1
Patofyziologie
trávícího systému
Pankreas, játra a žlučové
cesty
2
Pankreas - sekrece
3
Pankreas - endokrinní část (2%)
• β-buňky
• inzulin
• α-buňky
• glukagon
• δ-buňky
• somatostatin
• pankreatický
polypeptid
• amylin
4
Pankreas - exokrinní část (85%)
• aciny - pankreat. šťáva (pH až 8.3)
• cca 1-1.5l denně
• produkci stimuluje acetylcholin
a CCK a sekretin produkovaný v
duodenu
• produkci tlumí pankreatický
polypeptid
• složení
• ionty a voda (←sekretin)
• Na, Cl, K a HCO3
- (až 150 mmol/l)
• obsah HCO3
- je nezbytná pro
neutralizaci kyselého obsahu žaludku,
aktivaci pankreat. enzymů a tvorbu
tuk. micel
• enzymy (←CCK)
• aktivní - lipáza, amyláza, ribonukleáza,
deoxyribonukleáza
• neaktivní (aktivovány enterokinázou v
duodenu) - trypsinogen,
chymotrypsinogen,
prokarboxypeptidáza, proelastáza,
fosfolipáza A2
• inhibitory trypsinu (α1-antitrypsin)
• porucha sekrece – insuficience
exokrin. pankreatu
• nejč. důsledek chron. pankreatitidy
• méně často ca pankreatu, cystická
fibróza, proteinová malnutrice
5
Anatomie vyústění ductus
pancreaticus a žl. cest v duodenu
6
NEMOCI PANKREATU
7
Chronická pankreatitida
• progredující ireverzibilní onemocnění pankreatu (= chronický zánět) vedoucí k
progresivnímu postižení pankreatických acinů, stenóze a dilataci vývodů, fibróze a
atrofii žlázy a kalcifikacím ve vývodech
• důsledkem je poruchou zevní, později i vnitřní sekrece (insuficience pankreatu)
• rozeznáváme několik variant
• kalcifikující chronickou pankreatitidu
• nejčastěji po abúzu alkoholu
• chronickou obstrukční pankreatitidu
• při dlouhodobé obstrukci pankreatických duktů
• chronickou zánětlivou pankreatitidu
• etiologie
• alkoholismus (70-90%%%%)
• abúzus alkoholu déle než 5 let
v množství 150 g/den a více
může vyvolat chronickou pankreatitidu
• ale jen 5-15 % těžkých alkoholiků je
postiženo chronickou pankreatitidou
• podezření na důležité kofaktory (např.
genetické, dietní a jiné)
• idiopatická (20-30%%%%)
• hereditární
• cystická fibróza
• tropická forma
• autoimunitní
• ostatní příčiny
• hypertriglyceridemie
• hypekalcemie
• chron. malnutrice
8
Chronická pankreatitida
• klinický obraz
• forma bolestivá
• bolest bývá lokalizována do epigastria s
propagací do zad, někdy nauzea a
zvracení, s pokračováním nemoci se vyvíjí
exokrinní insuficience s malnutricí,
hubnutím, a endokrinní - diabetes mellitus
• nebolestivá (přibližně 5 %)
• důsledky - malabsorpce
• absence lipázy
• maldigesce a malabsorpce tuků (→
steatorhea průjmy)
• karence vitaminů rozp. v tucích
• absence amylázy a peptidáz
• z větší části nahrazeno žal. a střevními
enzymy, malabsorpce cukrů a AK tedy
většinou významná není
• hypokalcémie a hypofosfatémie
• v důsledku ↓ vit. D
• deficit vit. B12
• při deficitu proteáz klesá jeho uvolňování z
potravy
• komplikace
• cysty
• uzávěry vývodů
• únik šťávy do peritoneální a pleurální
dutiny
9
Cystická fibróza (mukoviscidóza)
• monogenní (AR) choroba v důsledku mutací v genu
pro “cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator” (CFTR)
• >600 známých mutací v jedné ze 4 tříd
• I – defektní protein (předčasné ukončení translace CFTR
mRNA )
• II – zvýšená degradace proteinu v endopl. retikulu (včetně
vůbec nejběžnější mutace ∆F508 ~70%)
• III – neaktivovatelný kanál
• IV – aktivovatelný ale porucha transportu
• funkce CFTR
• kóduje složitý protein tvořící chloridový kanál
• reguluje ostatní kanály (zejm. Na)
• postihuje zejm.
