Patofyziologie vylučovacího systému - část II Akutní selhání ledvin Akutní tubulární nekróza Chronické onemocnění ledvin Chronická renální insuficience Renální osteopatie Chronické selhání ledvin Uremie Metody náhrady funkce ledvin ITerminologieMedvinná nedostatečnoší synonymum renální insuficience stav, kdy ledviny jsou schopny udržovat normální složení vnitřního prostředí za bazálních, avšak ne za mimořádných podmínek (např.): — infekce — operace — nadměrný přívod bílkovin, vody či elektrolytů typicky důsledek chronického onemocnění ledvin (angl. chronic kidney disease, CKD) — CKD (stadium 1 - 5) definováno bez ohledu na etiologii výhradně na základě GFR (viz tabulka) • renální insuficience odpovídá stadiu 3-4 • renálníselhánístadiu 5 Stages of CKD Stage Description GFR ml/min/1.73m2 Symptoms and signs* 1 Kidney damage with normal or increased GFR >=90 BP+/- 2 3 Kidney damage with mild GFR fall 60-89 BF Lab ♦/- Moderate fall in GFR 30-59 BP Lab + Symptoms *l- 4 Severe fall in GFR 15-29 BP Lab +++ Symptoms + 5 Established renal failure <15 or dialysis BP Lab +++ Symptoms ++ fľerminologie[se^ patofyziologický stav, kdy ledviny nejsou schopny — a) vylučovat odpadní produkty dusíkatého metabolismu — b) udržovat rovnováhu vody a elektrolytů a AB rovnováhu ani za bazálních podmínek a to při příjmu biolog, minima bílkovin (0.5g/kg/den) a dostatečném energet. příjmu azotemie = zvýšení koncentrace nebílkovinných dusíkatých látek (kreatinin, urea) — doprovází selhání ledvin (diagnostický příznak), je konstantní součástí uremického syndromu, ale může být i bez něj uremie („moč v krvi") = soubor klinických abnormalit (uremický syndrom) v důsledku selhání ledvin selhání ledvin se může vyvinout: — náhle u člověka, jehož funkce ledvin byla předtím normální = akutní selhání (stav 1 na obrázku) — je důsledkem chronického renálního onemocnění, kdy docházelo k postupnému poklesu renálních funkcí = chronické selhání (stav 3 na obrázku) • synonymum stadium konečného selhání ledvin (angl. end-stage renal disease, ESRD) etiologie — 1) prerenální — 2) renální — 3) postrenální u 70% pacientů s akutním renálním selháním se rozvine akutní tubulární nekróza Autoregulace průtoku krve ledvinou a GF íguiace p i The Corpuscle Afferent Glomerulus Efferent (Narrower) Glomerular (Bowman's) Capsule Flew Rate L/nun GFR~120ml/min/1.73m2 AUTOREGULATION Renal BF GFR ^1 SO 180 Mean Arterial BP mm Hg lAFJjiMilHiiM ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ll CAVE - G FR významně neklesá při ztrátě do cca 50% funkčních glomerulů — nelineární závislost [Kr] a GFR při progresivním postižení ledvin (>50% funkčních glomerulů) není iniciální pokles GFR (do další cca 50% zbylé kapacity) provázen významnějším vzestupem [Kr] — při dalším poklesu začnou plazm. hladiny růst strměji — teprve tehdy má hodnocení plazmatických hladin nějakou výpovědní hodnotu teprve při poklesu GFR >50% se projevují lab. a klin. příznaky odhadnutý (estimated) GFR (eGFR) — výpočet GFR podle plazmatických hladin kreatininu, věku a hmotnosti • Cockroft-Gault a jiné rovnice —> matematicky zohledňují hyperbolickou závislost Copyright O 2001 Benjamin Cgmmlngs. an imprint ol Addison W&sley Longman. Inc. I I I I P 200 400 800 1000 1200 kreatinin v plazmě (umol/l) URINE Post-Renal + 10% to 20% Ur^ter Bladder 4- Urethra • u 5-20% kriticky nemocných pacientů dojde k episode ASL, v mnoha případech doprovázených multiorgánovým selháním (multiorgan dysfunction syndrome, MODS) • rozpoznání rizikových pacientů — pooperační stavy — operace srdce — septický šok — i méně závažné situace u lidí s • pre-existujícím onemocnění ledvin (sérový Kr >180 |imol/l) • mnohočetnými komorbiditami (zejm. onemocnění srdce a jater) — renovaskulární onemocnění nalézáno u 34% starých lidí se srd. selháním! — pacienti léčení NSAID a ACEI • zabránění progrese prerenálního ASL do renální formy — zejm. akutní tubulární nekrózy • udržení renální perfúze — izovolémie, srdeční výdej, normální TK — vyvarování se podání nefrotoxinů náhle vzniklý významný pokles glomerulární filtrace a exkrečních funkcí obou ledvin — oligurie < 500 ml/den — anurie < 100 ml/den — někdy (zřídka) ale 1-2 I moči/den = non-oligurické ASL • v důsledku poškození tubulů neschopnost ledvin přiměřeně regulovat solnou a vodní rovnováhu a vylučovat metabolické odpady — k odhadu závažnosti plazmatické koncentrace urey a kreatininu etiologie ASL — prerenální azotemie — renální azotemie — postrenální azotemie patogeneze — snížený průtok krve glomeruly — ztráta filtrační plochy — nebo zvýšení tlaku v ledvinových tubulech a v Bowmanově pouzdře |HepsTôTensflnHyndrôm| • pre-renální forma ASL u