NĚKTERÉ ASPEKTY PATOFYZIOLOGIE NERVOVÉHO SYSTÉMU VKP 12. 5. 2017 MECHANISMY A MANIFESTACE POŠKOZENÍ MOZKU  Hypoxické a ischemické poškození  Poškození spojené s poruchami neurotransmiterů  Mozkový edém  Herniace mozku  Hydrocefalus  Trauma mozku  Mozkový hematom KOMUNIKACE MEZI NEURONY  Synaptický přenos  Neurotransmitery  Neuromodulátory  Endorfiny  Enkefaliny VÝVOJOVÉ USPOŘÁDÁNÍ NERVOVÉHO SYSTÉMU  Embryonální vývoj  Segmentální organizace AXONÁLNÍ TRANSPORT A JEHO PORUCHY (axoplasmatický transport) Anterográdní  Proteosyntéza pouze v těle buňky (ER, Golgiho aparát) Retrogádní  Přenos chemických signálů z periferie  Anterográdní axonální transport 1. rychlý (100 –400 mm/den) MAP kinesin/mikrotubuly pohyb neurotransmiterů z vezikul a mitochondrií 2. pomalý (0,5–10 mm/den) neznámý mechanismus strukturální součástí (cytoskelet - aktin, myosin, tubulin), metabolické součástí  Retrográdní axonální transport rychlý (50–250 mm/den) MAP dynein/ mikrotubuly staré mitochondrie, vezikuly (pinocytóza, receptorem zprostředkovaná endocytóza v zakončení axonu, např. transport růstových faktorů), PORUCHA AXONÁLNÍHO TRANSPORTU JAKO PŘÍČINA ONEMOCNĚNÍ Virus vztekliny  Replikuje se v buňkách svalů  Zakončení axonu (endocytóza)  Retrográdní transport do těla neuronu  Neurony vytvářejí kopie viru  CNS – změny chování  Neurony ovlivňující slinné žlázy (anterográdní transport) Tetanický toxin (tvořený Clostridium tetani)  Toxin je v nervových buňkách transportován retrográdně  Tetanický toxin se uvolňuje z těla nervové buňky  Je vychytáván zakončením okolních neuronů DEGENERACE A REGENERACE V NERVOVÉM SYSTÉMU  Neurony neproliferují (?)  Výjimky  Čichový epitel  Gyrus dentatus (kmenové buňky)  Bulbus olfactoriis  Obecně ztracené neurony nejsou nahrazovány (proliferace glií, astrocytární jizva) MYELINOVÁ POCHVA AXONŮ V PNS MYELINOVÁ POCHVA AXONŮ V PNS BAZÁLNÍ LAMINA Basal lamina TVORBA MYELINOVÉ POCHVY V CNS Action potential firing by electrically active axons results in the release of neurotransmitters at both synaptic and extrasynaptic sites. Release of glutamate (1) at putative axon-OPC synapses has been postulated to activate AMPA receptors and depolarize OPCs, leading to increases in intracellular Ca2+ which in turn promotes (+) proliferation, differentiation and translation of myelin-regulatory genes. Active axons can also signal OPCs via non-synaptic release of ATP/adenosine (2) which signals via purinergic receptors either directly on OPCs or via astrocyte-mediated release of LIF. OPC- prekurzorová buňka pro oligodendrocyty S poměrně dramatickou regulací přežití neuronů a jejich diferenciace jsou spojeny zejména CNTF, LIF a IL-6, které mohou být označovány jako neurotrofické faktory. POŠKOZENÍ AXONU V PNS  Komprese, rozdrcení, říznutí – degenerace distální části axonu – ale buněčné tělo zůstává intaktní (Walleriánská degenerace, axon je odstraněn makrofágy)  Zůstávají Schwannovy buňky i jejich bazální lamina (Büngnerův pruh)  Proximální axonální pupeny (tvorba axonálních pupenů)  Prognosis quoad functionem  Komprese, rozdrcení– dobrá, protože Schwannovy buňky zůstávají ve své původní orientaci a axony mohou nalézt své původní cíle  Říznutí – horší, regenerace je méně pravděpodobná AXONÁLNÍ PORANĚNÍ V PNS  Amputace končetiny  Proximální pahýl nevstoupí do obalu Schwannových buněk, místo toho slepě končí v pojivové tkáni  Slepá zakončení tvoří kulovité struktury a tvoří NEUROM – fantomová bolest AXONÁLNÍ PORANĚNÍ V CNS  Oligodendrocyty nevytvářejí bazální laminu a Büngnerův proužek  Regenerace do funkčního stavu není možná Trauma CNS  Proliferace a hypertrofie