Ateroskleróza a ischemická choroba srdeční
Metabolismus myokardu Koronárni řečiště Rizikové faktory a patogeneze AS Klinické formy ICHS
3^
oxidation ^
Fatty acids
fS-Oxidation
Glucose Glycolysis
m,e phi
Acety-CoA AceLyl-CoA
^ hx) ^
Electron ^—C>  transport EC chain
lin OS
idatir.
Or
\ Gl u cose /"^oxidation
v Contractile function liasal metabolism
srdce je pumpa, která musí kontinuálně zajišťovat 2 procesy:
- automacie (tvorba akčního potenciálu)
- kontrakce
myokard má tudíž velmi vysoké nároky na dodávku ATP
- pro kontrakci
• aktin/myosin - ATP
• manipulace s Ca2+ (Ca2+ATPáza)
- pro repolarizaci
• N a+/K+ATPáza
ATP je produkováno oxidací substrátů
- FFA
- glukóza (glykogen)
- ketolátky, AK, laktát myokard tedy vyžaduje značné množství Oz a musí být tudíž dobře perfundován !!!
Irnôrrunib^rdc^^lälôco se chce potřebuje energii !!!
Kontraktilita
Předtížení
Dotížení
Srdeční		Tepový
frekvence		objem
CO =
sympatikus
Tkáň / orgán	Ca02 - Cv02 (vol %)	% extrakce
srdce	10 - 12	65 - 70
kosterní sval (v klidu)	2-5	13 - 30
ledvina	2-3	13 - 20
střevo	4-6	25 - 40
kůže	1-2	7-13
celý organizmus		20 - 30 %
teoreticky maximální množství kyslíku, které může být v dané tkáni extrahováno (Ca02 - Cv02) je asi 20 vol % (při Ca02 = 200 ml 02/l)
ve skutečnosti je však maximální extrakce kyslíků asi 15 -16 vol % vzhledem ke povaze disociační křivky hemoglobinu
z tohoto pohledu již zdravé srdce extrahuje už v klidu dvě třetiny veškerého fyziologicky dostupného kyslíku (10 -12%)
při zátěži je nutno zvýšit průtok krve myokardem (koronárni rezerva),
zvýšení extrakce již není možné
^^^^^^^^^^^ ^^^^^^^^^^^^
množství kyslíku přiváděné koronárni krví (V02): -45 ml 02/min
- V02 = Qm x Ca02
• průtok myokardem (Qm) = 210 - 240 ml/min v klidu ale 1000 - 1200 ml/min během zátěže
• koncentrace v arteriální krvi (Ca02) = 200 ml 02/l
- pro Pa02 = 13.3 kPa a c[Hb] = 150 g/l
spotřeba v klidovém stavu: ~30 ml 02/min (-65 - 70% dostupného 02)
- velmi vysoká extrakce 02 (A - V02 diference) ve srovnání s jinými orgány
při takovéto extrakci je jediným mechanizmem, který dovede zvýšit přívod kyslíku do myokardu zvýšení krevního přítoku
• zvýšení extrakce z hemoglobinu acidózou, teplotou aj. již není účinné
- vzhledem k tomu, že aorta má konstantní tlak, tohoto lze docílit jedině vazodilatací v koronárním řečišti = koronárni rezerva
- určitý stupeň neovaskularizace (HIFI —> angiogeneze) je rovněž možný, ale obvykle nestačí
Atherosclerotic occlusion
Aortic Arch
Right atrium
Right Coronary artery
Right Vert trie I«
Left Main Stem
Circumflex artery
Left atrium
Left Anterior descending artery
Left Ventricle
dodávka 02 je zajišťována cévním zásobením - koronárni (věnčité) arterie -
větve vzestupné aorty
- (1) levá koronárni arterie
• (a) levá přední sestupná větev
— přední část LK a PK a přední část septa
• (b) rámus circumflexus
— levá a zadní část LK
- (2) pravá koronárni arterie
• zásobuje PK
<s>©
tvorba kolaterál
j^f -1  HRE   |-f"'HlF-l tatgetgeneä"~f
Erythropoiesis
Proteolysis pH regufalion
Glucose metabolism Cell proliferation and survival
HIF-la regulation by proline hydroxylation
|Í<oronárnn3rutSÍ^
průtok je omezen během systoly
protože:
- (1) dochází k dočasné blokáde ústí koronárních tepen otevřenou aortální chlopní
- (2) rychlý průtok během systoly "vysává" krev do hl. toku (tzv. "Venturiho efekt")
- (3) komprese cév během systolické kontrakce
většina průtoku se realizuje během diastoly
- tachykardie zkracuje diastolu a tím průtok
koronárni arterie procházejí myokardem ve směru od povrchu (epikardu) do nitra (k endokardu)
- oblasti blíže endokardu jsou tudíž přirozeně více náchylné k ischemii, zejm. při
• 4- perfuzního tlaku (např. ateroskleróza)
• nebo t intrakardiálního tlaku (např. 3 srdeční selhání)
120-
Aortic Pressure (mmHg)
80 200-1
Coronary Flow (ml min lOOgi
Time (sec)
o.s
Pulsatile nature of left coronary artery blood flow. Flow is lower during phases of isovolunietric contraction (a) and ejection ilinh.ni during diastole (c).