pacientů s pokročilým onemocněním jaterního parenchymu bez klinických, laboratorních nebo anatomickým nálezů postižení ledvin • patogeneze — hypovolemie Partwgerrefic mechanisms of hepatorenal lyndrome Hoomodynarmc aheiahon* • kongesce v GIT v důsledku portální hypertenze • ascites • krvácení snížení průtoku krve ledvinami při celkově hyperkinetické cirkulaci (typické pro jaterní selhání) • poklesu TK v důsledku periferní vazodilatace vede ke konstrikce aferentní ledvinných cév s následnou ischemií kůry ledvin důsledkem aktivace sympatiku Neurohumoral aywegvlotion |«r™hwi of OAS SN S, iwpnH Effects on renol hjncriofl |r»ncJ MitoconvtKtiori, n IwifconoflMo* »od H-o] Hepalorerval jyfxJrom* +: vasoconstriction -: vasodilation B2. Perfusion pressure reduced but still within autoregulatory range (congestive heart failure, renal artery stenosis, diuretic therapy, nephrotic syndrome cirrhosis, sodium restriction depletion, Local angiotensin II |spea?id<^ricin^SL| • pokles TK s následným snížením perfuze jinak normálních ledvin pod pásmo autoregulace — selhání srdce jako čerpadla • akutní IM • arytmie s nízkým minutovým výdejem • tamponáda perikardu — systémová hypovolemie • ztráta celé krve (hemoragie) • ztráta plazmy • ascites (hepatorenální syndrom) — pokles odporu v systémové cirkulaci • sepse • nepřiměřená antihypertenzní terapie — při vzniku akutní tubulární irjiekrózy přechází v renální Liver cirrhosis I Increase in intrahepatic resistance 1 ■ Portal (SinosOidal) hypertension | B3. Perfusion pressure development of collateral porto-syslemic shunts development of varices in the oesophagus Splanchnic/systemic vasodilation Reduction in effective arterial door! volume Water and sodium retention 1 Activation of vasoconstrictive neurohumoral systems Renal vasoconstriction I 11 12 ISpecifické příčiny ÁSL| 13 Increase in vasoconstrictors postižena určitá strukturní součást ledviny (viz následující obrázek) — postižení ledvinných cév ^^^^^^^^ • obstrukce ledvinných cév -^ — emboliedo renálníarterie — bilaterálnístenosa či trombóza ren. arterie — trombóza renálních vén • změněný odpor ledvinných cév — -i- postglomeruláního odporu (inhibitory ACE) — t preglomerulární odpor (intrarenálnívazokonstrikce) ■ antiflogistika,... — neznámy mechanismus (reakce na RTG kontrastní látky...] ■ poškození ledvinných cév — vaskulitidy — hemolyticko-uremický syndrom — glomerulární nemoci • rychle progredující glomerulonefritidy — ak. tubulární poškození (akutní tubulární nekróza)_ • ischemie • toxíny • obstrukce válci (hemolýza, rhabdomyolýza, paraprotein) — ak. nemoci intersticia • toxo-alergické (léky!! • infekční (hematogenní nebo pyelonefritida) idiopatické Angiotensin II Endothelin Thromboxane Adenosine Leukotrien es Platelet-activating factor Imbalance in vasoactive hormones causing persistent intrarenal vasoconstriction ne Persistent medullary hypoxia rotoxicke AS Patients at risk for NSAID-induced xute renal failure 0 T Renin-angiotensin axis [Adrenergic nervous system ÍAngiotBnsin II TCatecholamines I 31 Renal vasoconstriction iRenal function Normalized" renal function A Inhibition l^y, by NSAIDp^ V Compensatory vasodilation induced by lenal prostaglandin synthesis 14 Proximal convoluted tubule (81/32 segments) Aminoglycosides Cephaloridine Cadmium chloride Potassium dichromate Renal vessels — NSAlDs ACE inhibitors Cyclosporin Glomeruli Interferon-o. Gold Penicillamine Proximal straight tubule (S3 segment) Cisplatin Mercuric chloride Dichlorovinyl-L-cysteine Interstitium Cephalosporins Cadmium NSAIDs Rick G. Schnellmann & Katrina J. Kelly etiologie — ischemická — toxická • léky — antibiotika, antivirotika, antifungicida, cytostatika • radiokontrastní nefropatie • toxiny z prostředí? příčiny vulnerability tubulů k ischemii a účinku toxinů — nižší perfuze dřeně než kůry, horší energetika — lokální zvýšení koncentrace toxinů při reabsorpci vody — dodatečné zvýšení koncentrace toxinů při jejich sekreci — intracelulární toxicita při jejich reabsorpci — změny toxicity při změně pH na výsledném stavu se uplatňuje nejen nekróza ale i apoptóza IPatogeneze ATI Gtoma -n IfKf r*»d vavxomtfxtion ■i (.■■-[.■ !■■■■!■ . jncpoltnwn II, thromboxane A,, IwAolnonrv sympathetic new activity Drcrtwd vJKxfcUtOT in reipomcto rvtrx on «de. prottaqUridin í> *trtyk hofcof. bradybnin Increased iíructucaJ áamtqt to endothelial and vneutu vnooth muvclccdH Increased leucocyte-endVrt hekal adheusn. vawiAw obMtuction, leucocyte activator and mtUnvnation Inflammatory and vasoactive mediator Cytoifeeitfal brMhdown Loho* tíi polarity Apoptovs and ntcrow Dcsguamat ion of voWe andnecroUceh I ■ ■■ li. . I '.r- . ■, Sublethally injured cells Migrating Cell spreading cells proliferation V It1 Ii Ii 16 Toxicant inhibition ol cell repair Toxicant inhibition Toxicant inhibition of cell migration/spreading of cell proliferation tubulární epitelie regenerují, ale svou roli hraje i reperfúzní poškození InCacl 1 uctila* c plh ď um "•WC? ny. Cůfl-Substraio adhoSwn, ampfiticaticn of brush border Exlrscdlular rnarlfix -f= .1. Inleo/in ■ H CD peplide and nonvrnbJo cells wrih intraluminal I 17 18 [Hn?