astrocytů, astrocytární jizva PŘEVOD SIGNÁLU NA ÚROVNI BUNĚK  Axonální část–akční potenciál, šíření bez útlumu, pravidlo „vše nebo nic“  Somatodendritická část– pasivní vedení signálu, s útlumem AXON – SIGNÁL JE PŘENÁŠEN BEZ ÚTLUMU DENDRIT A BUNĚČNÉ TĚLO – SIGNÁL JE PŘENÁŠEN S ÚTLUMEM CEREBROVASKULÁRNÍ ONEMOCNĚNÍ  Poruchy mozkové cirkulace  Regulace průtoku krve mozkem  Aneuryzmata, AV malformace  Mozková mrtvice  Ischemická mozková příhoda  Hemoragická mozková příhoda  Manifestace akutní mozkové příhody  Následné deficity CEREBRÁLNÍ ISCHEMIE - ETIOPATOGENEZE  Hlavní patogenetické mechanismy: 1. Mikroembolizace do mozkových cév  (infarkt myokardu, poškození mitrální chlopně, další, atriální fibrilace) 2. Stenóza mozkové tepny + snížení systémového krevního tlaku 3. Trombembolie do velkých mozkových cév 4. Snížený srdeční výdej  (pokles kontraktility myokardu, masivní krvácení, další) SRDEČNÍ PŮVOD MOZKOVÝCH EMBOLŮ PATOGENETICKÉ MECHANISMY VZNIKU MOZKOVÉ ISCHEMIE 1.Mozek je před lokálním výpadkem krevního zásobení chráněn řadou extra- i intrakraniálních kolaterálních cév 2.Aktuální rozsah poškození mozku závisí na: a) Počtu a aktuálním cévním tonu leptomeningeálních cévních spojek b) Krevní viskozitě c) Krevním perfúzním tlaku  bohaté anastomózy mezi karotickou a vertebrální tepnou představují účinný kolaterální systém, který je schopen kompenzovat uzávěr až tří těchto tepen (známo z experimentu na zvířeti)  Dobrý kolaterální systém vede ke vzniku menší ischemické oblasti, než by odpovídalo oblasti zásobené uzavřenou arterií  Špatný kolaterální systém vede ke vzniku ischemické oblasti, která odpovídá velikosti oblasti zásobené uzavřenou arterií MECHANISMY ÚČASTNÍCÍ SE SELHÁNÍ KOLATERÁLNÍHO SYSTÉMU   pokles systémového TK  pokles průtoku kolaterálním řečištěm  základ hemodynamické teorie mozkové mrtvice   pokles systémového TK + multifokální zúžení kolaterálních tepen  pokles průtoku krve nejdříve v periferních oblastech zásobených těmito tepnami  Protože tyto oblasti představují hranice mezi oblastmi zásobovanými hlavními mozkovými tepnami, vzniklé léze se nazývají „infarkty okrajové zóny" TYPY ISCHEMICKÉ A HEMORAGICKÉ PŘÍHODY ISCHEMICKÁ KASKÁDA Hypoxie ischemických neuronů  Deplece ATP  Porucha membránových potenciálů závislých na ATP  Depolarizace neuronů  Influx kalcia do neuronů  Uvolnění neurotransmiterů (glutamát, aktivace N-metyl -D- aspartátu a dalších excitačních receptorů na membráně neuronů  Další depolarizace buněk  Další influx kalcia Podle Carrol and Chataway,2006 Energy failure / depolarisation Transmitter release and receptor activation Ca2+ Lipolysis (DAG PKC)  Protein phosphorylation Proteolysis Disaggregation of microtubuli (FFAs.LPLs) Enzyme conversion Breakdown of cytoskeleton Damage to membrane structure and function Dysfunction of receptors and ion channels Free radical formation Inhibition of axonal transport, blebbing NÁSLEDKY MOZKOVÉ ISCHEMIE HEMOREOLOGIE A MIKROCIRKULACE – VÝZNAM PŘI VZNIKU MOZKOVÉ ISCHÉMIE  Vztah mezi viskozitou krve a průtokem): Q = průtok P = gradient tlaku R = poloměr L = délka cévy  = viskozita kapaliny P. r4 Q =  . 8 . l PRŮTOK Q (průtok) = P (tlak)/R(odpor) (Ohmův zákon)  Rozdíl průtok vs. rychlost průtoku:  Rychlost průtoku je řídí podle rovnice spojitosti Rovnice spojitosti S x v=konstantní, S1v1=S2v2 kde S=průřez cévy, v= rychlost proudu v cévě  Bernoulliho rovnice ½ v1 2 + p1 = ½ v2 2 + p2 S1, v1, p1 S2, v2? p2? PŘÍKLAD: S1=50cm2, S2=15cm2, v1=3m/s, p1= 85 kPa. Jaké je v2 a p2? Výpočet: S1v1=S2v2 v2=v1 S1/S2=3 . 50/15=10m/s ½ v1 2 + p1 = ½ v2 2 + p2 p2= p1+ ½ (v1 2-v2 2) P2= 85 . 103 + ½ . 