£roblemati^^ rotán^d
Right coronary artery
Left coronary artery
10
Faktory ovlivňující spotřebu O ImyoRarae
• (1) napětí ve stěně
- to je důvodem proč spotřeba 02 (MV02) roste při tlakovém nebo objemovém přetížení
• ale rozdílně !! ->
• (2) kontraktilita
- efekt sympatiku zvyšuje MV02, nevýhodné zejména u dlouhodobé hyperaktivity
• (3) srdeční frekvence
- opět sympatikus, zvláště dlouhodobá aktivace
• (4) objem svaloviny myokardu
- proto MV02 roste u srdeční hypertrofie, zvláště maladaptivní
• hrubým odhadem energetických nároků srdce je tension - time index (TTI)
11 - STK x frekvence
100		
		
aT in „ <o O <" > b S c	Heart Rate A ortic Pressure/^ Inotropy	
	^^^^^^^^St^okejrtlujn^.	
0	"(.Increase ""^	
Effects of changes in heart rate, aortic pressure, inotropic state, and stroke volume on myocardial oxygen consumption (MVO I. Changes in stroke volume have a much smaller influence on MVO than changes in heart rate, inotropy, or aortic pressure.		
apeti ve stene x objemové přetíženi x spotreba]
napětí ve stěně (a) = tenze generovaná myocyty, která má za výsledek určitý intraventrikulární tlak při daném průměru komory
tlakové a volumové přetížení mají velmi rozdílný efekt na MV02
- T afterload = t tlak
- T preload = T volum (plnění ~ end-diastolický objem)
V = 4/371 x r3 r:
o
3Vv
Px3Vv/d
12
100% zvýšení objemu komory (V) zvýší napětí ve stěně (a) jen o 26% zatímco zvýšení tlaku v komoře (P) o 100% zvýší napětí ve stěně (a) o 100%!
Pi-Po=Transmural Pressure -TU-
radius
Tensio n
Pout
Pin" Pout=Driving Pressure
La Place law: rr = P x r / d
|pro^iypertrofi^isTo^
hypertrofie (= t tloušťky stěny (d)) je kompenzační reakcí přetíženého myokardu (tlakově či objemově), která chce normalizovat napětí ve stěně (a na gram svaloviny)
- a=Pxr/d
- když napětí ve stěně (tj. potřeba generovat větší tlak bránící rozpětí svaloviny při přetížení) a tím i MV02 vzroste , hypertrofie iniciálně kompenzuje a snižuje MV02
ale jak se dále celková masa myokardu zvětšuje, MV02 dále rovněž roste
- hypertrofie není provázena adekvátním "zhuštěním" koronárního řečiště
f (V.
13
|JIII]ll]l|llll]llll|lll!|!lll|llll|l1l[lllll|]l!!|llll|lll][llll]llll|llfl|llll|IIM|llll|!lN|lll
I 4 7 VE
|l<örönam^rutökB^^
Ca2
I
I I
\
2*
Adenosine
r
I
" «. o g.