ľflä^hängeHr ^^^^^^^^^^^^^^^^^^ of poUiity ApiLjl surf«c Apoptolic morphological changes occur in the proximal tubules, including loss of polarity, loss of the brush border, and redistribution of integrins and sodium/potassium ATPase to the apical surface. Calcium and reactive oxygen species also have roles in these morphological changes, in addition to subsequent cell death resulting from necrosis and apoptosis. Both viable and non-viable cells are shed into the tubular lumen, resulting in the formation of casts and luminal obstruction and contributing to the reduction in the GFR Spectrum of Disease Caused by E. Coli • způsobený nejčastěji bakteriálním toxinem při některých GIT infekcích (ale i jinak), který způsobí poškození erytrocytu — hemolytická anémie —> zdroj hemoglobinurie —> precipitace v tubulech a jejich obstrukce — také trombocytopenie —> krvácivé projevy — enterohgemoragická forma E. coli — shigellové dyzentérie — pneumokokové infekce • AS L — nejčastější příčina u dětí 19 20 • obstrukce vývodných cest močových • bilaterální • unilaterální u solitérní ledviny nebo při současné reflexní anurii — i při jednostranné obstrukci v důsledku bolesti při renální kol — močové kameny — benigní hypertrofie prostaty — tumory prostaty, měchýře, střeva, ovaria... — retroperitoneální fibróza nebo hematom — neurogenní dysfunkce měchýře • důsledky mimo ASL (riziko i při poměrně krátké obstrukci!) — vzestup tlaku nad obstrukci • dilatace pánvičky a kalichů —> hydronefróza —> refluxní nefropatie —> infekce —> atrofie ledviny — post-obstruktivní profuzní diuréza (>4l/den) — hyperkalemická hyperchloremická 2^ renální tubulární acidóza IShrnutí etiologie jednotí, typů AS Acute renal ťiilur* blood volume Haemonhage Vo*l"v* depletion Relative tlít rcľ.r in Mood volume (ineffective arterial volume) Congestive heart failure Decompensated liver ciírhosii Arterial occlusion or sterols of renal artery Haemodyrwfiiic form NSMSl ACE inhibiiocsot ancjioten* rt-H nenosil or íonqestíve heart fadure V.i'.u>l.ir Atole Acute Acute Vasculitis. g lomctu lonephr i til interstitial tubular malignant Postinfectious nephritic rwecrosis hypertension gta merutonephnl is, Drug- asiotaied antibody 10 glomerular LuWrriŕrtl rtirtrtbi.int} r ObilnxtKjn of collecting system or extrarenal drainage Bladder'Oul lei obstruction B-ilaiet.il uieteralobsHiKtion NephrotOKK EKOgCTKJrjS Aniibioba F mil m ľ im: is Intralobular p^ments (haemogtobinurU. 100:1 • zvýšená reabsorpce při hypovolemii — u renálního často <40:1 • porucha tubulů a reabsorpce plazm. koncentrace K+ (hyperkalemie) • viz podrobněji později — t během oligur. fáze — i během polyur. fáze konc. Na+= závisí na volémii — normální, t nebo 4 (diluční hyponatremie) metabol. acidóza (vysoký AG) retence vody (+ metabolická cca 500ml) = hypervolemie % of normal GFR 24 časový průběh změn diurézy — 1. iniciální fáze — 2. oliguricko-anurická fáze • (1-2 týdny) — diuretická fáze • postupný návrat diurézy + porucha tubulárních funkcí — 3. polyurická fáze (několik měsíců) • porucha tubulárních funkcí — 4. zotavovací fáze / itadium! / stadium It i stadium Ml / statíium IV l 25 nebezpečí ak. stadia — hyperkalemie (>7mmol/l) • arytmie, srdeční zástava — hypervolemic (hyperhydratace) — isoosmolární — posléze dilucí hyperosmolar ní • hyponatremia —> edém mozku—> zvýšený intrakraniálnítlak —> ischemie a hypoxie mozku —> subjektivní projevy (bolest hlavy, nauzea, zvracení) —> porucha vědomí • nebezpečí objemového a tlakového přetížení srdce • kongesce až edém plic indikace k akutní hemodialýze — absolutní • hyperkalemie (>7mmol/l) • metabolická acidóza • hypervolemie • klinicky vyjádřená uremie — (uremie podrobněji viz dále) relativní • progresivní hyperazotemie (kreatinin >500 |imol/l, urea >35mmol/l) • hyperkalcemie (> 4mmol/l), hyperurikemie • přetrvávající oligurie (>3 dny) I Urinalysis ii acute renal (allure high oncotic pressure (dextran. mannitol) RBC RBC casts Proteinuria WBC WBC casts j Eosinophils | RTE cells Pigmented casts j Crystallina | Low grade proteinuria ][ thrombotic microangiopathy Pyelonephritis, interstitial nephritis Allergic interstitial nephritis, alheroemboti, glomerulopathy