• epitely dýchacích cest
• vazký sekret, omezení dýchání a vykašlávání, živná půda
pro infekce (zejm. Pseudomonas aeruginosa) → chron.
bronchitida, bronchioektazie, pneumonie
• epitely ve vývodech pankreatu
• recyklace Cl zapojena v sekreci HCO3- do panreatické
šťávy → snížením obsahu bikarbonátu vzniká viskózní
proteinový sekret ucpávající vývody (chron. pankreatitida)
• potní žlázy
• porucha reabsorpce Cl (diagnosticky vysoký obsah Cl v
potu)
• střevo
• mekoniový ileus novorzenců
• játra a žluč. cesty
• pohlavní žlázy
10
Akutní pankreatitida
• onemocnění s variabilním morfologickým obrazem a těžko
předvídatelným klinickým průběhem (= náhlá příhoda břišní)
• základním patogenetickým procesem je akutní autodigesce slinivky
vlastními enzymy (aktivovanými přímo v žláze), které vyvolávají
destrukci okolních, ale i vzdálených tkání
• formy
• lehčí - intersticiální edém žlázy
• těžká - hemoragicko-nekrotická
• velmi závažný stav s vysokou mortalitou
• symptomy
• intenzivní bolest
• lokalizovaná v epigastriu a levém
hypochondriu s propagací nejčastěji do zad
• bolest je trvalá, špatně reaguje na analgetika
• někdy ulevuje poloha v předklonu
• nausea a zvracení
• meteorismus
• horečka
• příp. šokový stav
• diagnostika - laboratorní vyšetření
• alfa-amyláza (event. pankreatický izoenzym)
• zvýšena trojnásobně a více v krvi, přítomná i v moči
• stoupá i při jiných onemocněních (biliární záněty a obstrukce, apendicitida, gynekologická
onemocnění, renální insuficience, makroamylazémie, onemocnění slinných žláz včetně
parotitidy)
• lipáza (pro pankreas specifičtější)
11
Akutní pankreatitida
• etiologie
• biliární (60-80%)
• zaklínění žluč. kamene ve spol. vývodu
• alkohol (20-30%)
• relaxace Oddiho svěrače
• reflux stř. obsahu do pankreatického
vývodu
• idiopatická (10%)
• ostatní
• trauma břicha
• infekce
• hypertriglyceridémie
• hyperkalcemie
• léky
• patogeneze
• intracelulární a extracelulární aktivace
trypsinogenu a následně ostatních
enzymů
• cathepsin B při nízkém pH
• autodigesce žlázy a okolí
• elastáza štěpí elastin cévních stěn →
hemoragie žlázy a průnik do cirkulace
a poškození systémové cirkulace
• lipolýza tkáně pankreatu
prostřednictvím pankreat. lipázy a
fosfolipázy A2
12
Nádory pankreatu
• nádory exokrinního pankreatu - nejčastěji
adenokarcinom
• ↑riziko
• kuřáci
• dieta s vysokým obsahem tuku a masa,
• alkoholická i nealkoholická chron.