0. G,
Protein Kinase
Adenylate ' *v!^^J
Inhib it^---;'?!?!1?- "^Stimulate - Cyclic AMP ÄTP
Vasodilation
autoregulace je těsně spojena se spotřebou kyslíku
- mezi 60 až 200 mmHg perfúzního tlaku (tj. systémový tlak) zajišťuje normální koronárni průtok za situace měnícího se aortálního tlaku
- během zátěže lze dosáhnout maxima zvýšení průtoku (koronárni rezerva)
mediátory:
- (1) adenosin
• nejdůležitější mediátor aktivní hyperemie v srdci
• metabolický "propojovač" mezi spotřebou kyslíku a koronárním průtokem = je tvořen z AMP účinkem 5'-nukleotidázy
— AMP je produktem hydrolýzy intracelulárního ATP a ADP
- (2) oxid dusnatý (NO)
• velmi důležitý regulátor koronárního průtoku, produkován endoteliálními bb. (syntetázou oxidu dusnatého)
- (3) sympatická aktivace
• aktivace |3l-receptoru (více než al-receptoru) vede ke koronárni vazodilataci (ale také zvýšení frekvence a kontraktility)
Pressure
Hypertension	Ischemia (Ml)	
' Aortic stenosis	Toxins	
h Aortic coarctation	Infection	
[ Valvular insufficiency	Metabolic	
4 Intracardiac shunts	Syndrome	Ä
L Arteriovenous fistula 1	Genetic 1	stress
Hemodynamic stress \	1 Myocardial injury /	Wall
Neurohormones
i Dilated	
\cardiomyopathy	
	Compensated
	*»^hypertrophy
	— Nnrmal
Contractile performance
Normal
14
Compensated hypertrophy
Cardiomyopathic dilation
15
IKoronární kolaterály & angiogenez
• zvýšení krevního zásobení ischemického myokardu může být dosaženo
- (1) využitím a přesměrováním stávajících kolaterál
• zodpovídá za rozdílnou citlivost ke snížení koronárni rezervy různá denzita preexistujících kolaterál ujednotí jedinců v populaci ?
- (2) de novo angiogenezí
• angiogeneze = pučení kapilár, které vede k vytvoření nových cév, tj. odboček stávající vaskulatury
- v důsledku hypoxie
• cesta HIF-1/VEGF
• doprovodná angiogeneze bohužel selhává při hypertrofii myokardu
- není úměrná nárůstu objemu kardiomyocytů a dalších struktur
16
17
systolická dysfunkce = -l kontraktility
- 4- EF (ejekční frakce), 4- SV (stroke volume, tepový objem)
diastolická dysfunkce = -l diastolické relaxace
- T EDP (end-diastolic pressure)
v obou případech, je důsledkem srdeční selhání, definované jako ^ CO (cardiac output, srdeční výdej)
- v nejtěžší možné formě = kardiogenní šok srdce musí zapojit kompenzační mechanizmy, které vždy znamenají zvýšení nároků na dostupnost kyslíku
- nutno zapojit mediátory zvyšující koronárni průtok ale pozor! při autoregulačních a systémových reakcích vedoucích k vazodilataci je odezva vždy vydatnější ve zdravé/intaktní části koronárního řečiště - vaskulární "steal"
- stenotické arterie nereagují na stimulaci a zdravé/reaktivní tedy "kradou" průtok již tak ischemickým oblastem
akumulace K+, laktátu, serotoninu a ADP způsobuje ischemickou bolest (angina)
v méně pokročilém stadiu se bolest objevuje pouze pri zátěži, později rovněž v klidu
Blood flow to iscnaemc atea INCREASED
Blood Row to ischaemlc area REDUCED
18
<£> Elsevier Ltd Rang et alt Pharmacology 5E www.studentconsult.com
•   myokardiální ischemie = nerovnováha mezi zásobení kyslíkem (a zásadními nutrienty) a nároky kladenými na myokard (zatížením)
pricmy:
(1) redukce koronárni perfúze v důsledku fixní mechanické obstrukce •  (a) koronárni ateroskleróza (s či bez nasedaiící trombotizace) = ischemická choroba srdeční (ICHS)
• (b) trombembolismus (ze vzdáleného místa)
- (2) dynamická obstrukce v důsledku vaskulárního spasmu
- (3) "nemoc malých tepen"
• diabetická mikroangiopatie
• polyarteritis nodosa
• systémový lupus erythematodes
- (4) porucha oxygenace krve nebo porucha nosiče kyslíku
• hypoxická či anemická hypoxie
- (5) neúměrně zvýšená spotřeba kyslíku
• 111 CO (např. thyreotoxikóza)
• hypertrofie myokardu jako následek objemového nebo tlakového přetížení
(1) a (2) postihují větší arterie a větve (epikardiálně)
(3) až (5) menší terminálni větve a velmi často nasedají na předešlé dva procesy vůbec nejčastější příčinou srdeční ischemie je (la) koronárni ateroskleróza (AS)
19
20
AS je nejčastějším typem artériosklerózy
- tj. jakékoliv snížení elasticity cévy, např. AS, kalcifikace médie aj.
AS představuje degenerativní proces ve stěně cév (na začátku zejm. intima) na podkladě chronického zánětu
je důsledkem multifaktoriálního působení endogenních faktorů (velmi často s určitou genetickou komponentou) a faktorů zevního prostředí
teoreticky může postihnout jakoukoliv cévu, prakticky hlavně arterie (= artérioskleróza)
- což podtrhuje velkou roli krevního tlaku
- z arterií ale zase ne všechny, ale zejména ty v predilekčních lokalizacích (tj. bifurkace a nelaminární proudění)
•   např. koronárni řečiště, mozková cirkulace, odstup a. renalis, truncus coeliacus, bifurkace tepen DKK
v patogenezi se uplatňují zejm.
