Patofyziologie (PF) jako lékařský obor Patofyziologie jako integrující lékařský obor Etiologie a patogeneze nemocí Definice zdraví Problém normality v medicíně Referenční intervaly lékařská disciplína (obor) zabývající se studiem nemocí, konkrétně jejich o etiologií a patogenezí — fyziologie = jako funguje zdravé tělo — patofyziologie = jako (ne)funguje nemocné tělo • PF je "fyziologií narušeného zdraví" • PF vysvětluje funkční konsekvence chorobného procesu = otázky proč? a jak? PF studuje zejména dva procesy — etiologie nemoci = příčina nemoci, tj. co (jaké faktory) způsobuje nemoc, proč se začne rovíjet — patogenezi nemoci = rozvoj nemoci, tj. jakým způsobem se nemoc rozvíjí příbuzné disciplíny — patologie (patologická anatomie) = popisuje anatomické změny, které nemoc způsobuje — epidemiologie = studuje choroby na úrovni populace PF spojuje základní biomedicínský výzkum s klinickou medicínou • PF je založená na experimentálních výsledcích a klinickém pozorování, — experimentální přístupy • molekulární biologie, genetika, imunologie,... • modely (in vitro (tkáňové kultury), zvířata, simulace a modely,... • lidské subjekty a vzorky (DNA, proteiny, tělní tekutiny, tkáně) — klinické studie • observační • nezasahujeme, pozorujeme a hodnotíme výsledek po nějakém období např. podle toho, čemu byl člověk vystaven neboje nositel • intervenční • něco je záměrně ovlivněno (např. lékem, operací aj.) a hodnotíme efekt u dvou skupin (intervence vs. kontrola WHO definice zdraví „Zdraví není jen absence nemoci či poruchy, ale je to komplexní stav tělesné, duševní i sociální pohody (tzv. well-being)" • Preamble to the Constitution of the World Health Organization as adopted by the International Health Conference, New York, 19-22 June, 1946 • signed on 22 July 1946 by the representatives of 61 member states (Official Records of the World Health Organization, no. 2, p. 100) and entered into force on 7 April 1948 • definice se nezměnila od roku 1948! tuto definici chápeme jako jisté naznačení ideálního stavu, ke kterému se více či méně přibližujeme upozorňuje na pozitivní stránku zdraví, tj. na uspokojování základních potřeb člověka, jeho aspirací, vztahů i cílů biologické zdraví je spojeno s pocitem životního uspokojení i celkové pohody, a to nezávisle na metodách jejich zjišťování a měření zvyšování dobré pohody jedince tvoří podstatný vklad pro posilování jeho zdravotního stavu — analogicky to platí i o činnosti řady společenských skupin a organizací, uvažuje se o zdravé rodině, přátelských skupinách, škole, profesi, obci, ale i obecné politice Rozlišení mezi zdravím a nemocí Dva přístupy k definici zdraví označení za nemocného může mít pro jednotlivce velké psychologické i sociální následky nemoc a zdraví jsou však zároveň přírodním kulturním fenoménem jakýkoliv zákon o zdravotní péči musí vycházet z definice zdraví, avšak rozdíl mezi zdravím a nemocí není snadné definovat — viz dále definice zdraví a interindividuální variabilita a „normalita" nemoc se vnímá subjektivně, tj. jako individuální zážitek poruchy „cítění se" nebo „necítění se dobře", jako pocit churavosti, utrpení, ohrožení, strachu, starosti a bolesti, nevýkonnosti, selhání objektivně rozpoznává nemoc lékař podle příznaků porušené struktury a funkce, a to i nezávisle na tom, jsou-li subjektivně vnímány i pacientem • funkcionalistická definice (objektivní) — každý orgán a orgánový