myoglobinuria, hemoglobinuria 26 koncentrace Na+ v moči: — při prerenální azotemii, akutní GN či změněném cévním odporu - tubuly fungují dobře a účinně odstraňují Na+ ze sníženého množství filtrátu (Na+ v moči < 20 mmol/l) — při poškození tubulů a postrenální azotemii: Na+ v moči > 40 mmol/l) frakční exkrece Na+ — FE-Na+ = U-Na/S-Na, norma < 1 % osmotická koncentrace moči — při prerenální azotemii: > 500 mOsm/kg — při poškození tubulů: < 350 mOsm/kg .hronicke onemocněni iledvTnneT IChronické onemocnění ledvinKICK ■stadiun^B klinický stupeň terminologický ekvivalent 1 >90 renálni funkčni rezerva 2 mirná 3 30-59 renálni insuficience 4 15-29 těžká 5 <15 konečné selháni ledvin (ESRD) renálni selháni progresivní, typicky roky trvající pokles funkce ledvin — definováno bez ohledu na příčinu podle stupně 4 GFR etiologie různá, takřka všechny nemoci ledvin Stages of chronic kidney disease 5 4 3 2 50% - některá forma G N 20% - diabetická nefropatie 27 28 30%-ostatní ischemická choroba ledvin tubulointersticiální nefritis polycystická choroba ledvin myelomová ledvina hereditární nefritidy vaskulární nefroskleróza ostatní 15 30 60 90 120 Glomerular filtration rate (ml_/min) základním patogenetickým mechanizmem je snižující se počet fungujících nefronů — příznaky až po zániku >75% nefronů — v reziduálních nefronech dochází k funkčním a morfologickým změnám (zpočátku pozitivním) umožňujícím zvýšení výkonu zbytkových nefronů • převažující dilatace af. arterioly s intraglomerulární hypertenzí, průtok plazmy a glomerulární filtrace v jednotlivém nefronů se zvyšuje kompenzační hyperperfuze a hyperfiltrace ve zbylých nefronech vede k jejich mechanické tlYlechanical stretch and strain zátěži a poškození — aktivace růstových faktorů (PDGF, IL-1, AG-TGFB, TNF) — tubulární buňky reziduálních nefronů jsou vystaveny větší metabolické zátěži (funkční adaptace reziduálních nefronů) — pronikání albuminu a později dalších proteinů přes filtrační membránu a do mesangiálních oblastí — postupná fibrotizace a glomerulosklerotizace • pokles GFR, renální nedostatečnost a event. selhání * CKD je spojeno s vysokou kardiovaskulární úmrtností, mnohonásobně převyšující 29 mortalitu ÍActivation of angiotensin II and transforming growth factor ßt Decreased nephron mass 1 Glomerular-capillary hypertension 1 Increased filtration _ of plasma proteins Excessive tubular reabsorption of protein Increased synthesis of type IV collagen Release of vasoactive and -inflammatory substances into the interstitium Interstitial Fibroblast inflammatory proliferation reaction Glomerulosclerosis * and fibrosis * Progressive renal and cardiovascular disease: Optimal treatment strategies MatthewR Weir ^^^^^^^^^^^ depends on protein JTial 0 -5 -10 0 5 -10 -15 0 -5 -10 15 -20 -25 0 5 -10 -15 -20 •25 -30 Mean baseline urine protein 0-0.25 g/day Mean baseline urine protein 0.25-1.0 g/day Mean baseline urine protein 1.0-3.0 g/day 0 -5 10 0 5 -10 -15 0 -5 -10 -15 -20 -25 0 -5 -10 -15 -20 25 -30 F3 F4 F5 F12F14 F20F24F28 F32 F36 Time, months mean decline in GFR (mL/min) over a 36-month period in groups with four different mean baseline 24-hour urine protein levels in non-diabetic patients with chronic renal failure in the MDRD study — compared in each of these four groups are the • normal blood pressure group (dashed line; 140/90 mm Hg; 102-107 mm Hg MAP) • intensive control group (solid line; 125/75 mm Hg; 92 mm Hg MAP) Progressive renal and cardiovascular disease: Optimal treatment strategies Matthew R Weir 30 zánik nefronů podmíněný základním patologickým procesem i zánik nefronů způsobený funkční a morfologickou adaptací reziduálních nefronů i zánik nefronů podmíněný reno-parenchymatózní sekundární arteriální hypertenzí - 31 — tedy při určitém poklesu počtu nefronů podmíněném základním onemocněním dochází k progresi CKD nezávisle na primárním patologickém procesu faktory určující rychlost progrese — neovlivnitelné rizikové faktory • základní onemocnění • věk, pohlaví, rasa, genetická výbava jednotlivce — ovlivnitelné rizikové faktory • proteinurie • art. hypertenze • glykémie • hyperlipidémie • obesita • hyperurikémie • kouření základní patologický proces ^ i—^ redukce počtu — fungujících nefronů skleróza glomerulů poškozeni glomerulů ' ▼ růstové faktory působící na intaktní glomeruly glomerulární hypertrofie a zmnožení mezangtálnt matrix 1. fáze (proces závislý na základním onemocněno 2. (áze ► (proces nezávislý na základním onemocnění) terminálni selhání ledvin IČasová dynamika změn při CKD jeji3wsmslQsnTS^FR| • pokles GFR o cca % nevede ke změně vnitřního prostředí (renální funkční rezerva) — funkční