- (1) modifikované lipoproteiny (LDL)
- (2) makrofágy odvozené z monocytů
- (3) normální bb. stěny cév morfologicky se rozlišuje několik stádií (resp. mikroskopických nálezů při rozvoji AS procesu:
- (1)tukový proužek
- (2) fibrózní plát
- (3) komplikovaný plát
21
Imcrnaľ elastic lnmjn.i
External elastic Irmina
Funkce endotelových bb.|
• (1) vazodilatace
- hl. sval. bb. (SMC) médie cév - zvláště arteriol - pracují v těsném spojení s endoteliemi EntofiÄm
- účinkem hormonů, neurotransmiterů (ACh) nebo deformace endotelových bb. (shear stress) dochází k reakcím ovlivňujícím SMC prostřednictvím druhých poslů
• fosfolipázy A2 (PLA2), která aktivuje cyklooxygenázu (COX) a prostacyclin syntázu (PCS) k produkci prostaglandinů (PGI2). Ty snadno difundují k SMC
• syntetáza oxidu dusnatého (L-argináza, NOS) produkuje vysoce difuzibilní plynný "neurotransmiter" NO, který účinkuje na SMC skrze G-proteinovou signalizaci a přímo přes iontové kanály
• (2) antiadhezivní /protizánětlivý účinek
- fyziologický endotel netvoří VCAM, ICAM, selektiny, ...
• (3) antitrombotický, antiagregační a fibrinolytický účinek
- heparansulfát
- thrombomodulin tPA
23
identifikace rizikových faktorů AS pomocí prospektivních studií
• Framinghamská studie - identifikace hl. KV rizikových faktorů: Ť TK, Ť cholesterol, t triglyceridy, 4- HDL, kouření, obezita, diabetes, fyzická inaktivita, T věk, pohlaví (mužské) a psychosociální faktory
— originální kohorta (od r. 1948)
» 5,209 osob (32 - 60 let) z Framingham,
Massachusetts, USA » detailní vyšetření každé 2 roky
— II. kohorta (od r. 1971)
» 5,124 dospělých potomků
— III. kohorta
» 3,500 dětí (vnuků původních participantů)
- pozdní klin. manifestace dlouhodobě nekompenzované hypertenze
• IM, mozková mrtvice (—> ateroskleróza)
• srdeční selhání (—» levostranná srd. hypertrofie)
• selhání ledvin (—> hyperfiltrace, nefroskleróza)
• retinopatie
22
Rizikové faktory rozvoje AS
Faktory s význ. podílem genetiky
t hladiny LDL a VLDL, i hladiny HDL
t lipoprotein apo(a)
hypertenze
diabetes mellitus
mužské pohlaví
t hladina homocysteinu
t hladina hemostatických faktorů (např. fibrinogen, PAI, ..)
metabolický syndrom/inz. rezistence
obezita (resp. některé adipokiny, ...)
chronický zánět (CRP, cytokiny, ...)
Faktory zevního prostředí
kouření
fyzická inaktivita
vysoký příjem tuků v dietě
některé infekce
Biosynthesis of the key endogenous vasodilator NO is principally performed by the calcium-dependent endothelial isoform of eNOS. This is triggered by the binding of agonists or by shear stress (1) and facilitated by a variety of cofactors and the molecular chaperone HSP90. The amino acid L-Arg is converted by eNOS into NO (2), with L-Cit as a byproduct. NO diffuses into adjacent smooth muscle cells (3) where it activates its effector enzyme, GC. GC (4) converts GTP into the second messenger cGMP, which activates PKG (5), leading to modulation of myosin light chain kinase and smooth muscle relaxation. PKG also modulates the activity of potassium channels (IK; 6), thereby increasing cell membrane hyperpolarization and causing relaxation. As shown, NO can also modulate potassium channels in a direct, cGMP-independent manner (Bolotina et al., 1994). NO, nitric oxide; eNOS, nitric oxide synthase; HSP90, heat-shock protein 90; L-Arg, L-arginine; L-Cit, L-citrulline; GC, guanylate cyclase; GTP, guanosine triphospate; cGMP, cyclic guanosine monophosphate; PKG, protein kinase G.
24
Agonist O
Shear stress
Endothelial cell
Acetylcholine O bradykinin
PbosphadÍ6siBrasssyyasc[J\aT &mooth GMP muscle cell
Source: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJi Basic & Clinics) Pharmacology, llth Edition; http i//www. accessmedicine. com
Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.
