je alternativou erythromycinu, penicilinových a tetracyklinových antibiotik za určitých okolností •- Spiramycin (ROVAMYCIN) je lékem volby pro léčbu primární toxoplasmosy v těhotenství a makrolidem volby u astmatických pacientů či pacientů po transplantaci ledvin • Je alternativou ostatních makrolidů, penicilinů aj. za určitých okolností Indikace klarithromycinu a azithromycinu • •- Klarithromycin (KLACID) per os, i.v., 250-500 2x denně, t ½ (eliminační poločas) je 2,6-4,4 hod,je lékem volby u infekce způsobené Helicobacter pylori v trojkombinaci s inhibitorem protonové pumpy a dalším antibiotikem a u diseminované mykobakteriózy v kombinaci s.dalšími nejméně dvěmi tuberkulostatiky • •- Azithromycin (SUMAMED) není lékem volby, dávkování 500 1x denně • • Oba jsou alternativou jako erythromycin MLS rezistence (makrolidy, linkosamidy, streptograminy) •- Společný mechanizmus účinku, byť jsou strukturálně odlišné •- Inhibují bakteriální proteosyntézu interakcí s ribozomální funkcí • (Ribozomy jsou cytoplasmatické nukleoproteinové struktury, představující základní jednotky pro syntézu proteinů. • Jsou různé u prokaryont (bakterií) a eukaryont (buněčných organismů) •- Tím je dáno selektivní antimikrobní působení •- Rezistence k erythromycinu znamená rezistenci ke všem makrolidům, ale ne vždy k linkosamidům a streptograminům • • Makrolidy •Výhody: •Výborný průnik do tkání, tělních tekutin,do buněk, zde dosahují významně vyšší koncentrace než v plazmě. •Koncentrace v leukocytech •Netoxické •Dnes: komfortní podávání •Nevýhody: •statická ATB •slabší účinek •lékové interakce (p450) •ERY: zvracení •snadný vznik rezistence • Makrolidy - závěr •Použití: •- lehčí infekce, infekce na sliznicích •- u mladých osob s dobrou imunitou •- infekce intracelulárními patogeny • (respir. infekce, urogenit. infekce) • •Chyby: •- použití u těžších infekcí (sepsí) •- použití u osob se sníženou imunitou •- soustavné podávání LINKOSAMIDY Původ a historie •1962 linkomycin izolovaný ze Streptomyces lincolnensis (Mason et al., fy Upjohn) •1966 klindamycin – chemický derivát linkomycinu (McGehee, fy Upjohn) •1982 pirlimycin (Garcia-Rodriguez) Clindamycin chemical structure •6-amino-a-thiooktapyranosid + kyselina hygrinová (odvozená z prolinu) – spojené amidovým můstkem Mechanizmus účinku a spektrum účinku •Účinek bakteriostatický až baktericidní (u pyogenních streptokoků a pneumokoků, vzácně u jiných bakterií a ve vysokých dávkách) •Inhibice proteosyntézy u bakterií (vazba na 50S ribozomální podjednotku) • •Spektrum podobné makrolidům: G+ koky (streptokoky, pneumokoky, stafylokoky) •Prakticky neúčinné na enterokoky, hemofily, meningokoky, gonokoky, mykoplasmata •Významný účinek na anaerobní mikroby, zvláště Bacteroides fragilis •Účinek na plasmodia, babesie, Toxoplasma gondii, Pneumocystis jiroveci •Klindamycin je obecně účinnější než linkomycin Farmakokinetika •Resorpce velmi dobrá (lépe nalačno – 90%), lepší u klindamycinu •T1/2 2-3 hod. •Vazba na bílkoviny – linkomycin 20-25%, klindamycin 15-90% (60%) •Distribuce výhodná, výborný průnik do kostí, měkkých tkání •vstřebávání z GIT •- průnik do tkání i do buněk •- metabolizace v játrech, vyluč. žlučí i močí (vylučování ledvinami 10 – 15 %) •- koncentrace ve žluči > 100 % •- velmi dobrý průnik do kostí •- vůbec nepronikají do mozkomíšního moku • • Nežádoucí účinky •- Průjem z dysmikrobie (5-20%) až klostridiová kolitida (pseudomembranózní enterokolitida) – Clostridium difficile •- Kožní reakce: exantémy, erythema multiforme atd. •- Blokáda neuromuskulárního přenosu Přípravky •Linkomycin : Lincocin, Neloren –tablety (tobolky) obsahují 500mg báze linkomycinu –ampulky obsahují 600mg báze linkomycinu – •Klindamycin: Dalacin C, Klimicin –Tobolky – hydrochlorid – 150 a 300mg báze –Injekce – dihydrogenfofat – 300, 600 a 900mg báze –Orální suspenze - hydrochlorid palmitat – 75mg/5ml báze Dávkování •Linkomycin (Neloren) –Běžné dávky: 500 mg tbl 3-4x/d p.o.