adaptace tubulů na snížení GFR • ve stadiu poklesu % - % fyziologické GFR (renální insuficience) — postupný mírný vzrůst plazmatické koncentrace odpadních látek • kreatinin, močovina — urea méně příkře (tub. reabsorpce a osmotická diuréza) • kyselina močová fWtiun • uremické toxíny ? — postupné selhání adaptace tubulů na snížení GFR • ve stadiu < % iniciální GFR se jedná o selhání ledvin s těžkou změnou vnitřního prostředí (= uremie) změny jako u ASL — azotemie — hypekalemie — hypervolemie a navíc — anemie — kostní nemoc — hypertenze — polyneuropatie Výchozí úroveň: koncentrační schopnost, diuréza. GF(ml/s) PNa"při non-oligurickém selháni (zachované produkce hypotonické moči) Ztráta koncentrační schopnos 32 |H?nkcnH)däpt^^ V^iumoznuje zachovaní vnitrního prostredí pri značném sníženi GFR I i\— I I %r# I I M — dochází ke změnám intenzity tubulárních transportních procesu, které umožňuji zejména udržení vyrovnaného sodíkového, draslíkového a vodního metabolismu (snížení tubulární resorpce, resp. ve zvýšení tubulární sekrece řady látek) • intenzitu tubulárních transportních procesů lze klinicky zjišťovat měřením frakčních exkrecí (FE) sledované látky (jaká část z profiltrovaného množství látky x je vyloučena do definitivní moči) • změna tubulární reabsorpce sodíku a vody — normálně reabsorpce Na až 99%, FENa ~1% — při i GFR se musí 4- reabsorpce z filtrovaného objemu • FENa může být i 30% • nicméně pro normál í exkreci Na by stačila GFR 4ml/min — mechanismus ??? (ANF, prostaglandiny) • snížení tubulární reabsorpce fosfátu — normálně renální exkrece fosfátů cca 10-20% filtrovaného množství — při poklesu GFR stoupá exkrece fostátů na 40% -100% • nestačí-li —> hyperfosfatémie • zvýšená sekrece draslíku FEK může být i 200%, mechanismus udržující homeostázu K+ až do nízkých hodnot 33- GFR • hyperkalémie až při extrémním snížení ledvinných funkcí svou roli hraje i zvýšení sekrece mimoledvinnými cestami (GIT) poruchy koncentrace hormonů způsobují ovlivnění řady dalších systémů — snížená tvorba * 1,25-dihydroxycholekalciferolu — přispívá k rozvoji renální kostní choroby (konkrétně osteomalacie) * erytropoetinu — neléčená anemie je významným rizikovým faktorem pro • kardiovaskulární postižení (hypoxie) • rychlejší progresi CKD • snížení kvality života * prostaglandinů — zvýšená tvorba * angiotensinogenu — přispívá ke kardiovaskulární morbiditě a mortalitě * parathormonu — přispívá k rozvoji renální kostní choroby (konkrétně osteodystrofie) 34 metabolické abnormality u CKD/CHRI — poruchy metabolismu bílkovin a aminokyselin • malnutrice při proteinurii a nižším přívodu bílkovin potravou — nízkobílkovinná dieta ale nutná (uremické toxíny?) • snížení tvorby bílkovin ve svalech (rezervoár AK) • změny intracelulárních hladin AK ve tkáních i v plazmě — -i- esenciální, T neesenciální — poruchy metabolismu sacharidů (inzulínová rezistence) • hyperglykemie na lačno 30% nemocných • porucha glukózové tolerance při oGTT 60% nemocných • T hladiny inzulínu v důsledku periferní tkáňové rezistence (postreceptorový defekt) — sekrece inzulínu je navíc stimulována zvýšenou sérovou koncentrací kalia (inzulín zvyšuje vstup kalia do buněk) — poruchy metabolismu lipidů -hyperlipoproteinémie • vyskytuje se až u 70% nemocných • patogeneze sekundární hyperlipoproteinémie je komplexní — porušené odbourávání lipoproteinů, zvýšená tvorba • t VLDL, LDL a TAG, i HDL - aterogenní dyslipidemie nemie u CKI - About 8 Days • Plt.ripot.nt Burst-Forming c0|„„y_F„rmi„„ Pro.rylhro- Erythro- rWteulocytn. RBC. St.mC.II U"',"E;»™ Unit-Erytbroid bla.tr, bln.tr, Cell.(BFU-E) c.,,, (CFU-E| J. EPO production V/L-: J- Fe absorption 4- Fe transport ■i Fe availability The cause of anemia in patients with CKD is multifactorial. The most well-known cause is inadequate erythropoietin (EPO) production — EPO is produced in the peritubular capillary endothelial cells in the kidney relying on a feedback mechanism measuringtotal oxygen carrying capacity • subsequent production of hypoxia inducible factor (HI F) — EPO then binds to receptors on erythroid progenitor cells in the bone marrow(BFU-E and CFU-E). With EPO present, these erythroid progenitors differentiate into reticulocytes and red blood cells (RBCs) — The absence of EPO leads to pre-programmed apoptosis mediated by the Fas antigen There are other factors in chronic kidney disease which contribute to anemia — acute and chronic inflammatory conditions have a significant impact on anemia in the CKD population by pro-inflammatory cytokines decreasing EPO production and inducing apoptosis in CFU-E. — inflammatory cytokines have also been found to induce the production of