Funkce nadledvin. Stres. Nadledviny • Kůra nadledvin • Steroidní hormony • Glukokortikoidy (zejména metabolismus sacharidů/glukózy a proteinů) • Mineralokortikoidy (Na+, objem ECT) • Pohlavní hormony (reprodukční funkce) • Sekrece primárně řízena ACTH • Mineralokortikoidy – nezávislá regulace, zejména angiotensin II • Dřeň nadledvin • Epinephrin (adrenalin), norepinephrin (noradrenalin), dopamin • Stimulace pregangliovými nervovými vlákny (cesta splanchnických nervů) • Čelení stresu – „FIGHT OR FLIGHT“ • Vysoký průtok krve • Arteriální krev – malé větve frenických a renálních artérií + aorta • Z pleteně v pouzdře do sinusoidů dřeně (+ i sem arterioly) • Centrální adrenální žíla Dřeň nadledvin • 28 % hmoty nadledvin • Překřížené sloupce hustě inervovaných buněk, které obsahují granula a které hraničí s venózními sinusy • Buňky secernující adrenalin • 90 % • Větší, méně hustá granula • Opioid peptides – precursor preproenkephalin • Pozn. adrenalin výhradně zde! • Buňky secernující noradrenalin • 10 % • Menší, velmi hustá granula • Buňky secernující dopamin? • Paraganglia – buňky v sousedství hrudních a břišních sympatických ganglií, cytologicky připomínají buňky dřeně nadledvin • Regulace • „Emergency function„ • Čelení stresu • Syntéza noradrenalinu, ale ne adrenalinu, je ovlivněna – zvýšena – emocionálním stresem Kůra nadledvin • Zona glomerulosa – 15 % • Zona fasciculata – 50 % • Zona reticularis – 7 % • Všechny tři zóny secernují kortikosteron • Zona glomerulosa • Enzymový systém pro syntézu aldosteronu • Schopnost produkce nových buněk po odstranění ZF/ZR • Zona fasciculata + zona reticularis – enzymový systém pro produkci kortizolu a pohlavních hormonů • Hypofysektomie – ZF + ZR = atrofie, ZG = beze změny, (angiotensin II) • Fetální život • Velká nadledvina, zcela pod kontrolou AH • Tři zóny pouze 20 % • 80 % = fetální adrenální kůra – rychlá degenerace po porodu • Syntéza a sekrece sulfátových konjugátů androgenů, které jsou v placentě konvertovány na estrogeny Kaludjerovic J, Ward WE: The Interplay between Estrogen and Fetal Adrenal Cortex. Journal of Nutrition and Metabolism 2012. doi:10.1155/2012/837901 Dřeň nadledvin - katecholaminy • Noradrenalin, adrenalin, dopamin • Poločas cca 2 min (methoxylace, oxidace - VMA) • Moč – volné nebo konjugované metabolity • Biosyntéza • PNMT – mozek, dřeň nadledvin, indukována glukokortikoidy • Vysoké koncentrace glukokortikoidů (kůra-dřeň nadledvin) • Změny v koncentraci glukokortikoidů? (hypofysektomie) • Nezbytnost glukokortikoidů pro normální vývoj dřeně nadledvin • V plazmě zejména konjugáty se sulfáty • Dopamin - 95% • Adrenalin a noradrenalin - 70% • Inaktivní! • Velmi nízké hladiny katecholaminů • Noradrenalin 1.8 nmol.L-1 • Adrenalin 0.16 nmol.L-1 • Dopamin 0.23 nmol.L-1 • Pozn. • vnitřní srdeční adrenergní (ICA) buňky (adrenalin) - změny? • Sympatická ganglia/autonomní nervový systém (dopamin) Chromogranin A • Adrenalin a noradrenalin v granulech s ATP a chromograninem A • Sekrece je iniciována acetylcholinem uvolněným z preganglionových neuronů inervujících sekreční buňky • Kyselý glykoprotein • Přítomen výhradně v denzních sekrečních granulech buněk normální, ale také nádorové neuroendokrinní tkáně • Zvýšené množství cirkulujícího CgA – různé hormony secernující