systém má v těle nějakou funkci (která je měřitelná) a pokud je tato funkce změněná znamená to nemoc • zdraví je pak normální funkční schopnost organismu (a jeho částí) vykonávat všechny funkce za typických okolností s alespoň typickou účinností (s tím souvisí i pojmy adaptace a homeostáza) — nutnost definice normy (referenční populace - statistický • nemoc je to, co je předmětem zdravotní péče • nebere a priori v úvahu subjektivní hledisko (pacienta), i když časem může téměř každá nemoc způsobovat dyskomfort, nemohoucnost, bolest, utrpení a tím působit i subjektivně — celá řada stavů, které toto vyvolávají ale nemocemi nejsou (prořezávání zubů, menstruace, gravidita,...) • normativní definice (subjektivní) — člověk má nějaké aspirace a cíle a pokud je jeho stav adekvátní k dosažení cílů, je zdráv • slepota, amputace kočetiny, trpaslictví či autismus nejsou chorobami pokud se na ně člověk adaptuje popř. pokud nestojí v cestě jeho cílům Etiologie nemocí endogenní = vnitřní faktory — vrozené (kongenitální) • genetické (monogenní vs. polygenní dědičnost) • malformace v důsledku prenatální expozice virům a toxinům • fetální programovania — získané • metabolické • imunitní • cirkulační • neoplazie exogénni = zevní faktory — fyzikální • mechanické, termické, ionizující záření, elektrika, ... — chemické • xenobiotika vč. léků (vedlejší a nežádoucí účinky) • toxíny a jedy • environmentálni kontaminanty • potravní řetězec • kouření a znwčištění ovzduší • nadbytečný nebo nedostatečný nutriční příjem — biologické • infekce (bakterie, viry, kvasinky, parasité, ...) • toxiny • priony — psychologické a sociální • mentální trauma • stres naprostá většina chorob má multifaktoriální původ, u většiny je také jistá (větší či menší) účast genetiky Míra vlivu jednotlivých faktorů nemoci z jedné velké příčiny (monofaktoriální) — jeden faktor je dostatečně potentní k tomu vyvolat sám o sobě nemoc — prostředí a životní styl hrají obecně malou či zanedbatelnou roli — příklady multifaktoriálnn nemoci — jsou výsledkem spolupůsobě vícero faktorů jak vnitřních tak vnějších • tzv. "civilizační — příklady • obezita FAKTORY diabetes ateroskleróza alergie nádory VELKÉ malé vzacne běžně (nevlivné) (velmi vlivně) vzácně běžně (zanedbat.) (vlivně) řídké velké úrazy, INTOXIKACE. infekce škodlivé vlivy PŮSOBÍCÍ na velké ČASTI POPULACE nezajímavě běžně vlivy geogr. prostředí, STRAVA. POHYBOVÁ aktivita vzácněalely.__ ""mÓnÓgenI nemoci ev. NELTTRALNt TBEŽNÉALELY) I výrazná nemoc (srpkováanemif) nezajímavé -> běžně alely neutrAlnIn jen lehce Škodlivě pohlaví. krev. skupiny hypf-rlipidemie,.. alternativní model nemoci nemoc jako plynulá funkce znaku Nemoci podle počtu etiologických faktorů a genetické podmíněnosti - fakticky kontinuum komplexní celkový počet etiologických faktoru Patogeneze nemocí • odpověď organizmu na působení etiologického/ých faktoru/ů - adaptace = nový stav, ale bez omezení funkčních schopností = není to choroba - dysadaptace = limitace funkce (i latentní či subklinická) = choroba • patogeneze = sekvence molekulárních, buněčných, tkáňových a orgánových změn/procesů od okamžiku iniciálního kontaktu/expozice etiologickému faktoru(ům) do klinické manifestace choroby vč. její progrese a event. smrti - orgánově-specifické nemoci • proces omezen na jediný orgán (popř. systém) • ale zpravidla jen v počátku nemoci • později se většina nemocí stává systémovými - např. tumory, jaterní steatóza a fibróza,... - systémová • některé nemoci systémové od samého počátku • např. systémové autoimunity Liver Disease healthy liver hepatic fibrosis ORGANOVE-SPECIFICKE hepatic steatosis SYSTÉMOVÉ Běžná nepochopení ateroskleróza (AS) je někdy označována jako příčina (etiologie) ischemické choroby srdeční (ICHS) nicméně progrese AS procesu od iniciálního klinicky němého stadia tukového proužku („fatty streak") do manifestní okluzivní choroby koronárních tepen je kontinuum (tj. patogeneze) příčina (etiologie) AS je multifaktoriální, přičemž dnes známe jen některé z faktorů (rizikové faktory) — zevní - dieta, fyzická aktivita, kouření — vnitřní-genetická predispozice, metabolismus, zánět, ... ICHS je tedy pozdní klinickou manifestací AS Plaque ■Damaged Area 4^ ©2006-09 P&H Assoc.. lne Klinická manifestace nemocí Nozologická jednotka (nemoc) vs. syndrom diagnostika nemocí je založená na rozpoznání a správné interpretaci známek manifestace choroby symptom (příznak) = jednotlivý rys (projev) nemoci pozorovaný subjektivně pacientem nebo objektivně druhou osobou (lékařem) — anamnéza — fyzikální vyšetření — diagnostické metody (laboratorní, rentgen, ultrazvuk, ...) typický soubor symptomů (příznaků) obvykle vyskytujících se společně tvoří syndrom — ale! mnoho nemocí (nozologických jednotek) se projevuje totožným způsobem (syndromem), takže je třeba rozhodnou mezi „pracovními hypotézami" pomocí logicky volených testů co konkrétně v daném případě vedlo k tomuto stavu = diferenciální diagnostika N OZO LOGICKÁ J E DNOTKA ischemická choroba kardiomyopatie srdeční (variabilní závažnosti) KRlhání smrt Elopenm myokard itid a rychle 1 pomalu / C £ "33 (A >u klinická manifestace (choroby + kompenzačních mechanizů) diagnóza Patofyziologie vs. klinická medicína patofyziologie pracuje induktivně L&fs Coronary , A nery klinická medicíne deduktivně <- Vývoj nemoci v čase (progrese) PF obvykle učí prototypický, léčbou neovlivněný proces, realita je samozřejmě jakkoliv komplexní - různý moment zachycení (diagnostiky) nemoci - terapie Usual Time of Diagnosis Pathologic Onset ot Exposure Changes Symptoms i i ir Stage of Susceptibility 1 Stage of Stage of Subclinical Disease 1 Clinical Disease Stage ot Recovery. Disability or Death etiologie patogeneza Stádia nemoci Chronické nemoci - intenzita individuální "pozadí" resp. konstituce jedince — zejm. soubor genetických dispozic, celoživotní kumulace škodlivých vs. protektivních aktivit jedince a komorbidit — výsledek je vždy unikátní, proto nemá žádná nemoc identických průběh u různých lidí — rizikové faktory • variabilní expozice faktorům ovlivnitelným • dieta, kouření, drogy, pohyb, rizikové činnosti (motorismus, některé sporty, sexuální promiskuita,...) • a neovlivnitelným • životní prostředí (znečištění, potravní řetězec) • geografické, klima, historická kontext, sociální zvyklosti, trendy pre- nebo subklinické stadium — latentní-projeví se při zátěži — prodromální-typicky nespecifické příznaky ohlašující nástup nemoci • např. únava, slabost, anorexie, bolest, horečka,... akutní stadium (omezený počet dní, např. 1 den až 1 měsíc) — může být prudké a závažné, rekonvalescence třeba delší, ale nakonec dojde k restituci zdraví chronické stadium (delší než by bylo typické pro danou chorobu) — dlouhodobý, kontinuální proces, ale s různou intenzitou (viz dále) — může navazovat na