hepcidin, a recently discovered peptide generated in the liver, which interferes with RBC production by decreasing iron availability for incorporation into eryth rob lasts. Red blood cells also have a decreased life span in patients with CKD Uremic toxins have been implicated as contributing to apoptosis as the anemia will often improve after initiation of dialysis 35 36 [Terminologie osteoporóza — převažuje resorbce kosti a zejm. organické — nízká kostní denzita a zhoršením mikroarchitektury kostní tkáně s následným zvýšením fragility — příčiny: stáří, inaktivita, menopauza • i pohlavní steroidy (zejm. estrogeny) —> ^syntéza kolagenu (nemůže probíhat mineralizace) osteomalacie — neadekvátní mineralizace osteoidu — příčiny: hypovitaminóza D nebo hypofosfatemie • nedostatek kalcia nebo fosfátu v těle — poměr kalcium : fosfát neumožňující mineralizaci Parathyroid gland ^vitamin D —> hypokalcémie kalcémie ale 4 fosfatémie t PTH —> t osteodystrofie — následek hyperparathyreodismu • primární H PTH: t PTH —> t kalcémie ale i fosfatémie • sekundární HPTH (renální osteodystrofie): t S Osteoblasts fosfatémie —> ^kalcémie —> t PTH v pokročilém stavu ji provází osteitis fibrosa 37 Parathyroid cell u CKD je abnormální metabolismus kalcia, fosforu, parathormonu a vitaminu D snížené vylučování fosforu ledvinami v důsledku poklesu GFRvede k hyperfosfatémii — a) přímo snižuje hladinu ionizovaného kalcia, hypokalcémie stimuluje produkci PTH • součin kalcia a fosfátů - hydroxyapatit se neztrácí —> extraoseální (zejm. vaskulární) kalcifikace — b) CKD přímo a i fosfát inhibuje lct-hydroxylázu v buňkách proximálního tubulu ledvin a snižuje tak tvorbu kalcitriolu • nedostatečné vstřebávání Ca z GIT vede k prohloubení hypokalcémie, která dále zvyšuje sekreci PTH • na receptory VDR v příštítných tělíscích se váže méně kalcitriolu, což vede k oslabení inhibice transkripce genu pro PTH a k přímému zvýšení sekrece PTH — c) blokuje inhibiční vliv kalcitriolu na buňky příštítných tělísek — d) má přímý stimulační vliv na buňky příštítných tělísek rozvíjí se sekundární hyperparathyreóza (Pathophysiology of secondary (hyperparathyroidism in um Hyperphosphatemia PO, retention Inhibit 1-OHase j Skfe,!" re*s,a"fJ° -1-1 calcemia effect of PTH \ f 1,25(OH)2VitD |- Defedive intestinal calcium absorption Hypocalcemia )2 VitĎ/^>> VDR ^> I PTH promoter ▼ PTH mRNA 4 PTH synthesis & secretion Parathyroid gland hyperplasia 39 consequence of phosphate retention and reduced renal production of active vitamin D, resulting in hyperphosphatemia and hypocalcemia. With GFR <70 mL/min, renal excretion of phosphate can no longer keep pace with GIT absorption, and phosphorus retention occurs. Hyperphosphatemia inhibits the renal 1-alpha-hydroxylase, so that production of active 1,25 dihydroxy vitamin D3 by the kidney is reduced. Vitamin D deficiency then leads to hypocalcemia as a consequence of defective gastrointestinal calcium absorption and skeletal resistance to the calcemic effect of PTH. The serum-ionized calcium is the most important factor regulating PTH secretion. The effects of calcium on parathyroid cells are mediated by a membrane-bound calcium-sensing receptor (CaR). Low serum calcium leads to an increase in PTH . In contrast, active vitamin D modulates PTH production in the parathyroid by binding to the cytoplasmic vitamin D receptor (VDR). The vitamin D-VDR complex binds to the PTH promoter and inhibits the transcription of PTH mRNA. Thus, vitamin D deficiency will lead to increased production of PTH message. A chronic decrease in vitamin D levels also leads to parathyroid cell proliferation and gland hyperplasia. iRensfínmsteopätiel • = minerální a kostní nemoc u CKD (angl. minerál bone disease, CKD-MBD) • závažná doprovodná komplikace selhávání ledvin • hl. poruchy — abnormální minerál metabolismus — zvýšená fragilita kostí a porušená remodelace • fraktury, bolest, omezená pohyblivost — kalcifikace v cévách, chlopních a měkkých tkáních • vznik arteriálních kalcifikací je aktivní proces podobný formování kosti, na kterém se podílí řada faktorů — osteopontin, osteoprotegerin, RANKL, RANK, FGF23 a fetuin A • MBD obsahuje v nějaké míře všechny kostní abnormality, tj. — osteodystrofie (až osteitis fibrosa cystica — osteomalacie — osteoporóza 40 kauzální abnormality — arteriální hypertenze (90% nemocných) — hyperlipidemie, diabetes — sekundární anemie (anemická hypoxie) — hyperhydratace (objemové přetížení) — kalcifikace cév (arterií) a chlopní — uremické toxiny — další • oxidační stres, hypofibrinolýza (= trombofilie), homocystein projevy — hypertrofie LK — ICHS • oproti non-CKD ICHS zde větší