nebo nesernující neuroendokrinní nádory • Prediktor (negativní) u NETs pankreatu • Role stále zkoumána • Kardioprotekce při katecholaminy indukovaném stresu Adrenomedulin (ADM) • 52 AMK, cyklický peptid lehce homologní s CGRP • ADM • Receptory • Calcitonin receptor-like (CALCRL)+RAMP2 (AM1) • Calcitonin receptor-like (CALCRL)+RAMP3 (duální CGRP/AM receptor AM2) • Peptid s vazodilatačním působením • Původně izolován z lidského feochromocytomu • V poměrně vysokých koncentracích také v mozku • Nadledviny, cévy, myokard (feochromocytom, ganglioneuroblaston, neuroblastom) • Neurotransmitter, neuromodulátor, neurohormon? • Regulace angiogeneze a zvýšená tolerance buněk k hypoxii a oxidativnímu stresu • Pravděpodobně pozitivní vliv při hypertenzi, infarktu myokardu, chronické obstrukční plicní nemoci, případně u dalších nemocí kardiovaskuláru Účinky adrenalinu a noradrenalinu • Adrenergní receptory • a1-2- a b1-3-adrenergní receptory • 3 subtypy a1 and 3 subtypy a2receptorů • Metabolické účinky: • Glykogenolýza (kosterní sval + játra) - b-adrenergní receptory (cAMP) a a-adrenergní receptory (intracelulární Ca2+) • Mobilizace FFA • Zvýšená hladina plasmatického laktátu • Zvýšený metabolismus + opožděný mírný vzestup metabolismu • Kožení vazokonstrikce a snížené ztráty tepla? • Zvýšená svalová aktivita? • Oxidace laktátu? • Stimulace (b) nebo inhibice (a) sekrece inzulínu a glukagonu • Zvýšení ostražitosti (bdělosti) (úzkost, strach) • Poznámka – feochromocytom, pulzní/kontinuální sekrece A a NA Barret, K.E., Boitano, S., Barman, S.M., Brooks, H.L. Ganong´s Review of Medical Physiology. 23rd Ed. McGraw-Hill Companies 2010 Adrenergní receptory a kardiovaskulární systém • b1(adrenalin, noradrenalin): • Zvýšená síla a rychlost kontrakce • Zvýšená excitabilita myokardu se sklonem k extrasystolám a arytmiím • b2(adrenalin): • Vazodilatace – játra, kosterní sval (převažující = pokles periferní rezistence) • a1(noradrenalin): • Vazokonstrikce téměř ve všech orgánech Účinky dopaminu • Ne zcela známé • Pravděpodobně je zapojen do regulace objemu ECT a iontové rovnováhy = regulace TK? • Absence jakéhokoliv z pěti podtypů dopaminového receptoru = hypertenze • D1R, D2R, D5R významné pro udržování normálního redoxního stavu • Renální vazodilatace po i.v. aplikaci • Vazodilatace v mezenteriální oblasti • Pozitivně inotropní účinek na srdce (b1 AR), zvýšení systolického tlaku s prakticky nulovou změnou tlaku diastolického • Natriuréza (Na+/K+-ATPáza) • Léčba traumat a kardiogenního šoku Kůra nadledvin • Hormony kůry nadledvin = deriváty cholesterolu • C21 steroidy s dvouhlíkatým řetězcem v poloze C17 • Mineralokortikoidy (účinek na vylučování Na+ a K+ převládá) • Glukokortikoidy (účinek na sacharidový(glukózový) a proteinový metabolismus převládá) • Všechny však mají oba typy aktivit! • C19 steroidy s keto nebo hydroxylovou skupinou v poloze C17 • Androgenní aktivita • C18 steroidy s 17-keto nebo hydroxylovou skupinou a bez angulární methylové skupiny v poloze C10 • Hormony: • Aldosteron, deoxykortikosteron (mineralokortikoidy) • Kortizol, kortikosteron (glukokortikoidy) • dehydroepiandrosteron (DHEA, sulfatovaný), androstendion (androgeny) • ! Výrazné odchylky v rámci živočišných druhů! Barret, K.E., Boitano, S., Barman, S.M., Brooks, H.L. Ganong´s Review of Medical Physiology. 