25
Efekt zánětu na endote
'   endotel má zásadní regulační vliv na funkci a morfologii cévy
'   může být porušen mnoha různými mechanickými, chemickými i biologickými inzulty, zejm. v důsledku:
- zvýšeného tlaku na cévní stěnu (hypertenze)
- nepřiměřený mechanický shear stres (turbulentní proudění - bifurkace)
- biochemických abnormalit
• oxidatívne a glukózou modifikované proteiny
— např. LDL
• zvýš. homocystein
- oxidačního stresu
• volné kyslíkové radikály tvořené při kouření či zánětu
- zánětových markerů
• např. CRP
- některých infekcí
• Chlamydia pneumoniae
• Helicobactor pylori
' endotelová dysfunkce je významný a iniciální pro-aterogenní faktor zvyšující
- konstrikční potenciál
- adhezivitu a permeabilitu 2g -  protrombotický potenciál
iFunkčníB	Dysfunkční
konstantní vazodilatace v důsledku mechanických stimulů (shear stress) a mediátorů (Ach, bradykinin) zprostředkovaná NO, PGI2 (popř. adenosinem)	větší citlivost k syst. a parakrinním vazokonstrikčním mediátorům (adrenalin, noradrenalin, AT II, serotonin) a aktivní tvorba vazokonstriktorů (ET-1)
antiadhezivní / protizánětlivý stav (NO, PGI7), inhibice exprese adhezivních proteinů	exprese adhezivních molekul (ICAM, VCAM, selektiny), produkce cytokinů (např. MCP-1) vedoucí k atrakci a migraci prozánětlivých buněk do subendoteliálního prostoru
stálý místní antikoagulační, (heparansulfát, trombomodulin) antiagregační resp. trombolytický stav (tPA)	protrombotický fenotyp (vWf, TF, PAI-1)
27
naque in*tahi[lt>/ ruftEurr
28
Adhesion
í r :;.!!.:: II
\CS-1
1    LDL je oxidatívne (a jinak)
modifikován (v cirkulaci i v
subendoteliálním prostoru)
na zpočátku minimálně
modifikované LDL (mmLDL) a poté
extenzivně oxidované LDL (oxLDL) 1    mmLDL a oxLDL působí cytotoxicky a
prozánětlivě a zvyšují expresi
adhezivních molekul na endotelu
- VCAM, CAM, selektiny 1    monocyty a T lymf. adherují k endotel.
bb. a migrují do subendoteliálního prostoru, monocyty zde diferencují na makrofágy
- neutrofily, které jsou normálně hl. typem bb. v zánětl. lezích, zde chybí, což není doposud úplně vysvětleno
•    různé spektrum cytokinů? - exprese MCP-1 (monocyte chemotactic protein) I endotelovými bb.
1    makrofágy pohlcují oxLDL
prostřednictvím tzv. scavengerových receptoru (SR-A a CD36) a vytváří tak "pěnové" bb.
- makroskopicky patrné jako ploché žlutavé tečky či proužky v subendoteliu, odtud "tukové proužky"
1    volný cholesterol z oxLDL v makrofázích je znovu esterifikován prostřednictvím ACAT-1 (acyl-CoA cholesterol acyltransferázy) a skladován spolu s lipidy, naopak, může být rovněž znovu převeden do solubilní formy pomocí hormon senzitivní lipázy, zabudován do membrány a exportován z buňky (pomocí transportéru ABCAla HDL)
- reverzní transport CH prostřednictvím HDL je důležitý anti-aterogenní mechanizmus 29 - .........podrobněji viz letní semestr - Poruchy metabolizmu lipidů II!
scavegerové receptory makrofágů pro modifikované makromolekuly hrají fyziologicky důležitou roli při obraně buněk proti jejich cytotoxickému působení, ale zároveň to může být patogenní mechanizmus za podmínek:
- vysoké hladiny CH
- vysoké intenzity jeho modifikace
• oxidace, glykace
- poruše reverzního transportu CH
• např. Tangierská choroba (mutace ABCA1)
- abnormální stimulace monocytů scavengerové receptory jsou součástí mechanizmů nespecifické imunity - přirozené — protilátky a některé receptory - které se vyselektovaly v průběhu evoluce na základě četnosti výskytu antigénu
- (1) přirozené protilátky (nejč. IgM) proti některým epitopům
• nejč. bakteriálních, tzv. pathogen- associated molecular patterns [PAMPs]
- (2) receptory, které se podle své funkce nazývají ^Jf pattern-recognition receptors (PPRs)
Viable Ce
• např. SR-A, CD36, TLR (Toll-like receptor) aj.