tloušťka médie, menší lumen a více kalcifikací, rovněž při uremické neuropatii možnost „němé ischemie" — arytmie • důsledkem změn hydratace a koncentrace iontů, event. proběhlých perikarditid a ICHS (zejména ischemie myokardu / při hypotenzi během dialýzy) důsledky — kardiorenální resp. renokardiální syndrom MEDIAL AKTÉRY CALCIFICATION (AMC) ATHEROSCLEROTIC LNTLMAL CALCIFICATION (AIC) 41 pre-existujíci srdeční onemocnění zhoršuje průběh CKD a naopak existence CKD má podstatný efekt na kardiovaskulární systém 42 Normally, mesenchymal stem cells differentiate into adipocytes, osteoblasts, chondrocytes, and vascular smooth muscle cells (VSMCs). In the setting of chronic kidney disease (CKD), diabetes, aging, inflammation and multiple other toxins, these VSMCs can de-differentiate or transform into chondrocyte/osteoblast-like cells by upregulation of transcription factors such as Runx2 and Msxi. These transcription factors are critical for normal bone development and thus their upregulation in VSMCs is indicative of a phenotypic switch. These osteo/chondrocytic-like VSMCs then become calcified in a process similar to bone formation. These cells lay down collagen and non-collagenous proteins in the intima or media and incorporate calcium and phosphorus into matrix vesicles to initiate mineralization and further grow the mineral into hydroxyapatite. Ultimately, whether an artery calcifies or not depends on the strength of the army of inhibitors standing by in the circulation (fetuin-A) and in the arteries MG P = matrix gla protein; OP = osteopontin; PPi = pyrophosphate 43 • konečným stavem je svraštělá ledvina • v tomto konečném stadiu s symptomatologií uremie • nutná — velmi intenzivní konzervativní léčba — teď již jen symptomatická • 4- příjmu tekutin • 4- příjem Na+, K+ • 4- příjem bílkovin • léčba komplikací — anemie, kostních, hypertenze, infekcí... • úprava dávkování léků!!! — náhrada funkce ledvin • dialýza • transplantace — etiologie nejčastějších příčin 44 CKD progredujících do ESRD a brood pressure kvmptomv uremí, vnitřní prostředí — hyperkalemia, hyponatremie, hyperfosfatemie, hypokalcemie, hypermagnezemie, metabolická acidóza, hyperlipidemie, hyperurikemie, azotemie krevní oběh — hypervolemie, edémy, hypertenze , perikarditika, uremická kardiomyopatie, arytmie, ateroskleróza (ICHS)_ příčina úmrtí u většiny pacientů s CHSL 45 respirační system — plieni edém, pleuritida nervový systém — únava, insomnie, leatrgie, neuropatie, zmatenost, křeče, mozk. edém, syndrom neklidných nohou, erektilní dysfunkce, koma gastrointestinální trakt — anorexie, nauzea, zvracení, gastritída, peptické vředy, krvácení do GIT, malnutrice krev — anémie, hemolýza, abnormality koagulace, imunodeficit kosti — renální osteopatie, pseudodna, bolesti, nepohyblivost ostatní náchylnost k infekcím, parotitis, svědění kůže, amenorea,..... jirnni a hypokalemie 98% K+ v ICF • 35-50x více než v ECF (3.8 - 5.5 mmol/l) • Na+/K+ ATP-áza vyšší permeabilita membrány pro K+ než pro ostatní kationty • příspěvek ke klidovému membránovému potenciálu — pasivnítok K z buňky podél koncentračního gradientu iimitovaný intracelulárními anionty • změny kalemie v ECF jsou časem reflektovány v ICF poruchy bilance K v organizmu: • nadměrný příjem při funkčních ledvinách není problém • snížené vylučování při insuficienci ledvin poruchy distribuce - celá řada faktorů ovlivňuje distribuci draslíku mezi ECT a ICT prostorem: — zánik buněk/hemolýza — osmolarita — acidóza Regulace [K+]v ECF — (1) změny distribuce K+ (přesuny z ECF do ICF) • pH, inzulín, adrenalin — (2) exkrece ledvinami • aldosteron, [K+] angiotensin II K* ALDOSTERON adrenalin ^"*^^W\>'K inzulin At1PX^ 3Na* 7"\. intersticium fcO[ňka|^BtáWínH^^™ni a sběracího kanálku 46 EW J efekt závisí na absolutní velikosti odchylky (= o kolik) a rychlosti s jakou ke změně došlo (= a jak rychle)!!!! — tedy velký rozdíl mezi rizikem u akutního a chronického selhání ledvin hyperkalemie — zvyšuje excitabilitu posunem klid. membránového potenciálu k prahovému • pasivní tok K z buňky podél koncentračního gradientu limitovaný intracelulárními anionty, při vzestupu K v ECF retence v ICF a depolarizace — zpočátku rovněž zrychluje repolarizaci (fáze 3) • aktivační substrátový efekt na Na+/K+ ATP-ázu (vysoká dostupnost K+ pro výměnu) — později brání (opožďuje) vysoká [K] repolarizaci • malý koncentrační gradient — nakonec při ttK+ zástava srdce • inhibiční efekt na Na+/K+ ATP-ázu (nemůže pumpovat proti extrémně vysoké koncentraci K+v ICT) • příliš velké přiblížení k prahovému potenciálu (nebo až překročení) znemožňuje otevření Na+ kanálů Ventricular Myocyte Action Potential +50 -50 -100- 47 postiženy zejména svalové bb. (všechny! — příčně pruhované — hladké — myokard projevy — arytmie (EKG): • do 7 mmol/l — hrotnaté T vlny — rozšíření QRS — prodloužení PR intervalu — oploštění P vln • nad 7 mmol/l — snižováni voltáže — bradykardie • nad 8 mmol/l — „sinusoidální kmit" — idioventrikulární rytmus — zástava parestezie, hyporeflexie, obrny a zácpa 48 NÁHRADA FUNKCE LEDVINl 49 mimotělní metody — hemodialýza — — hemofiltrace — hemodiafiltrace • kombinace obou peritoneální dialýza transplantace compartment 0 o ( 50 i Dl a ly sale Replacement Dui d _J„o Oo°o o o o o 0ooot !