akutní stadium • např. proto, že nemoc nemůže být plně eliminována (např. imunodeficience) — chronická nemoc od samého začátku • např. proto, že je vyvolávající činitel „skryt" mechanizmům eliminace (např. intracel. parazit), nebo stále působí (kouření - chronická bronchitída), neboje zasažen vlastní obranný systém (autoimunity), ... • exacerbace = zhoršení Symptomatologie a tíže nemoci • remise = zmírnění až vymizení nemoci a jejích příznaků, buď spontánní nebo indukované léčbou — riziko znovuobjevení (relaps) • např. nádory- při současném stavu znalostí a léčby není jistota eliminace všech nádorových buněk • zbytková nemoc = detekovatelná velmi citlivými metodami, bez Symptomatologie — např. leukémie - pravidelná PCR detekce genetických abnormalit charakterizujících leukemický klon • nosičství = v pacientově těla je přítomen mikroorganismus, ale nevede k rozvoji nemoci, riziko přenosu • komplikace = možné nežádoucí rozšíření/progrese nemoci i přes to, že je pacient léčen Smrt (exitus) - definice a chápání pojmu smrt (organizmu) - zastavení životních funkcí spojené s nevratnými změnami, které znemožňují obnovení životních funkcí — umírání je postupný proces na jehož konci je smrt • usnadněním umírání se zabývá paliativní medicína — thanatologie - věda, zabývající se umíráním a smrtí — konstatování smrti • nepřítomnost dechu a srdeční akce - klinická smrt - zastavení životních funkcí, které lze ještě včasným vhodným zásahem někdy zvrátit (KPR) • nevratné vymizení všech funkcí celého mozku - mozková smrt - za několik minut po klinické smrti, za jistých okolností (např. podchlazení) později - nepřítomnost aktivity na EEG ale odpověďna evokované potenciály (BAEP) ■ apalický syndrom (např. v důsledku hypoxie, která poškozuje více vývojově mladší části - šedou mozk. kůru) • buněčná smrt - pouze část tkáně nebo orgánu - nekróza vs. apoptóza příčiny smrti — přirozené • stáří - stárnutí začíná po skončení puberty (teorie stárnutí - mutace, teloméry, ...) - délka života je charakteristická pro každý druh organismu; vychází z jeho genetického základu, ale poměrně výrazně ji ovlivňujíi vnější okolnosti - průměrná délka života u člověka se prodlužuje (díky kvalitnějšízdravotní péči, stravě, hygieně a zdravějšímu životnímu stylu) • podlehnutí nemoci (letální) — nepřirozené • vražda, zabití (člověk nebo predátor), poprava • sebevražda • euthanazie - usmrcení na žádost n life expectancy i n Europe 2D 11 PROBLEM NORMALITY V MEDICINE D2://+:./:^ Interindividuální variabilita Diagnóza nemocí - problém "normality" fyziologická interindividuální variabilita znaků (tj. fenotypu) je důsledkem genetické variability — DNA sekvence kódujících i nekódujících úseků genomu je variabilní • tj. s výjimkou jednovaječných dvojčat nikdo nemá stejný genom v populaci pro daný gen vyskytuje vícero variant (= alely) s různou populační frekvencí genetická variabilita je výsledkem několika procesů: — 1) sexuální reprodukce — 2) nezávislé meiotické segregace • 23 párů ch. 223 kombinací = 8,388,608 různých gamet — 3) rekombinace (meiotický crossing-over) • » kombinací než 8 miliónů — 4) mutageneze de novo • chyba při DNA replikaci - proof-reading DNA polymerázy ani mismatch DNA repair není 100% • působení externích mutagenů — 5) genetický drift a bottleneck — 6) přirozená selekce interindividuální variabilita daného znaku je přítomna v celé populaci (tedy zdravých i