oxidované molekuly (t.j. konkrétní epitopy) mají velmi často charakter PAMP
30
Innate Immunity
O
LDL
Innate Effector Proteins
CRP Co m pie r
Infectious Pathogens
IBTBlffTiTJffi
^^^^^^^^
imunologická interakce mezi makrofágy a T lymf. (Thl a Th2 subpopulace) udržuje lokálně chron. zánět I
- produkce jak proaterogen. Thl cytokinů (MCP-1, IL-6, TNF-a,...) tak antiaterogen. Th2 (IL-4)
- na konkrétním posunu rovnováhy se podílí mnohé faktory
makrofágy jako antigén prezentující bb. rovněž napomáhají aktivaci B lymf. a produkci autoprotilátek např. proti oxLDL —>■ imunokomplexy —>■ zánět
Vascular lumen
Endothelial
Fibrinogen
ibrous cap .
Collar NLl
Macrophag team cells>
" Smooth muscle
cytokiny stimulují další bb., zejm. hladké svalové buňky médie k migraci do intimy, proliferaci (ztluštění stěny) a sekreci proteinů extracelulární matrix (kolagen) —>■ vytvoření fibrózního plátu
patologická kalcifikace ateroskleroticky změněné stěny cév není pasivní důsledek ukládání kalcia, ale je důsledkem změny genové exprese makrofágů (osteopontin)
M v časné lézi
- většina Ch ve formě esterů (enzym ACAT)
• netrombogenní
- HDL reverzní transport funguje M v pokročilé lézi
- kumulace volného Ch (FCH
• vysoce trombogenní
- FCH v membráně endoplasmatického retikula mění jeho permeabilitu a konc. Ca uvnitř —» stres ER —» apoptóza makrofágů —» více volného extracelulárního Ch —» zvýšení trombogenicity a prozánětlivosti atheromu
- produkce MMPs
E
eprve 50% a větší redukce lumen způsobu hemodynamic!^
30% blockage
90% blockage
uptura a trombózal
Vascular lumen
Platelets
plak může růst pozvolna a postupně obturovat lumen a nebo se stane ak. nestabilní trombotizací a ak. obstrukcí (tzv. "komplikovaný plát") zánikem makrofágů a hlad. sval. bb. (nekróza a cytokiny indukovaná apoptóza)se vytváří nekrotické jádro plaku s akumulovaným cholesterolem stimulované a hypoxické makrofágy produkují proteolytické enzymy degradující složky extra-celulární matrix (MMPs, matrix ■ metaloproteinázy,), které zodpovídají za oslabování fibrózního plaku ruptúra plaku (nejč. excentrického a bohatého na cholesterol, ke které dojde v místě přechodu v normální stěny cévy) exponuje akumulované lipidy a tkáňový faktor destičkám a koagulačním faktorům a vede k trombóze
velmi často se výše uvedené děje déledoběji, opakují se cykly ruptúry, mikrotrombotizace, násl. fibrinolýzy a hojení —> "nestabilní plát"
33
34
Superficial intimal injury Endothelial denudation
Endothelium
Deep intimal injury Plaque fissuring
Plaque core (fat deposit, foam cells, lymphocytes, phagocytes, smooth muscle cells)
35
Thrombus
Fibrous cap (smooth muscle and collagen)
í5 ĚlHiVHe, Stisncä lu
dva různé mechanizmy:
- (1) povrchová denudace endotelu překrývajícího plát
• pokud je subendotelové pojivo odkryto, dochází k adhezi destiček a vzniku nástěnného trombu
- (2) hluboká fisura pokročilého plátu s lipidovým jádrem
• pokud dojde k natržení či prasknutí plátu, krev se dostane do kontaktu s trombogenním volným cholesterolem, navíc je uvolněn tkáňový faktor
• trombus vznikající v ruptuře plátu zvětšuje jeho volum a uzavírá lumen cévy
NOMANCLATURE AND MAIN HISTOLOGY
Initial lesion
• histologically "normal"
• macrophage infiltration
• isolated foam cells
Fatty streak
mainly intracellular lipid accumulation
h Intermediate lesion
y • intracellular lipid accumulation Z   * small extracellular lipid pools
• intracellular lipid ;
• core of extracellular lipid
SEQUENCES IN PROGRESSION
earliest     main growth clinical
OF ATHEROSCLEROSIS onset      mechanism collerlation
Fibroatheroma
• single or multiple lipid cores
• flbrotlc/calclfic layers
Complicated lesion
• surface defect
• hematoma-hemorrhage
• thrombosis
36
Zvířecí modely AS
ve zvířecí říši téměř neexistuje ekvivalent humánní AS
- hlodavci sice nejvíce studovaný model ale ne úplně podobný
- u větších zvířat (králík, prase) je vyvolání AS snazší exp. model AS
- indukovaná
• dietně + denudace endotelu + hypertenze
- spontánní (knock-out)
• ApoE -/- myš
• LDL-R -/- myš
- restenóza po angioplastice
exp. model spontánního IM
- indukovaný
• ligace koronárni tepny
- spontánní
• komb. apoE/LDL-R -/-+ mentální stres + hypoxie
člověku
37
chronická ischemická choroba srdeční (ICHS)
- stabilní angina pectoris
- variantní/vazospastická angina
- „němá" myokardiální ischemie
• u osob s neuropatií, často např. diabetici
akutní koronárni syndromy
- nestabilní angina pectoris
- infarkt myokardu
• subendokardiální (bez elevace ST-segmentu, nagl. non-STEMI)
• transmurální (s elevací ST-segmentu, angl. STEMI)
38
^^^^^^^^^
diagnóza je založena na anamnéze
- bolest na hrudi ("svíravá", "těžká",...)