pankreatitida
• genetické faktory
• lokalizace
• typicky hlava a tělo, méně kauda pankreatu
• příznaky
• obstrukční ikterus (útlakem žlučovodu)
• pankreat. insuficience
• tromboflebitidy
• velmi špatná prognóza
• 5 let přežívá pouze 0,5-2 % nemocných. Incidence
trvale stoupá, nyní je okolo 10 na 100 000. V České
republice je osmým nejčastějším nádorovým
onemocněním s výskytem 1400 nových případů
ročně, incidence stoupá s věkem, většina nemocných
je starší 60 let, častěji jsou postiženi muži
• nádory z endokrinního pankreatu
• nefunkční
• funkční
• inzulinom (hypoglykémie)
• gastrinom (Zollinger-Ellisonův syndrom)
• VIPom (průjmy, hypokalémie)
• karcinoid
13
Anatomie a histologie jater
• játra (hepar) ~1.5kg
• 2 laloky (sin. a dx.) rozděleny ligamentem
• jaterní parenchym má charakteristickou
stavbu
• zákl. morfologickou jednotkou je jaterní
lalůček (lobulus)
• lalůček centrální vény
• periferně portobiliární “trias”
• zákl. funkční jednotkou je jaterní acinus
• část tkáně zásobená odstupy jedné
cirkumlobulární vény
• funkce jater
• komplexní metabolické funkce
• sacharidy
• glykogensyntéza, glykogenolýza,
glukoneogeneze
• tuky
• vychytávání lipoproteinů, syntéza cholesterolu,
syntéza TG
• proteiny
• trans- a de-aminace AK, proteosyntéza
(albumin, srážecí faktory)
• tvorba žluči
• metabolismus hemu
• biotransformace, detoxifikace
• hormony, léky, cizorodé látky, amoniak ze
střeva
• skladování vitaminů a stopových látek
14
Krevní zásobení jater
• v. portae (80% přítoku)
• krev se splanchniku (funkční
zásobení)
• kapilární síť žaludku, střeva,
pankreatu a sleziny se stéká v portální
véně
• její větve obtékají jaterní lalůčky (v.
interlobulares a circumlobulares)
• vstupují do nich jako jaterní sinusoidy
• sinusoidy se spojují v centrální žíly
• a. hepatica (20% přítoku)
• větev truncus coeliacus (nutriční
zásobení)
• vlévají se rovněž do sinusoid a poté do
centrální vény
• v. hepatica
• drenáž z jater
• centrální žíly se spojují v pravou a
levou jaterní žílu, která ústí do dolní
duté žíly
15
Krevní zásobení jater
• duální zásobení jater krví - detail
• v. portae
• a. hepatica
16
Jaterní lalůček
17
Jaterní lalůček schématicky
18
Jaterní lalůček 3-D
19
Jaterní lalůček vs. acinus
20
Koncept jaterního acinu
• lépe vysvětluje
• funkční sub-specializaci hepatocytů (zóny
1, 2 a 3 podle tlak. a kyslíkového
gradientu)
• histopatologické nálezy u jaterních
onemocnění a poškození
• zóna 1 (periportální)
• zpracování amoniaku a produkce urey
• ox. fosforylace a glukoneogeneze
• místo poškození přímými hepatotoxiny
• zóna 2
• proteosyntéza
• zóna 3 (perivenulární)
• anaerobní glykolýza a lipogeneze
• místo poškození toxiny, které jsou aktivní teprve
po metabolizaci (např. CCl4)
• náchylnost k ischemii
• první lokalizace nekróz při syst. hypoxii
nebo šoku
• první lokalizace biliární obstrukce při
intrahepatální cholestáze
• zonalita jaterního parenchymu také
vysvětluje, proč různá jaterní
onemocnění v pokročilé fázi nemají
homogenní obraz jaterního selhání, ale
některé funkce mohou být postiženy více
než jiné
21
Hepatocyty, jaterní sinusoidy
22
NEMOCI A POŠKOZENÍ
JATER
23
Etiologie poškození jater
• infekce
• virové
• viry hepatitid (nejč. HAV, HBV, HCV)
• inf. mononukleóza (EBV)
• bakteriální
• leptospiróza
• parazitární
• echinikokokóza
• celosvětově, Evropa obl. Středozemního moře
• schistozomiáza (= bilharzióza)
• Afrika, J. Amerika, Karibská oblast, JV Asie
• malárie
• toxicky
• alkohol
• faloidin (Amanita faloides)