_í,o o o° 0 o o °|oo° O O n 0_ <3 ▼ O .O O „ °o-Pu Dialysis bag Buffer At start of dialysis At equilibrium 51 první „umělou ledvinu" použil Kolff v roce 1943 v Holandsku, u nás 1955 hlavní fyzikální principy — difúze a ultrafiltrace přes semipermeabilní membránu • podél koncentračního resp. tlakového gradientu — protisměrný tok dialyzační tekutiny a krve v mimotělním okruhu standard regimen — three times a week, 3-4 hours per treatment Schedule dialyzační roztok — urea, kreatinin, draslík a fosfát difundují do dial. roztoku (vysoká kone. v krvi, nízká v roztoku) — koncentrace sodíku a chloridů jsou stejné, aby se zabránilo ztrátám • přebytekvodyjako takové odstraněn ultrafiltrací — bikarbonát je v dial. roztoku ve vyšší koncentraci než v krvi, aby se korigovala acidóza — glukóza se přidává podle aktuální glykemie pro prevenci hypoglykemie |Cévní přístupe dočasný - pro omezený počet výkonů • dvojcestný katetr (v. subclavia, v. jugularis, v. femoralis) • rizika: krvácení, trombóza, stenóza, infekce trvalý - u nemocných v pravidelném dialyzačním programu • arteriovenózní podkožní pištěl (fistule) — mezi a. radialis a v. cephalica • syntetický štěp — umělé cévní protéza — dříve žilní štěpy • hypotenze — nejčastější, až u 30% dialýz • křeče — druhá nejčastější komplikace - častěji v DK — v důsledku deplece tekutin následkem nepřiměřené ultrafiltrace nebo iontové dysbalanci při nevhodném dialyz. roztoku • iontové poruchy — vzácnější, při technické poruše přístroje (nevhodném dialyzačním roztoku • disekvilibrační syndrom — u akutních pacientů s vysokou predialyzační koncentrací urey a při nepřiměřeně rychlé HD • rychlý pokles urey v krvi provázen pomalým poklesem v likvoru • zvýšená osmolalita likvoru způsobí nitrolební hypertenzi a edém mozku — svůj efekt má i metabolická acidóza • during HD plasma bicarbonate (HC03~) level rapidly increases, but bicarbonate cannot readily pass across the BBB, whereas carbon dioxide (C02 ) diffuses rapidly. The initial increased passage of carbon dioxide into the CSF and brain leads to a reduction in pH (Henderson-Hasselbach equation), and intracellular acidosis results in the breakdown of intracellular proteins to create idiogenic osmoles that create an osmotic gradient for water movement into the brain. — ukončení dialýzy a antiedematózní terapie • infekce (zejm. endokarditida a osteomyelitida) *53dlouhodobe (neuropatie, amyloidóza) LJLJ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ Artery - Figur* 2.—A coronal section of the brain shows severs cerebral 54 Air and Carbon Fresh Dioxide Dialysate Used Temperature Dialysate Bath při hemofitraci se přechod látek přes membránu děje výhradně filtrací (tedy konvekce, ne difúze) přes vysoce propustnou membránu - hemofiltr — do přístroje přiváděna jen krev, nepoužívá se dialyzační roztok — membrány o velké propustnosti odstraňují i látky s většími molekulami, odstraňování látek tvořené malými molekulami je nižší než při hemodialýze aby očišťování krve bylo dost účinné, musí být množství filtrované tekutiny dostatečně velké (asi 30-100 litrů při jedné proceduře nebo kontinuálně) — typicky použití u ASL objem odfiltrované tekutiny se nemocnému nahradí speciálním sterilním roztokem Blood from patient pumped under pressure REPLACEMENT FLUID: pre-diIution 55 Effluent REPLACEMENT ultrafiltrate FLUID: pumped out post-dilution under pressure Hemodialysis blood blood dialysate Mr dialysate solutes Oo o o . o o o oo0 £ o o o0T o o c4- blood semipermeable membrane diffusion blood blood semipermeable membrane Hemofiltration blood filtrate positive hydrostatic pressure U tľ negative hydrostatic pressure 4 i sohlte« - Waterat semipermeable membrane convection 56 Diseased / Law Functioning Kidney (.The is often left in place in the abdomen.) Donor Kidney Donor Renal Artery Donor Renal Vein Host Kidney iiae Artery 57 nutnost „získání" náhradní ledviny — kadaverózní — od žijícího dárce imunologická kompatibilita — riziko rejekce • hyperakutní • akutní • chronická — rizika spojená s imunosupresívní terapii 58