(max 4g/den) –Vysoké dávky: 600- 1800 mg i.v. 4x denně, max. 8g denně •Klindamycin (Dalacin) •Běžné dávky: 150, 300 mg cps 3- 4x/d , p.o. • 300-600mg 3- 4x/d i.v. •Vysoké dávky: 450-600 mg 3- 4x p.o. • 900- 1200 mg i.v.m, 3- 4x max 4,8g denně – •Orální dávky jsou omezeny s ohledem na vedlejší účinky – Linkosamidy-použití •Použití: •infekce způsobené streptokoky, stafylokoky a anaeroby •infekce lehčí až středně těžké – ne sepse •dobrý průnik do tkání, koncentrace v leukocytech • • infekce v ústní dutině • ranné infekce, infekce kůže a měkkých tkání • infekce kostí a kloubů • aspirační pneumonie • •+ malárie, toxoplasmóza, amébóza • Indikace Intraabdominální a pánevní infekce •Peritonitis •Nitrobřišní abscesy •Septický abortus •Bakteriální vaginóza • ctbrich1p Indikace Infekce kostí •Osteomyelitida spdisc1 Indikace Infekce měkkých tkání •Flegmóna/celulitida/ erysipel (v kombinaci s betalaktemem) •Invazivní streptokokové infekce (v kombinaci s betalaktemem) –Nekrotizující fasciitida –Streptokoková myozitida –Syndrom toxického šoku –Bakterémie streptokoka sk. A •Syndrom diabetické nohy (v kombinaci) flburs1 Indikace Infekce parodontu a horních dýchacích cest •Odontogenní infekce včetně maxilární sinusitidy, Ludwigovy anginy, retro- a para-faryngeální absces •Streptokoková tonzilo-faryngitida (u alergie na PNC), paratonzilární absces •Chronická sinusitida •Chronická otitida paraton1 angina1 Indikace Infekce plic •Aspirační pneumonie •Plicní absces •Pneumocystová pneumonie (u AIDS) plabsc1 Indikace Infekce nervového systému a oka •Toxoplasmová encefalitida (u AIDS) •Posttraumatická endoftalmitida (Bacillus cereus) toxoenc4p Indikace Systémové horečnaté infekce •Malárie •Babesióza malarnat1 CID 2001;22:1117 Tetracykliny doxycyclin_dox •základem je čtyřčlenný hydronaftacenový kruh • Strukturformel •tetracyklin •doxycyklin Původ a historie: • •Streptomyces aureofaciens •Streptomyces rimosus • ••1948 chlortetracyklin(aureomycin) ••1948 oxytetracyklin ••1953 tetracyklin (nesubstituovaný) ••1967 doxycyklin ••1969 minocyklin • Široké spektrum zahrnuje: • •G+ bakterie (G+ koky, Bacillus anthracis, aktinomycety atd.) •G-bakterie aerobní i anaerobní •Spirochéty •Atypické bakterie: chlamydie, mykoplazmata, rickettsie, ehrlichie apod. •Některá mykobakteria: M. fortuitum, M. chelonae •Některá protozoa: plasmodia, Entamoeba histolytica • Mechanizmus účinku, PK/PD •Bakteriostatický účinek •Inhibice proteosyntézy u bakterií: •pronikají do buňky energeticky dependentním procesem •reverzibilně se váží na 30S ribozomální podjednotku v místě vazby •aminoacyl-tRNA na komplex tvořený ribosomem spolu s mRNA a •zabraňují přístupu nových aminokyselin do vytvářejícího se •peptidového řetězce • •výborné vstřebávání, průnik do tkání, do buněk, do biofilmu •vylučování žlučí, enterohepatální oběh, 1/3 vylučována močí • • Doxycyklin: • • Resorpce dobrá (bez mléčných výrobků) • Distribuce výhodná, výborný průnik do kostí (až fixace), měkkých tkání, horší do likvoru • T1/2 - 18 hod. • Eliminace žlučí a stolicí, minimálně močí (10%) • Údaje o bezpečnosti • • •Použití v graviditě a u dětí: • •–jaterní dystrofie (nekróza) gravidních (při vysokých dávkách tetracyklinu i.v. >2g/d) •–retardace vývoje a růstu kostí •–žlutohnědé diskoloracea hypoplazie skloviny • •Kontraindikovány gravidním ženám a dětem <8-12 let • Nežádoucí účinky • • Gastrointestinální nesnášenlivost, průjem – rel. časté (asi 10%), podaný nalačno: závrať, pocit opilosti, dyspnoe, prekolapsový stav; ulcerace jícnu • Nárůst azotémie při poruše renálních funkcí (neplatí pro doxycyklin a minocyklin) • Kožní reakce: fotosenzitivita (vyloučit pobyt na slunci), exantémy (vzácné) • Benigní intrakraniální hypertenze • Kandidová vulvovaginitida • Lékové interakce • •- Mléko nebo antacida mohou téměř znemožnit vstřebávání, protože tetracykliny (hl. hydro-chloridy) tvoří chelátové komplexy s dvojmoc-nými a trojmocnými kationty (Ca2+, Mg2+, Al3+) •- Antiepileptika (fenytoin, carbamazepin) zkracují eliminační plazmatický poločas (indukcí jaterních enzymů a interferencí na vazbu bílkovin) •- DOX zvyšuje účinnost a toxicitu některých léků • Indikace • •Infekce srdce a krevních cév •–Lymeská karditida •–Infekční endokarditida vyvolaná Coxiella burnetii • •Respirační infekce •–Atypické pneumonie (včetně psitakózy a ornitózy) •–Akutní exacerbace CHOBPN (2. volba) •–Vzácné nemoci DC a plic (mor, antrax, malleus, melioidóza) • Indikace • •Gastrointestinální infekce • •–Kampylobakterióza (místo makrolidu) •–Cholera (údajně zkracuje dobu nemoci a urychluje eliminaci vibrií) a necholerové vibrionózy (V. vulnificus) •–Infekce Helicobacter pylori (alternativa) • Indikace • •Urogenitální a pánevní infekce • •–Akutní epididymitida •–Nespecifická uretritida a akutní uretrální syndrom •–Pánevní zánětlivá onemocnění •–Uretrální, endocervikální a rektální infekce •–Lymphogranuloma venereum a granuloma inguinale •–Syfilis (u alergie na PNC) • Indikace • •Kožní infekce •–Kožní formy lymeské borreliózy •–Acne vulgaris(6 měs.) •–Frambézie •–Bacilární angiomatóza • •Infekce lymfatických uzlin •–Tularémie (se STM/GEN) •–Felinóza (event. místo azithromycinu) •–Mor • Indikace •Neuroinfekce •– Lymeská neuroborrelióza • •Oční infekce •–Trachom •–Inkluzní konjunktivitida • Indikace •Systémové horečnaté a jiné infekce •–Brucelóza •–Návratný tyfus •–Rickettsiózy: skvrnitý tyfus, horečka Skalistých hor, rickettsiovéneštovice •–Q horečka •–Leptospiróza(při alergii na PNC) •–Horečky z krysího kousnutí •–Infekce Eikenellacorrodens(PNC, AMP, COT, FQ) a Pasteurellamultocida(PNC, AMP, COT) •–Tetanus (PNC, MTN) • Indikace •Chemoprofylaxe •–Ranné infekce po břišní operaci (alternativa) •–Cestovatelský průjem (snad jen krátká návštěva do vysoce rizikové oblasti) •–Malárie (krátkodobá profylaxe chlorochin-rezistentního P. falciparum v Africe, kde nelze podat meflochin) • Dávkování - Doxycyklin • •–Původní dávkování: 1. den 2x 100mg/d, následující dny 1x 100mg/d •–Běžné dávky: 2x 100mg/d 7-10 dnů, děti: 4mg/kg.d •–Stejné dávky i i.v. •–Vysoké dávky: teoreticky 0,4g/d • Tetracykliny- shrnutí •1. gen. tetracyklin, oxytetracyklin •2. gen. doxycyklin, minocyklin •3. gen. tigecyklin • •Pk: vstřebávání z GIT, průnik do tkání i do buněk, metabolizace v játrech, vyluč. žlučí i močí. Dlouhý poločas. •Spektrum: • - původně velmi široké (G+, G-, anaerobi, intracelul. mikrobi) avšak bez pseudomonád, enterokoků, Bacteroides fragilis •Indikace: • - infekce vyvolané mykoplasmaty, chlamydiemi, rickettsiemi, tzv. •atypická pneumonie, uretritidy, prostatitidy •- zoonózy (lymeská borrelióza, tularémie, brucelóza, ...) • • - nyní četné rezistence • • Tigecyklin Tygacil Molecule •Jedinečná struktura tigecyklinu zajišťuje: •1. Rozšířené spektrum aktivity in vitro •2. Vyhnutí se mechanizmům rezistence na tetracyklin • •Tigecyklin: vazba na 30S podjednotku ribozomu, není ovlivněn běžnými mechanizmy rezistence