• léky (např. paracetamol)
• chemikálie
• autoimunitní
• autoimunitní hepatitida
• prim. biliární cirhóza
• metabolické poruchy
• heredit. hemochromatóza
• Wilsonova choroba
• porfyrie
• glykogenóza
• nádory
• primární (nejč. hepatocelulární karcinom)
• metastázy 24
Inf. zánět jater - hepatitida
• průběh
• akutní
• vyhojení bez následků
• fulminantní průběh vedoucí k jaternímu selhání
• chronický
• pouze perzistence infekce (nosiči)
• nekrotizace parenchymu a progrese do cirhózy
• virové hepatitidy
• hepatitida A (HAV – RNA virus)
• akutní průběh
• virus přímo cytotoxický
• epidemická
• fekálně-orální přenos (vakcinace)
• hepatitida B (HBV – DNA virus)
• přenos krevní cestou (parenterální) a STD
• průběh
• virus není cytotoxický, poškození je výsledkem r
reakcí imunitního systému
• akutní bez následků
• v 10% případů přechází do chronicity
• buď jen HBsAg pozitivní nosiči
• nebo aktivní proces vedoucí k fibróze a cirhóze)
• hepatitida C (HCV – RNA virus)
• přenos krevní cestou (parenterální) a STD
• akutní stadium se typicky neprojeví
• až v 80% případů přechází do chronicity - může vést k jaterní cirhóze
25 26
Reakce jater na poškození
• játra reagují několika způsoby, přičemž reakce
mohou být stejné u různých etiologií
• při lehčím stupni se mění metabolická aktivita
hepatocytů, může se hromadit tuk (= steatóza)
• steatóza se známkami zánětu se nazývá
steatohepatitida
• závažnější poškození vede k zániku bb., avšak játra
mají značnou regenerační schopnost
• dlouhodobé poškození vede k produkci vaziva za
periportálních oblastí (= fibróza)
• kombinace intenzivní nekrózy, fibrózy a regenerace
tkáně, která mění architekturu lalůčků se nazývá
cirhóza
27
Iniciální (reverzibilní) poškození
• steatóza (S)
• normálně podíl tuku (TAG) v hepatocytech <5%
• histologicky malokapénková nebo velkokapénková
• příčiny
• nadměrný přívod potravou nebo lipolýzou v tuk. tkáni (inz. rezistence)
• zvýšená endogenní syntéza
• snížené odbourávání v játrech
• kombinace
• samotná steatóza není pro játra škodlivá (někteří ji dokonce považují za
protektivní mechanizmus), ovšem vytváří substrát pro zvýšenou
peroxidaci lipidů při oxidačním stresu
• steatohepatitida (SH)
• kromě S přítomny i nekrózy, známky zánětu a fibrotizace
• závažnější než prostá S (která je reverzibilní při odstranění vyvolávajícího
činitele)
• může progredovat do fibrózy či cirhózy
• na přechodu S do SH se účastní další faktory jako oxidační stres,
endotoxin, imunitní systém, nutrice aj.
• etiologie S a SH
• alkoholické
• energetický obsah alkoholu
• změny intermediárního metabolizmu
• inhibice β-oxidace
• ↑ NADH a acetyl-CoA (↑ syntéza MK)
• non-alkoholic fatty liver disease (NAFLD) a steatohepatitis (NASH)
• součást syndromu inzulinové rezistence
• ↑ lipolýza v tuk. tkání – ↑ dodávka MK játrům
• ↑ peroxidace lipidů a ox. stres pro hepatocyty
• hyperinzulinémie podporuje syntézu MK a TAG v játrech
• zároveň je při inz. rezistenci zvýšená lipolýza v tuk. tkáni a tedy dodávka MK
játrům (konverze do TAG ve VLDL a část zůstává v hepatocytech)
28
Centrální úloha jater v metabolismu
TAG a CH
29
NAFLD a NASH
• klinicko-patologická jednotka zahrnující
spektrum jaterních poškození od jednoduché
steatózy (NAFL) po nealkoholickou
steatohepatitidu (NASH), vzácněji jaterní
fibrózu či její progresi do cirhózy nebo
hepatocelulárního karcinomu
• vůbec nejčastější typ jaterního onemocnění
(prevalence cca 20 - 30% v industrializovaných
zemích) – OBEZITA s násl. inzulinovou
rezistencí