- typicky jde o bolest centrální/retrosternální, která může vyzařovat do čelisti nebo ramene
- bolest může být doprovázena pocením, anxiozitou, pocitem dusnosti
typy:
39
(1) stabilní
• provokována fyzickou námahou, po jídle či v chladu
• zhoršována rozčilením a vzrušením
• bolest se dostavuje typicky při konstantním stupni námahy a mizí po zklidnění (tolerance zatížení závisí na rozsahu stenózy)
(2) nestabilní
• angína, která se objevila nově (Ido jednoho měsíce)
• zhoršující se angína (před tím stabilní po nějakou dobu)
• angína v klidu
(3) variantní (Prinzmetalova) angina
• objevuje se bez provokace, typicky v klidu v noci, je následkem spazmu koronárni arterie
• častější u žen
(4) koronárni syndrom X
• anamnestický angina + pozitivní zátěžový EKG test + angiograficky normální koronárni arterie
• heterogenní skupina (častěji u žen)
• zpravidla v důsledku nemoci malých tepen (mikroangiopatie)
Stable angina pectoris
Adventitia ^_^ E ndoBieli um
Media
Unstable angina pectoris
Necrotic centre
Prinzmetal's angina
Myocardial infarction
Thrombosis with total occlusion of the lumen
Necrotic centre
důsledkem ruptúry plátu s následnou trombotizací
- okluzivní trombus je tvořen na destičky bohatým jádrem a ('white cloť) a okolním fibrinovým trombem ('reď clot)
průběh
- ireverzibilní změny (nekróza) v myokardu se rozvíjejí po 20-40 min po kompletní okluzi arterie
• v okolí kriticky ischemická ale stále viabilní tkáň —> co nejrychlejší reperfuze
- 6 hodin po začátku symptomů je postižený myokard oteklý a bledý
- za 24 hodin je nekrotická tkáň temně rudá v důsledku hemoragie
- během následujících několika týdnů se rozvíjí zánětlivá reakce a tvoří se jizva
- pozdní remodelace
• změny velikosti, tvaru a tloušťky myokardu jak v místě jizvy tak v okolí (kompenzatorní hypertrofie)
Heart Attack
íě;iWrr]i1;ir,Ěrlír.Cům 200ü
Healthy muscle
40
IKIinické známky IIN/j
• silná bolest na hrudi
- nástup je obvykle náhlý, trvá v nezmenené intenzitě až několik hodin
- ale až u 20% nemá IM bolestivý projev
• tzv. 'němý' IM, často u diabetiků a starých lidi
• IM je často provázen pocením, dusností, nauseou, zvracením a neklidem
- diferenciální diagnostika!
• častá sinusová tachycardie a přítomnost čtvrté ozvy
• subfebrilie (do 38°C) v důsledku nekrózy během prvních 5 dní jsou možné
41
Myocardial Infarction as a result of a bEockad Icfl anterior descending coronary artery
42
• větev/povodí koronárni arterie
- LCA
• sestupná
• r. circumflexus
- RCA
• stenóza/okluze
- epikardiální
- subendokardiální
|Öiägnöstil<2MI
• R«Hd Huge to urgent cite room
AjwtoItHlI^ufECa
'r.....Mfcata
• *irr:,i1> ntpcduvton vtr d íííp wťftod
detr* Cvn to .■.i'll ■ 1 li of h>r mm! t
ECGí ■.iľ.;-ii Im ;ir
iifST
li r
«nfindiiunc
• A.*!*!., ecu
II« ecu
	
	
IT"0*	
J
Nan diandric E Cti
* OMiBfoinw-up
tmrti c***i: nurtreri
toter wet or
► vlri[fg> it ♦ ■ STtfevd-M
TT
ft* No I 1
lo CCU
alespoň dva z následujících příznaků:
- anamnéza bolesti na hrudi
- typické EKG známky v příslušných svodech
- vzestup srdečních markerů
• enzymy a strukturální proteiny Typical ECG changes in myocardial infarction Infarct site Leads showing main changes
Anterior
Small
Extensive Anteroseptal Anterolateral Lateral Inferior Posterior Subendocardial Right ventricle
W.AVL
I, II, AVL
II, III, AVF
Vj, Vj (reciprocal) Any lead
^^^^^^^^^^
n on-Q wave Ml nontransmural (sjbenclocafdial)
									
									
									
									
									
									
									
									
									
■									
									
									
									
									
									
			wave						
									
									
									
Q-wave Ml transmural
Figure 15-4 A subendocardial (non Q wave) versus a transmural (Q wave) myocardial infarction.