23rd Ed. McGraw-Hill Companies 2010 Deficit enzymů syntézy hormonů kůry nadledvin • Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) • Autosomálně recesivní • Vrozený deficit některého z enzymů • Deficit syntézy a sekrece kortizolu • Zvýšená tvorba ACTH • Prenatální virilizace (vysoká koncentrace androgenů in utero) • Nejčastěji: • Deficit 21b-hydroxylázy, pozn. „sůl ztrácející forma“ • Deficit 11β-hydroxylázy, pozn. „hypertenzní forma“ • 3β-hydroxysteroid dehydrogenáza II • Deficit 17α-hydroxylázy • Kongenitální lipoidní adrenální hyperplazie = CAH • Defektní konverze cholesterolu na pregnenolon • Adrenogenitální syndrom Transport a metabolismus glukokortikoidů • a-globulin transkortin (syn. globulin vázající kortikosteroidy, CBG) • Albumin (v daleko menší míře) • Poločas pro kortizol 60 – 90 min • Poločas pro kortikosteron 50 min • Vazebná místa CBG saturována, pokud hladina celkového plasmatického kortizolu přesáhne 200 μg.L- 1 = vzestup volné frakce! • Syntéza CBG stimulována estrogeny • Během těhotenství se zvyšuje hladina CBG • Snížená hladina CBG při cirhóze, nefróze, mnohočetném myelomu • Zvýšená hladina CBD = nová rovnováha! • Metabolizace v játrech • Redukce kortizolu na dihydrokortizol a následně na tetrahydrokortizol, který je konjugován s kyselinou glukuronovou • 11β hydroxysteroid dehydrogenáza v některých tkáních • Typ 1 – konverze kortizolu na kortizon + zpětná reakce • Typ 2 – téměř výhradní konverze kortizolu na kortizon • Kortizon dále redukován a konjugován • Cca 10% kortizolu je v játrech konvertováno na 17-ketosteroidní deriváty kortizolu a kortizonu • Ty následně konjugovány se sulfáty a dále vyloučeny močí Transport a metabolismus aldosteronu • Pouze slabá vazba na bílkoviny • Krátký poločas (20 min) • Hladina celkového plazmatického alsdosteronu 0.06 μg.L-1 • V játrech konverze na tetrahydroglukuronidové deriváty (40 %) a v játrech a ledvinách na 18-glukuronid (acidolabilní konjugát, 5 %) • 1 % v moči ve volné formě Transport a metabolismus 17-ketosteroidů • Významným adrenálním androgenem je - 17-ketosteroid dehydroepiandrosteron • Vznikají rovněž z kortizolu • Etiocholanolon Fyziologické účinky glukokortikoidů • Glukokortikoidový receptor (GR, GCR, NR3C1) • Téměř ve všech tkáních • Bez glukokortikoidu ve formě komplexu s Hsp70/90 + FKBP52 • Význam v neuroendokrinní integraci? • Po vazbě dimerizace • DNA sekvence = glucocorticoid response elements, GREs Fyziologické účinky glukokortikoidů • Intermediární metabolismus • Zvýšený katabolismus proteinů • Snížení zásoby proteinů ve všech tkáních s výjimkou jater – snížená proteosyntéza a současně zvýšený katabolismus proteinů • Snížená transport AMK do extrahepatálních tkání • Zvýšená hladina jaterních a plazmatických proteinů (díky mobilizaci z extrahepatálních tkání) • Omezený transport AMK do buněk kosterního svalstva • Současná zvýšená utilizace AMK v játrech • 6- 10-násobné zvýšení glukoneogeneze • Tvorba sacharidů z proteinů a některých dalších látek v játrech • Kortizol zvyšuje množství enzymů nezbytných pro konverzi AMK na Glu v hepatocytech • Kortizol způsobuje mobilizaci AMK z extrahepatálních tkání, zejména z buněk kosterního svalu – viz výše. Fyziologické účinky glukokortikoidů • Protiinzulínový účinek v periferních tkáních • Snížená utilizace Glu buňkami periferních tkání • Kortizol navíc zpomaluje rychlost utilizace Glu • Kortizol potlačuje oxidaci NADH na NAD+. • Pozn. Zvýšená glykémie a „adrenální diabetes“ • Vysoké hladiny glukokortikoidů snižují sensitivitu mnoha tkání, zejména pak kosterního svalu a tukové tkáně, k inzulínu (snížený příjem Glu a její utilizace) • Zvýšené hladiny FFA? • Mobilizace FAA • Absence a-glycerofosfátu = zvýšená mobilizace FFA? • Obesita? – zvýšená stimulace chuti k jídlu Fyziologické účinky glukokortikoidů • Permisivní účinky • = pro řadu metabolických procesů musí být přítomno malé množství glukokortikoidů, a to i přes to, že samy o sobě nemají schopnost vyvolat tyto procesy • Nezbytné pro kalorigenní účinek glukagonu a katecholaminů • Nezbytné pro lipolytické, ale i presorické a bronchodilatační účinky katecholaminů • Glukokortikoidy inhibují sekreci ACTH • Glukokortikoidy obnovují vaskulární reaktivitu • Glukokortikoidy zvyšují glomerulární filtraci • Odolávání stresu a zánětu (trauma, infekce, intenzivní chlad/teplo, operace…) • Rychlá mobilizace AMK a FFA = substráty pro syntézu nových proteinů, zdroj energie • Syntéza purinů, pyrimidinů, kreatin fosfátu • Protizánětlivý účinek vysoké hladiny kortizolu: • Blokace časných fází zánětu • Rychlé rozpoznání zánětlivé reakce a zvýšená rychlost hojení • Stabilizace lysozomálních membrán = nejdůležitější protizánětlivý účinek • Snížení permeability stěny kapilár • Snížená migrace leukocytů do místa zánětu a fagocytóza poškozených buněk • Potlačení funkcí imunitního systému, snížení reprodukce lymfocytů • Tlumení horečky – snížení uvolňování IL-1 z leukocytů Regulace sekrece glukokortikoidů • ACTH • Polypeptid, 39 AMK • Štěpný peptid s 24 AMK a plným účinkem • Jeho sekrece regulována kortikoliberinem (CRH, paraventrikularní jádro hypothalamu, 41 AMK) • ACTH stimuluje adrenokortikální buňky zvýšením hladiny cAMP • Maximální účinek 3 min • Aktivace protein kinázy C = iniciace konverze cholesterolu na pregnenolon • ACTH zvyšuje syntézu a sekreci adrenálních androgenů • Fyziologický stres zvyšuje produkci ACTH, a tím také sekreci adrenokortikálních hormonů • Sekrece kortizolu se zvyšuje až 20x • Kortizol současně snižuje syntézu a sekreci ACTH • Pozn. Významný cirkadiánní rytmus • Pozn. Spolu s ACTH je uvolňováno také několik peptidů, které mají společný původ. • = POMC Barret, K.E., Boitano, S., Barman, S.M., Brooks, H.L. Ganong´s Review of Medical Physiology. 23rd Ed. McGraw-Hill Companies 2010 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 12th Ed. Elsevier 2006 Účinky mineralokortikoidů • Cytosolový receptor (=mineralokortikoidní receptor, MR, MLR, MCR) • Rovnocenná afinita pro mineralokortikoidy i glukokortikoidy • Pozn. Výrazný mineralokortikoidní účinek kortizolu • Exprimován v mnoha tkáních (ledviny, tlusté střevo, srdce, CNS – hipokampus, hnědá tuková tkáň, atd.) • Vazba s ligandem = exprese proteinů, které regulují transport iontů a vody • epitelové Na+ kanály (ENaC) na apikálních membránách – zvýšení kotransportu Na+ do buněk • bazolaterální membránová Na+/K+-ATPáza – transport Na+ ven z buněk • Kináza regulovaná sodíkem a glukokortikoidy - SGK1, serin-threonin protein kináza) • SGK1 zvyšuje