• jako steatóza představuje benigní onemocnění,
ale společně s paralelně přidruženými
hepatotoxickými inzulty (zejm. alkohol a
léky) zodpovídá za největší část morbidity a
mortality na jaterní onemocnění
• obtížné jednoznačné odlišení od alkoholického
postižení jater v situaci běžné a společensky
akceptované konzumpce alkoholu
• o nealkoholické etiologii uvažujeme tehdy, pokud
denní příjem nepřesáhne 10g/den, přesněji 2
standardní nápoje u mužů (tj. ~140g etanolu za
týden) a 1 u žen (tj. ~70g etanolu u žen)
• patogeneze NAFLD = inzulinová rezistence,
oxidativní stres, peroxidace lipidů, prozánětlivé
cytokiny a mitochondriální dysfunkce
• ↑ přítok NEFA do jater – (i) uvolněných inzulinem
nesuprimovanou lipolýzou z tukové tkáně, (ii) de
novo tvořených v játrech z dietních sacharidů a (iii)
z dietou přijímaného tuku – vede k saturaci
transportní kapacity apoB (VLDL) a retenci zbylých
TAG v hepatocytech
• jaterní lipogeneze je potencována jak samotnou
dostupností substrátu (NEFA) tak
hyperinzulinemií a zprostředkována aktivací
PPARγ, SREBP-1c a ChREBP
30
NAFLD a NASH
• a consequence of increased fatty acid synthesis is increased
production of malonyl-CoA, which inhibits CPT-1, the protein
responsible for fatty acid transport into the mitochondria
• thus, in the setting of insulin resistance, FFAs entering the liver
from the periphery, as well as those derived from de novo
lipogenesis, will be preferentially esterified to triglycerides.
• ACL, ATP citrate lyase; CPT-1, carnitine palmitoyl transferase-1;
FAS, fatty acid synthase; LCE, long-chain fatty acyl elongase
• NAFLD represent good
terrain for lipid peroxidation
due to oxidative stress
• ↑ox. stress in ins. resistance
(↑ resistin, TNFa, IL-6 and
other pro-inflammatory
adipokines)
• products of lipid peroxidation
– malondialdehyd (MDA) or
4-hydroxynonenal (HNE)
– stimulate Kuppfer and
HSC to fibroproduction and
chemotaxis of neutrophils
31
Steatóza u alkoholiků
• alkohol je v těle z 85%
přeměňován enzymem
alkoholdehydrogenáza na
acetaldehyd
• toxický meziprodukt je
enzymem
acetaldehyddehydrogenáza dále
přeměňován na acetát
• ten pak může vstoupit do
citrátového cyklu
• oxidace alkoholu a
acetaldehydu je spojena
s přeměnou NAD na NADH, což
má za následek vychýlení
oxidačně-redukčního stavu
v játrech
• nepoměr NADH a NAD je velice
zásadní, protože blokuje betaoxidacu
mastných kyslein a tím
favorizuje jejich esterifikaci na
TAG a steatózu
32
Pokročilejší (+/- reverzibilní) poškození
• důsledek chronického poškozování
hepatocytů
• infekcí
• alkoholem
• toxickými látkami
• akumulací kovů (Cu, Fe)
• kolagen v norm. játrech
• I a III v periportálních prostorech
• IV v Disseho prostoru
• fibróza (F) = zmnožení vaziva v jaterní
tkáni
• v důsledku poškozování hepatocytů se z nich a
z Kuppferových bb. uvolňují parakrinní faktory
(zejm. PDGF a TGF-β)
• aktivace jaterních “hvězdicových” bb. (HSC)
• produkce vaziva – k. I a III a laminin v Disseho
prostoru
• ztráta mikrovilů hepatocytů
• zánik fenestrací sinusoid (= kapilarizace sinusoid) =
↑ rezistence
• tvorba proteolytických enzymů (matrix-
metaloproteináz)
33
Role HSC u jaterní fibrózy
on hepatic sinusoidal cells
34
Alkohol (střevo) a játra - endotoxin
• alkohol zvyšuje množství endotoxinu které vstupuje ze střeva do
oběhu
• endotoxin – součást stěny G-negativních bakterií
• pravděpodobně zvýšením střevní permeability pro endotoxin
• endotoxin (prostřednictvím receptorů CD14 a TLR4) aktivuje