nemocných) — nemoc jako plynulá funkce znaku — problém je rozlišit, co je normální a co patologické znaky, které se využívají k diagnostice nemocí mohou být kvalitativní — alternativy ano/ne • např. rozštěp patra, prokázané nosičství mutace, vrozená srdeční vada aj. • = alternativní model nemoci kvantitativní — měřitelné — nabývají nenulových hodnot u každého - kontinuální distribuce v populaci — typicky ovlivněny vícero faktory — kontinuální resp. odstupňovaný model zdravia nemoci = nemoc jako plynulá funkce znaku • problém rozlišit co je a co nenítzv. normální (raději fyziologické) originální data 115 135 120 140 125 130 150 145 setříděná data <100:0 100-110:1 111-120:0 121-130: 2 131-140: 4 141-150: 8 151-160: 4 161-170: 11 =-171: 0 histogram test result Příklady distribucí znaků v populaci záleží na počtu a síle přispívajících faktorů — pokud působí na daný znak hodně faktorů, které se vzájemně neovlivňují, je populační distribuce symetrická a někdy se blíží normálnímu rozložení • např. tělesná výška - mnoho malých stejně významných faktorů, např. genetika (jak vysocí jsou rodiče), výživa, vit. D, traumata v dětství, pohybová aktivita aj. — pokud je jeden faktor významně silnější něž ostatní, nebo pokud jsou mezi nimi interakce, je pak distribuce asymetrická, více vrcholová aj. • např. cholesterol - asymetrická distribuce protažená vpravo, protože přispívá mnoho malých (jako dieta, komorbidity aj.) ale taky několik významnějších faktorů (genetika) Normal Curve Positive Skew Negative Skew Normální rozložení nejjednodušší (binomický) model vzniku zvonovité, popř. "normální" distribuce normální distribuce vzniká, sečítá-li se vliv nekonečně mnoha nekonečně malých faktorů vytvářejících danou proměnnou veličinu — např. výšku těla, dlouhověkost,... — matematickým vyjádřením normální distribuce je Gaussova křivka FAKTORY VELKÉ MALÉ VZÁCNÉ BÉZNÉ (NEVLIVNÉ) (velmi vuvně) VZÁCNÉ BÉZNÉ (ZANEDBAT.) (VLIVNÉ) ŘÍDKÉ VELKÉ ÜRAZV, INTOXIKACE, INFEKCE ŠKODLIVÉ VLIVY pOSOBICÍ NA VELKÉ ČÁSTI POPULACE NEZAJÍMAVÉ BÉZNÉ VLIVY GEOGR. PROSTŘEDÍ, STRAVA POHYBOVÁ AKTIVITA VZÁCNĚ ALELY M0NOGENÍ NEMOCI EV. NEUTRÁLNI (BÉZNÉ ALELY) VÝRAZNÁ NEMOC (SRPKOVÁ ANEMIE) NEZAJÍMAVÉ BÉZNÉ ALELY NEUTRÁLNI N. JEN LEHCE ŠKODLIVÉ POHLAVÍ. KREV. SKUPINY HYPERLIPlOĚMIE,. NORMÁLNI INTERVAL -1ct X +1o Normální rozložení Referenční interval 99.7% _A_ 95.5% _A_ 68% prumer medián modus normální (referenční) interval pro normálně rozložené parametry: průměr ± 2 SD pro asymetrická rozložení: 2.5 -97.5 percentil 52.3% Způsob určování re f erenčního ("normálního"] intervalu _ co může znamenat poloha pacienta v okraji (nebo i za okrajem) referenčního intervalu: — preinstrumentální chybu (např. příprava pacienta, způsob odběru krve) — instrumentální chybu (rozptyl měření nebo i systematickou chybu např. při spektrofotometrickém stanovení koncentrací látek) — intraindividuální zakolísání měřené veličiny — příslušnost do 5% zdravých osob, které bývají z intervalu vylučovány — eufunkční extrém (funkce individua je přitom dodržena) nemoc, tj. skutečně patologickou hodnotu daného znaku 95% hodnot zdravé populace vs. morbidita a mortalita zdravotně (= adaptačně) významné vlastnosti jsou v populaci pod selekčními tlaky při změně podmínek se populace může dočasně dostat mimo adaptační optimum -typicky u tzv. komplexních nemocí pokud není populace příliš daleko od optima v daném znaku, vzniká U křivka (symetrické okolo nejčastější hodnoty v populaci- např. mortalita v závislosti na hematokritu), pokud je populace vzdálenější od optima v daném znaku, vzniká J křivka (posunutá mimo nejčastější hodnotu znaku v populaci, např. morbidita v závislosti na hladinách cholesterolu) • pak se obvykle upraví referenční interval bez ohledu na to, jaké část t.