1000 . (9-100) p2=39,5 kPa S1, v1, p1 S2, v2? p2? Závěr: V zúžené části potrubí se zvyšuje rychlost a klesá tlak kapaliny APLIKACE ANALOGIE NA CÉVNÍ SYSTÉM:  Pokud dochází ke zúžení cévy (např. vazokonstrikcí), můžeme pro tu chvíli očekávat vyšší rychlost toku krve (=hyperkinetická cirkulace) s nižším tlakem. Tím ovšem dojde k poklesu průtoku (Q (průtok) = P (tlak)/R(odpor) -Ohmův zákon). Tlak se tedy musí zvýšit.  Pro zvýšení tlaku na původní hodnotu je nutno zrušit vazokonstrikci, což umožní posílení síly cévy remodelací (=hyperplazií hladkých svalových buněk médie). Rychlost toku krve se sníží, průtok se obnoví !!! Cévní stěna je remodelovaná. V mozkové mikrocirkulaci (cévy s větším průměrem než 100 ) viskozita krve závisí zejména na hematokritu a rychlosti toku krve V mozkové mikrocirkulaci (distální cévní řečiště za tepénkami o průměru 30–70m) se krevní viskozita mění se změnami průměru cév. S poklesem průměru krevních cév nejdříve klesá i viskozita krve. Při poklesu průměru o více než 5–7 m, viskozita opět stoupá (inverzní fenomén) Souhrn: Poruchy mozkové mikrocirkulace provázené hemoreologickými změnami při nízké rychlosti proudění jsou považovány za důležitý patogenní faktor podporující rozvoj mozkové ischemie. FENOMÉN „NO-REFLOW“ Definice:  Narušený průtok mikrocirkulací po dočasném uzávěru mozkové tepny Výsledek:  Tento mechanismus může přispět k nezvratnému charakteru poškození buněk v ischemické oblasti Přehled:  No-reflow po dočasné fokální ischemii při normálním krevním tlaku má patogenní význam pro rozvoj infarktu, ale je možné, že pouze doprovází nevratné poškození mozkové tkáně ZMĚNY V REGULACI MOZKOVÉHO PRŮTOKU  Mozková ischemie reaktivita na CO2 a autoregulace mozkových cév je narušena V centru ischemického okrsku: a) CO2 reaktivita – je narušena či nakonec i reverzní (tj. krevní průtok klesá s nárůstem PaCO2 ) b) Porucha autoregulace  Zejména když TK klesá a místní perfúze je pod spodním limitem autoregulační kapacity cerebrovaskulárního řečiště – cévy jsou maximálně dilatovány  Poruchy autoregulace průtoku po mrtvici jsou dlouhodobé:  U autoregulace trvají až 30 dní,  u CO2 reaktivity trvají až 12 dní.  Tyto poruchy mohou přispívat k fenoménu postischemické hypoperfúze, což je důležitý patogenetický mechanismus rozvoj sekundárního neurálního poškození po globální mozkové ischemii  Poruchy krevního průtoku luxusní perfuze luxusní perfuze = kyslík dodávaný do tkání překračuje nároky tkání  Možné mechanismy:  Vazoparalýza způsobená uvolnění kyselých metabolitů z ischemické tkáně  Formy luxusní perfuze: a) Absolutní (skutečná hyperémie) b) Relativní (závislá na úrovni spotřeby O2) SEGMENTÁLNÍ CÉVNÍ ODPOR PŘI ROZVOJI CEREBRÁLNÍ ISCHÉMIE Dva různé typy mozkových cév: 1. extracerebrální (vedoucí a povrchové) cévy  Extracerebrální segmenty cévního řečiště (a.carotis, a.basilaris,... a leptomeningeal anastomózy) 2. nutriční (penetrující) cévy  Intracerebrální segment mozkové cirkulace (cévy penetrující do mozkové tkáně a kapilární sítě)  Oba segmenty se účastní autoregulace průtoku mozkem, ale pouze intracerebrální reagují na pCO2  Konstrikce a. cerebri media zvyšuje odpor extracerebrálních cév, což vede k poklesu tlaku v plenách mozkových a dochází k autoregulační vazodilataci intracerebrálního cévního segmentu „STEAL PHENOMENA (SYNDROME)  Propojení ischemických a neischemických oblastí anastomotickými kanály může přesměrovat krevní tok v závislosti na velikosti a směru gradientu tlaků v obou oblastech  Rozlišujeme „steal“, pokud vede k poklesu průtoku v dané oblasti, a „inverzní steal“, pokud dojde k nárůstu průtoku v původních ischemických