Kuppferovy bb. jater (specializované makrofágy podél jaterních
sinusoid) k produkci cytokinů (NFkB) a superoxidu (NADPH oxidáza)
35
Pokročilé (ireverzibilní) poškození
• cirhóza (C)
• ireverzibilní přestavba jaterní tkáně
(lalůčků, cév, vaziva)
• známky fibrózy + nekrózy + uzlovité
regenerace zbývajících hepatocytů
• ani ne tak úbytek funkčního parenchymu
(hepatocyty regenerují), ale totální
rozrušení normální architektury jater,
zejm. jaterní cirkulace
• = rozvíjí se portální hypertenze
• ↑ riziko hepatocelulárního karcinomu
• histopatologická diagnóza! (z biopsie)
• mikro- vs. makronodulární
• portální vs. biliární (reflexe etiologie)
• klinický korelát:
• žádný – kompenzovaná cirhóza
• jaterní selhání - dekompenzovaná cirhóza
36
Alkohol (střevo) a játra - endotoxin
• alkohol zvyšuje množství endotoxinu které vstupuje ze střeva do
oběhu
• endotoxin – součást stěny G-negativních bakterií
• pravděpodobně zvýšením střevní permeability pro endotoxin
• endotoxin (prostřednictvím receptorů CD14 a TLR4) aktivuje
Kuppferovy bb. jater (specializované makrofágy podél jaterních
sinusoid) k produkci cytokinů (NFkB) a superoxidu (NADPH oxidáza)
37
Pathophysiological differences between
normal (A) and fibrotic/cirrhotic (B) liver
• In normal liver (A), normal fenestrae along the hepatic sinusoids allow
free passage of blood (arrows) into the Space of Disse, in which, stellate
cells (green) are found. In liver cirrhosis (B), there is an increase in the
number of stellate cells, associated with deposition of collagenous fibers
in the Space of Disse, and loss of fenestrae as the sinusoids become
more capillary-like. As a result, transfer of low-molecular-weight
compounds (e.g. contrast medium) from the sinusoids into the Space of
Disse becomes more impeded (small arrows).
38
Obecné projevy pokročilého jaterního
onemocnění
• slabost, váhový úbytek
• hyperbilirubinemie až ikterus, intrahepatální cholestáza
• portální hypertenze
• hypoalbuminémie → edémy, ascites
• porucha hemostázy
• nedostatečná tvorba srážecích faktorů
• porucha krvetvorby
• důsledek krvácení, hypersplenismu a poruchy resorpce
vitaminů
• toxické poškození kostní dřeně
• endokrinopatie - prodloužené působení hormonů
(nedostatečná degradace )
• aldosteron
• ztráty draslíku močí, metabolická alkalóza
• klesá ionizace NH3!!!!
• androgeny – zvýšeně konvertovány na estrogeny v periferii
• gynekomastie u mužů
• pavoučkové névy
• metabolické důsledky
• porucha metabolismu AK (↑ podíl aromatických AA
• vznik atyp. neurotransmiterů v mozku
• porucha glukoregulace
• porucha cyklu močoviny
• jaterní encefalopatie (amoniak)
• viz výše – hyperamonémie a atyp. neurotransmitery
• hepatorenální syndrom
39
Hyperbilirubinemie/ikterus
40
Portální hypertenze
• normální tlak v portálním řečišti 5 – 15 mmHg
• lokalizace portální hypertenze
• prehepatální
• trombóza v. portae, malformace, útlak
• intrahepatální
• nejč. důsledek cirhózy (= porucha průtoku krve játry), steatóza, paraziti
• posthepatální
• pravostranné srd. selhání (hepatosplenomegalie), trombóza jat. žil (Budd-Chiari
syndrom), útlak nádorem
• při zvýšení tlaku před jaterními sinusoidami nejsou játra vystavena
vyššímu tlaku, poté ano a i poškození je větší
41
Důsledky portální hypertenze
• 1) městnání krve v povodí v. portae před
místem vniku hypertenze a překrvení
orgánů
• žaludek a střevo
• malnutrice a maldigesce
• snadnější tvorba erozí a vředů
• zvýšená prostupnost pro bakterie
• slezina
• hypersplenismus → zvýš. destrukce Ery a zejm.