č. zdravé populace v něm leží („arteficiální" nemoci jako např. hypertenze, hypercholesterolemie aj.) ROVNOVÁHA S PROSTŘEDÍM NEROVNOVÁHA S PROSTŘEDÍM Cholesterol. TK SÉROVÝ CHOLESTEROL Diagnostika nemocí diagnózu nemoci můžeme založit na mnoha způsobech vyšetření — doptání se (= anamnéza) — klinické vyšetření (inspekce, auskultace, palpace, ...) — laboratorním (krev, moč, laváž,...) — instrumentálním (echo, rentgen, endoskopie, ...) obecné požadavky na diagnostické testy — reproducibilita = opakovaná měření vedou ke stejným výsledkům — validita = měřím skutečně to co chci — specificita = % subjektů bez nemoci, které test správně označil jako negativní (= true negativity) • 95% specificita = 95 ze 100 zdravých lidí je diagnostikováno jako zdraví, 5% je falešně pozitivních — sensitivita = % subjektů s nemocí, které test správně označil jako nemocné (= true positivity) prediktivní hodnota testu - biomarkery — měříme něco, co může s určitou pravděpodobností indikovat rozvoj nemoci nebo jejich komplikací (stratifikace zdravých/nemocných podle rizika a cílená opatření) Populační a geografické aspekty epidemiologie = studuje výskyt chorob v populaci a faktory, které k nim vedou (= rizikové faktory) - identifikace rizikových faktoru • průřezové studie (—> frekvence nemoci u lidí exponovaných a neexponovaných nějakému rizikovému faktoru) • studie případy x kontroly (—> frekvence rizikového faktoru u zdravých a nemocných) • longitudinální studie populačních kohort (—> skupina lidí podobných charakteristik - např. věku -sledovaná po určité období, zjišťuje se rozvoj nemoci a expozice rizik, faktoru) - prevalence = % populace postižené nemoci v daném miste a čase - incidence = počet nových onemocněni za určité časové obdobi - morbidita = nemocnost - mortalita = úmrtnost epidemiologie je důležitá pro plánování zdravotní péče a zavádění preventivních (profylaktických) opatření - primární prevence = zabráněni rozvoji choroby odstraněnim rizik, faktorů - sekundární prevence = časná detekce nemoci (často v preklin. stadiu), kdy je dostupná léčba efektivní - terciární prevence = zabráněni rozvoje komplikaci při manifestnim onemocněni efektivní léčbou Medicína založená na důkazech MZD = angl. evidence-based medicíne — klade důraz na rychlé využívání poznatků velkých studií (klinických i základního výzkumu) pro léčení pacientů tak, aby z nich nemocný měl co nejdříve užitek • snaha o sjednoceni (guidelines) terapie dané nemoci • mezi dostupnými léčebnými metodami vybirá ty, které prokazatelně nejlépe funguji — prováděním randomizovaných (znáhodněných), podle pravidel kontrolovaných, multicentrických studií nebo metaanalýz • zhodnoceni váhy důkazů o účinnosti léků —> porozuměni základn statistice!!! individualizovaná (zosobněná) medicína = personalised nebo precision medicine — navazuje na MZD, ale všímá si právě variability a diskrepancí mezi odpovídavosti jednotlivců na terapii —> studuje možné determinanty a možnosti individualizace terapie ("šité na míru") podle individuálních charakteristik pacienta