oblastech. INVERSE STEAL PHENOMENA  Vazokonstrikce ( pCO2) v nepoškozených oblastech mozku může zvýšit průtok v ischemické oblasti Summary:  Despite of existing knowledge about steal and inverse steal phenomena, it is not possible to predict alterations of degree and extent of ischemia when blood flow in the nonischemic territories is manipulated. Such manipulations are not recommended up to now for the treatment of stroke PRÁH PRO ISCHEMICKÉ POŠKOZENÍ  V intaktním mozku můžeme považovat metabolismus za sumu: a) Aktivovaného metabolismu– podporuje spontánní elektrickou aktivitu (synaptickou transmisi, tvorbu akčních potenciálů) b) Bazálního (reziduálního) metabolismu– udržuje vitální funkce buňky (iontová homeostáza, osmoregulace, transportní mechanismy, produkce structurálních molekul) PRACUJÍCÍ MOZEK SPOTŘEBOVÁVÁ: 1/3 energie na udržení synaptického přenosu 1/3 energie pro transport Na+ a K+ 1/3 pro udržení strukturální integrity  Postupné  uvolňování kyslíku   a) reverzibilní poruchy koordinujících a elektrofyziologických funkcí b) irreverzibilní strukturální poškození ISCHEMICKÝ PRÁH THRESHOLDS FOR FUNCTIONALL DISTURBANCES: a) the appearance of functional changes (clinical symptoms and signs) when focal blood flow rate was below 0.23 ml/g/min b) complete hemiplegia was present when blood flow rate decline to 0.08–0.09 ml/g/min c) threshold of the suppression of EEG activity begins at the flow rate 0.20ml/g/min and EEG became isoelectric when blood flow rate is between 0.15–0.16 ml/g/min d) depolarization of cell membranes occurs at flow levels below 0.08– 0.10 ml/g/min (sudden increase extracellular K+ and associated fall of extracellular Ca++ (threshold for ion pump failure – it is the lower level of the penumbra range) THRESHOLD FOR MORPHOLOGICAL INJURY Development of morphological lesions requires: a) minimal time (manifestation or maturation time) b) certain density of ischemia  permanent ischemia 0.17–0.18 ml/g/min  histological changes  2 hours ischemia 0.12 ml/g/min  histological changes  1 hour ischemia 0.05–0.06 ml/g/min  histological changes THE CONCEPT OF ISCHEMIC PENUMBRA  The term penumbra was coined in analogy to the half- shaded zone around the center of a complete solar eclipse in order to describe the ring-like area of reduced flow around the more densely ischemic center of an infarct  In pathophysiological terms:  it is the blood flow range between the thresholds of transmitters release and cell membranes failure  So: functional activity of the neurons is suppressed although the metabolic acitivity for maintenance of structural integrity of the cell is still preserved – neurons are injured but still viable  Penumbra should be defined as a flow range between 0.10–0.23 ml/g/min UVNITŘ PENUMBRA ZÓNY:  Je narušena autoregulace průtoku krve  Reaktivita na CO2 je částečně zachována  ATP je téměř normální  Mírný pokles tkáňového obsahu glukózy (začátek nedostupnosti substrátu) Souhrn:  Koncept penumbry je důležitý, jelikož představuje racionální základ pro funkční zlepšení poraněné mozkové tkáně, ke kterému dochází s velkým časovým odstupem po mrtvici Hypoglykémie SD Penumbra Úplná ischemie Změny koncentrace Ca2+ během různých patologických procesů DIASCHÝZA  Diaschýza =  Pojem označující vzdálené poruchy mozkových buněk způsobené poškozením neuronů souvisejících z poškozeným (ischemickým) regionem Možný mechanismus uplatňující se při vzniku diaschýzy:  Neurony v mozkovém ložisku vzdáleném od ischemického poškození utrpí určitý šok, když jsou připraveny o část své aferentace, která za normálních podmínek přichází z ischemického ložiska