trombocytů
• 2) obtékání krve mimo játra
portokavárními anastomózami přímo
do systémového řečiště
• za normálních okolností drobné žíly
zprostředkující alternativní odtok z v. portae
do d. duté žíly, pokud jsou vystaveny
většímu tlaku, hrozí mechanické poškození a
krvácení
• vv. oesophageae → jícnové varixy
• vv. rectales → hemoroidy
• vv. paraumbilicales → caput Medusae
• 3) ascites a otoky
• přítomnost tekutiny v peritoneální dutině
• v důsledku portální hyypertenze +
hypoalbuminémie + retence Na (aldosteron)
• zvýš. průchod stř. bakterií může způsobit
infekci ascitu = spontánní bakt. peritonitida
• 4) hepatorenální syndrom
42
Jícnové varixy
43
Jaterní encefalopatie
• porucha vědomí (kvantitativní i kvalitativní),
chování a neuromuskulárních funkcí
• reversibilní jen v iniciálních stadiích – j. omezená
doba pro úspěšnou transplantaci jater
• porucha detoxifikace amoniaku v cyklu
močoviny
• zdroje amoniaku
• oxidativní deaminace glutamátdehydrogenázou z
Glu
• glutaminázou z Gln na Glu
• degradace purinů a pyrimidinů
• deaminace účinkem monoaminooxidázy
• syntéza hemu
• baktérie v tlustém střevě
• amoniak je >50µmol/l toxický = porucha
činnosti CNS
• v krvi jako NH3/NH4+
• poměr závisí na pH (normálně 99% ionizováno)
• při alkalóze volný amoniak a tedy toxicita stoupá
• v játrech v cyklu močoviny (= ornitinovém)
denně 20 – 40 g urey
• CO2 + NH4+ → CO(NH2)2 + H2O + 2H+
• 5 enzymů – zčásti v mitochondriích a cytosolu
• urea odstraňována ledvinami
• krev ze splanchniku obsahující kromě živin i
toxiny (zejm. amoniak, merkaptany, fenoly aj.
produkované střevními bakteriemi) není
dostatečně očišťována
• tvorba “falešných” neurotransmiterů v mozku
• poruchy chování a vědomí, “flapping” tremor,
apraxie, deliria, psychotické projevy
44
Střevo a játra - amoniak
45
Nerovnováha excitačních a
inhibičních AA v mozku
46
Hepatorenální syndrom
• ledvinné selhání při
onemocnění jater bez
předchozí zjevné renální
patologie
• etiopatogeneze
• stagnace krve ve
splanchnickém řečišti
• vede k sek.
hyperaldosteronismu
• retence sodíku a vody
• v důsledku terc.
hyperaldosteronismu
• ale únik do třetího prostoru
(ascites)
• v důsledku hypoalbuminemie
• pokles renální perfuze a
GFR
• aktivace RAAS
• intrarenální vasokonstrikce
• kontrakce aferentních
arteriol
47
Možnosti fatálního vyústění
jaterního selhání
• krvácení → hypovolemie, šok
• hepatorenální syndrom → uremie
• jaterní encefalopatie → koma
• ascites → spontánní bakteriální peritonitida
• cirhóza → heapatocelulární karcinom
48
Nádory jater
• benigní
• hemangiom
• hamartom
• maligní
• hepatocelulární
karcinom
• v 70% následek
cirhózy
• bohužel prevalence se
zvyšuje
• špatná prognóza
• metastázy
• ca tlustého střeva
prsu, plic
49
Patofyziologie žlučových cest
• cholelithiáza
• ve věku 55-65 let ~10% mužů a ~20%
žen
• příčiny – změna poměru složek žluči
• typ konkrementů
• cholesterolové (70-90%)
• pigmentové (kalcium + bilirubin)
• smíšené
• zvýš. koncentrace cholesterolu
• dieta, obezita
• snížení žluč. kyselin a fosfolipidů
• poruchy výživy, Crohnova nemoc, resekce
ilea
• zánět žlučníku
• stagnace žluči
• dieta, hladovění
• komplikace cholecystolithiázy
• žlučníková kolika (zaklínění v d. cysticus)
• extrahetaální cholestáza (zaklínění v d.
choledochus)
• zánět (cholecystitida, cholangoitida)
• akutní pankreatitida
50