na antibiotika • • Tigecyklin (Tygacil) •Glycylcyklin (2005) •bakteriostatický •působí na Gram+ i Gram-, vč. MRSA, ESBL nepůsobí na Pseudomonas spp., Proteus spp. •registrován: léčba komplikovaných břišních infekcí, a komplikované infekce kůže •Vd 7-8 l/kg, t1/2 ≈ 40 hod •NÚ: hlavně GI nesnášenlivost •interakce se sympatomimetiky, dopaminem, antidepresivy •dávkování: 100 mg na úvod, pak 50 mg á 12 hod. i.v. •výrobce: Pfizer (dříve Wyeth) • •Využití: výhodný pro léčbu CAP/VAP vyvolanou citl. kmeny; dávkování ale musí být dvojnásobné (Gandjini H, et al. 2012). • tigecyclin In vitro účinky proti běžným patogenům •Anaerobní bakterie: • •Skupina B. fragilis •Prevotella spp. •Peptostreptococcus spp. •C. Perfringens •C. difficile • •G+: S. aureus • E. faecium • E. faecalis • S. agalactiae • skupina S. anginosus • S. pyogenes • • •G-: E. coli • K. pneumoniae • K. oxytoca • C. freundii • E. cloacae • E. aerogenes • Stenotrophomonas maltophilia • • • In vitro účinky proti ostatním patogenům •- Na meticilin rezistentní S. aureus (MRSA)* •- Na meticilin rezistentní S. epidermidis (MRSE) •- Na vankomycin rezistentní Enterococcus (VRE) –E. faecium –E. faecalis •- Acinetobacter baumannii •- Tigecyklin není ovlivňován gramnegativními bakteriemi produkujícími širokospektré betalaktamázy !!! • • Indikace tigecyklinu •Komplikované infekce kůže a kožních struktur (kIKKS) u dospělých, vyvolané citlivými kmeny: –Escherichia coli –Enterococcus faecalis* –S. aureus (včetně MRSA) –Streptococcus agalactiae –S. anginosus group –S. pyogenes –Bacteroides fragilis • • Indikace tigecyklinu •Komplikované nitrobřišní infekce (kNBI) u dospělých, vyvolané citlivými kmeny: –Citrobacter freundii –Enterobacter cloacae –E. coli –Klebsiella oxytoca –K. pneumoniae –E. faecalis* –S. aureus –skupina S. anginosus –skupina Bacteroides –Clostridium perfringens –Peptostreptococcus micros • Metabolizmus a vylučování tigecyklinu •Beze změny se vylučuje hlavně žlučí/stolicí •Neovlivňuje aktivitu izoforem cytochromu P450 (CYP) •Vykazuje malý potenciál lékových interakcí •Není metabolizován cytochromem CYP450, neinhibuje jej ani neindukuje • Distribuce tigecyklinu v tkáních oproti distribuci v séru Tkáň/ tekutina Koncentrace v tkáni oproti koncentraci v séru Žlučník 38krát vyšší Tračník 2.1krát vyšší Tekutý obsah puchýřku na kůži o 26% nižší než v séru Alveolární buňky 78krát vyšší Epiteliální tekutina o 32% větší než v séru Plíce 8.6krát vyšší Synoviální tekutina 0.58krát vyšší Kost 0.35krát vyšší Dávkování tigecyklinu •Standardní dávka –Úvodní dávka 100 mg nitrožilně následovaná každých 12 hodin i.v. dávkou 50 mg –Indikována u pacientů ve věku ≥18 let –Při poškození ledvin nejsou nutné žádné úpravy dávek –Nedialyzovatelný •Jaterní poškození –U pacientů s mírným až středním poškozením nejsou nutné žádné úpravy dávek –U pacientů s těžkým jaterním poškozením (třída C podle Child-Pugha) následuje po úvodní dávce 100 mg i.v. dávka 25 mg i.v., aplikovaná každých 12 hodin (dvakrát denně) • Chloramfenikol •Objeven 1947: Streptomyces venezuelae •Inhibice ribozomu, rezistence není zkřížená s jinými ATB • •Spektrum: G+: streptokoky (vč. Str. pneumoniae), Corynebacterium spp, L. monocytogenes, B. anthracis, G-: N. meningitidis, H. influenzae, M. catarrhalis, B.pertussis, Brucella spp., Pasteurella spp., Helicobacter pylori • + většina striktních anaerobů • + rody: Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia, Ehrlichia • Nespolehlivý: S. aureus (vč. MRSA), enterobakterie, ... • Baktericidní: Str. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae • •Rezistence: chloramfenikol-acetyltransferázy (CATs) • přenos na plasmidu • • • • • • • • http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/f8/Chloramphenicol-2D-skeletal.svg/440px-Chlo ramphenicol-2D-skeletal.svg.png Chloramfenikol •PK: lipofilní: dobré vstřebávání, výborný průnik do tkání vč. CNS a očí • glukuronizace v játrech ( lékové interakce), vylučování močí • •NÚ: - GIT obtíže, alergie, dysmikrobie, lékové interakce • - poruchy CNS, neuropatie • - gray baby syndrom (cyanóza, vzedmutím břicha, zvracení a případně oběhovým kolapsem) u nezralých novorozenců • - postižení kostní dřeně: a) reverzibilní, závislá na dávce, spontálně •ustoupí po vysazení • b) ireverzibilní- aplastická aneémie, většinou s odstupem 2-4 měsíce, vyskytuje se zřídka, dop. kontrola KO cca za 6 měsíců po podání CHMP •Použití: široké spektrum vč. anaerobů, výborný průnik do tkání • - břišní tyfus a paratyfy, septické formy salmonelóz, • - epiglotitida a jiné těžké hemofilové infekce, pertusse, • - hnisavé meningitidy a cerebritida • - smíšené komunitní infekce (absces mozku, v břišní dutině) • ALE: časté rezistence ( ne na nozokomiální infekce), bakteriostatický (ne na sepse), myelotoxicita (jen po vyčerpání jiných možností) • • • • • • Linezolid • •(1.oxazolidinon) unikátní ATB (chemoterapeutikum) •Pharmacia ® Pfizer • • • • • • • • •rezistence není zkřížená s jinými ATB linezolid Linezolid • účinek pouze na G+ bakterie: • •Staphylococcus aureus Clostridium perfringens •koag.-negat. stafylokoky Peptostreptococcus spp. •Enterococcus spp. Fusobacterium spp. •Streptococcus pyogenes Prevotella spp. •Streptococcus pneumoniae (Bacteroides spp.) •Listeria monocytogenes •Corynebacterium spp. (Mycobacterium spp.) •Bacillus spp. • • Linezolid •- účinek primárně bakteriostatický •(cidní na streptokoky a citlivé pneumokoky) • •- účinek time-dependentní (T>MIC) • - PAE in vitro 1-2 hod, in vivo 3-4 hod - •- eliminační poločas : 4,7 – 7,4 hod • •- metabolizace zvl. v ledvinách Linezolid •vstřebávání výborné, i po jídle • •distribuce je větší než ECT (Vd 40-50 L) • •vazba na bílkoviny 31% • •biologický poločas cca 5 hod • •vylučování močí (30% v původní formě) •ve stolici 10% Linezolid - průnik •epithelial lining fluid 4x víc než v séru • • Toxicita a NÚ •Hematologické komplikace – trombocytopénie (4%), •úbytek hemoglobinu (2%) •Periferní neuropatie, poruchy vidění •Výjimečně hypertenze, průjem, zvracení • Nepřekračovat dobu podání 28 dnů ! Linezolid •ATB je registrováno(FDA) pro: • • - nozokomiální pneumonie • - komunitní pneumonie • - komplikované Gram+ infekce kůže a měkkých tkání • - infekce vyvolané VRE - •Alternativa: • - infekce kostí a kloubů • - jiné Gram+ infekce • - Gram+ infekce u imunosuprimovaných osob • - infekční endokarditida • Linezolid - dávkování •Jednotné schéma: 600 mg á 12 hod, i.v. či p.o. • (děti do 12 let 10 mg/kg á 8 hod) • • včetně - starých osob, obézních osob, ICU • - osob s renální insuficiencí (evt. eliminace při HD) • - osob s jaterní lézí • • •Doba podávání 10-14 dní, maximálně 28 dní • při léčbě IE opakovaně 6 týdnů (až 3 měsíce) • Linezolid - shrnutí •Výhody: •- nezkřížená rezistence •- vynikající tkáňová distribuce, včetně poruch •periferního prokrvení, diabetická noha… •- u pneumonií: vysoké koncentrace v plicní tkáni, • jednoduché podávání, snadný switch – p.o. • málo NÚ, interakcí •- 100 % biologická dostupnost p.o. formy •- Snížení produkce toxinů ? – PVL, CDI … •- U lehkých a středních forem renálního selhání •netřeba redukovat dávku… •- V ČR zatím minimální výskyt rezistence • •Nevýhody: • omezené spektrum indikací • rigidní dávkovací schéma • vysoká cena