© Elsevier Science Lid
44
|EKG známky během Q|
-Iv
prvních několik minut - hrotnaté T vlny
během prvních hodin - elevace ST segmentu (Pardeho vlny)
po několika prvních hodinách - inverze T vlny
Během dnů po vzniku - pokles amplitudy R kmitu a vznik patologického Q kmitu
po několika dnech - úprava ST segmentu
po týdnech až měsících - T vlna se vrací k normálu
patologický Q kmit zůstává
- kritéria:
Qílmmwide (0.04 s) and/or
Q>2mmdeep (0.2 mV)
Myoglobin n-CK-MB ^Troponin I
IsTdecnmisTker
•   nekrotická srdeční tkáň uvolňuje intracel. | enzymy a proteiny detekovatelné v séru: I
- CK - kreatinkináza
• peak během 24 hod., zpravidla zpátky k normálu za 48 hod (je rovněž produkován kosterním svalem a mozkem)
• srdečně-specifická izoforma (CK-MB) přesnější
• zvýšení je rámcově proporční rozsahu infarktového ložiska
- troponiny I a T
• tvořeny 3 podjednotkami, troponin I (Tni), troponin T (TnT) a troponin C (TnC), každá podjednotka má jinou funkci v troponinovém komplexu
— Tni inhibuje ATP-ázovou aktivitu komplexu aktin-myosin. cTnT a cTnl jsou specifické pro srdeční sval (jiné formy ve kosterním svalu)
• mají vyšší senzitivitu a výrazně vyšší specificitu v diagnostice IM než CK-MB a LDH izoenzymy
• cTnl může být detekován za 3-6 hod. po vypuknutí bolestí na hrudi, dosahuje peaku za 16-30 hod.
- myoglobin
- historicky také AST (aspartátaminotransferáza) a LDH (laktátdehydrogenáza)
— AST a LDH jsou dnes zřídka užívány pro diagnostiku IM
— LDH peak za 3-4 dny, zůstává zvýšen po cca 10 dní - může být tudíž užitečný pro pozdní potvrzení IM u pacientů s prolongovanou bolestí na hrudi nebo přicházejících pozdě
A í 12-IS2ÍJ24      !4      7! ?t Tirniirter ortest fraSI-AMI (hours)
Weeks afterwards
46
iKomphKac^
časná fáze (dny po IM)
- arytmie
• ventrikulární extrasystoly
• ventrikulární tachykardie (může progredovat fibrilace komor)
• atriální fibrilace (u cca 10% pacientů s IM)
• sinusová bradykardie (u infarktu spodní stěny)
— unikly rytmus např. idioventrikulární (široké QRS komplexy pravidleně 50-100/min) nebo junkční (úzké QRS komplexy)
• sinusová tachykardie
• AV nodální zpoždění (AV blokáda 1. stupně) nebo vyšší stupň
— může se objevit u akutního IM, zvláště spodní stěny (pravá koronárni arterie obvykle zásobuje SA a AV uzel)
— akutní I přední stěny může zasáhnout zbytek převodního systému (blokáda Hissova svazku či Tawarových ramének)
— rozvoj kompletní AV blokády znamená vely IM a špatnou prognózu
- srdeční selhání resp. kardiogenní škok
- perikarditida později
..... S Žofie ol
- rekurentní infarkt
- nestabilní angina
- trombembolismus
- mitrální regurgitace (ruptúra papilárního svalu)
- ruptúra komorového septa nebo stěny pozdní komplikace
- post-infarktový syndrom (Dresslerův syndrom)
• chronická, v.s. autoimunitní perikarditida
- aneurysma komory
- závažné komorové arytmie ohrožuji pacienta po IM kdykoliv!!!
Zone ol ischemia
47