aktivitu ENaC • Negenomický účinek? • Zvýšení aktivity membránových Na+–K+ výměnných systémů • 10 – 30 min Účinek mineralokortikoidů (MC) • Aldosteron • Zvýšení zpětné resorpce Na+ a vody v ledvinných tubulech z primární moči, dále z potu, slin a obsahu tlustého střeva = retence Na+ v ECT • To zvyšuje objem ECT (simultánní osmotická resorpce téměř ekvivalentního množství vody) = konečná změna koncentrace sodíku v ECT je velmi malá • ! Na+ jsou vyměňovány za K+ a H+, diuréza K+ a H+ za zvýšení kyselosti moči • Aldosteron stimuluje transport K+ z ECT do buněk, a to téměř ve všech tkáních • Snížení plasmatické koncentrace K+ • Změny v elektrické excitabilitě biomembrán • Deficit aldosteronu = kardiotoxicita, slabá srdeční kontrakce, rozvoj arytmie • MC působí primárně na hlavní buňky (P buňky) sběrných kanálků • Pozn. Sekundární účinky nadbytku MC a únikový fenomén Syndrom zdánlivého nadbytku mineralokortikoidů • autozomálně recesivní onemocnění vedoucí k hypertenzi a hypokalémii • Inhibice nebo absence 11βhydroxysteroid dehydrogenázy typu 2 • Kortizol s výrazně mineralokortikoidním účinkem • Klinický obraz hyperaldosteronismu • Nízké plazmatické hladiny aldosteronu a reninu jsou však nízké • Lékořice!!!! – kyselina glycyrrhetinová jako inhibitor 11β-hydroxysteroid dehydrogenázy typu 2 Regulace sekrece aldosteronu • Vliv ACTH • nutný pro sekreci aldosteronu, ale má jen malý vliv na řízení rychlosti sekrece • Zvýšená koncentrace draselných iontů v ECT = výrazné zvýšení sekrece aldosteronu • Zvýšení pouze o 1 mmol.L-1, např. po jídle bohatém na draslík • Draslík stimuluje konverzi cholesterolu na pregnenolon a konverzi kortikosteronu na aldosteron • Zvýšená aktivita renin-angiontensionového systému (zvýšená hladina angiotensinu II) velmi výrazně zvyšuje sekreci aldosteronu • ANP inhibuje sekreci reninu a snižuje reaktivitu zona glomerulosa na angiotensin II • Zvýšená koncentrace sodíku v ECT snižuje velmi slabě sekreci aldosteronu • Zvýšenou sekreci aldosteronu by vyvolal pokles Na+ o 20 mmol.L-1 Hypo-/hyperfunkce nadledvin u člověka – celkový přehled • Adrenogenitální syndrom – nadbytečná sekrece androgenů • Cushingův syndrom – zvýšená sekrece glukokortikoidů • měsícovitý obličej, pletorický vzhled s obezitou trupu, purpurové strie na břiše, hypertenze, • osteoporóza, deplece proteinů, mentální poruchy, často diabetes • Hyperaldosteronismus – zvýšená sekrece mineralokortikoidů • K+ deplece a Na+ retence, obvykle bez otoků, ale slabost, hypertenze, tetanie, polyurie, hypokalemická alkalóza • primární hyperaldosteronismus; Connův syndrom - adenom zona glomerulosa, unilaterální nebo bilaterální adrenalní hyperplazie, adrenalní karcinom • sekundární hyperaldosteronismus se zvýšenou hladinou reninu - cirhóza, srdeční selhání, nefróza, sůl ztrácející forma adrenogenitálního syndromu • Addisonova choroba – primární adrenální hypofunkce – proč hyperpigmentace? • Sekundární adrenální insuficiencie – onemocnění hypofýzy se sníženou sekrecí ACTH • Terciární adrenální insuficiencie – porucha hypothalamu s porušením sekrece CRH • Hyporeninemický hypoaldosteronismus – renální onemocnění se sníženou hladinou reninu • Pseudohypoaldosteronismus – resistence k účinku aldosteronu • - hyperkalémie, ztráty vody, hypotenze, metabolická acidóza