Pravděpodobným vysvětlením je, že deaktivace systému nervových vláken, která se připojují k daným oblastem způsobuje snížení funkční aktivity, protože metabolická aktivita neuronů a jejich krevní zásobení spolu souvisejí. Možným molekulárním mediátorem diaschýzy je narušený metabolismus neurotransmiterů Časový charakter rozvoje tohoto fenoménu Diaschýza se objevuje do 30 minut od nástupu ischemie Po několika měsících ústup tohoto fenoménu NÁSLEDKY MOZKOVÉ ISCHEMIE neurofyziologické poruchy a) Neurologické deficity (stáčení při chůzi, tonické stočení hlavy a krku ke straně, na které je uzavřená tepna... Ustávají aktivní pohyby  kontralaterální končetina oslabená, rozvoje apatie či akineze b) Potlačení elektrické aktivity kůry c) Potlačení korových evokovaných potenciálů ZMĚNY ECF: a) Změny ve složení extracelulární tekutiny:   koncentrace K+   koncentrace Na+   koncentrace Ca ++ b) Změny v objemu ECF:   objem ECF c) Změny Ca++  Vzestup intracelulární koncentrace vápníku v cytosolu je jeden ze tří hlavním faktorů uplatňujících se při vzniku ischemického poškození mozku, dalšími dvěma jsou acidóza a tvorba volných kyslíkových radikálů BIOCHEMICKÉ ZMĚNY a) Energetický metabolismus:  Mozková ischémie  První krok: nedostatek O2  Druhý krok: nedostatek glukózy Výsledky: NADH,  ATP a KP,  koncentrace laktátu  nedostatek energie, acidóza Metabolismus lipidů:   intracelulárního Ca++  aktivace membránové fosfolipázy A2  uvolnění polynenasycených mastných kyselin do intracelulárního kompartmentu  Aktivace fosfolipázy C  kyselina arachidonová PGL, LT, TBX c) Metabolismus neurotransmiterů  Poruchy vyskytující se při syntéze, degradaci, uvolňování a vazbě neurotransmiterů S prodlouženou nebo závažnou ischemií:  noradrenalin, serotonin, dopamin  alanin a GABA (inhibiční neurotransmitery)  Aspartát a glutamát (excitační neurotransmitery) d) Syntéza proteinů: poruchy syntézy proteinů ( )  inhibice reparačních procesů ISCHEMICKÝ MOZKOVÝ EDÉM Definice  Jedná se o abnormální nahromadění tekutiny uvnitř mozkového parenchymu, což vede k objemovému zvětšení tkáně  Mozkový edém zhoršuje patologické procesy způsobené ischemií různými způsoby:  Narušení vodní a elektrolytové rovnováhy tkáně  Nepříznivým efektem na myelinizovaná nervová vlákna  Objemovým zvětšením, které způsobuje lokální kompresi mikrocirkulace, vzestup intrakraniálního tlaku a dislokaci částí mozku MECHANISMY ÚČASTNÍCÍ SE VZNIKU MOZKOVÉHO EDÉMU U MOZKOVÉ ISCHEMIE Ischemický mozkový edém má dvě fáze: 1) Na počátku je hlavním mechanismem vlastní poškození buněk:  Cytotoxická komponenta  Poruchy regulace objemu buněk intracelulární edém (bez velkých změn prostupnosti hematoencefalické bariéry pro makromolekuly) 2) Později:  Vazogenní součást:  Narušení propustnosti hematoencefalické bariéry pro makromolekuly  extracelulární edém ISCHEMICKÝ „PRECONDITIONING“ „Co tě nezabije, to tě posílí“  Preconditioning CSD („cortical spreading depression“, např. aplikace KCl pokusným zvířatům) aplikovaná 3 dny před okluzí střední mozkové arterie může zvýšit rezistenci mozku k fokálnímu ischemickému poškození (Matsushima et al., 1996) INFEKCE A NÁDORY  Infekce  Encephalitis  Meningitis  Tumory  Typy tumorů  Klinické symptomy EPILEPSIE  Provokované a neprovokované záchvaty  Epileptické syndromy  Parciální záchvaty  Generalizované záchvaty  Neklasifikované záchvaty  Generalizovaný konvulzivní status epilepticus NEURODEGENERATIVNÍ NEMOCI  Alzheimerova choroba  Patofyziologie  Další typy demence  Cévní demence  Pickova choroba  Creuzfeld-Jakobova nemoc  Wernicke-Korsakoffovův syndrom  Huntingtonova chorea DĚKUJI VÁM ZA POZORNOST