Diabetes mellitus • DM je skupina metabolických onemocnění charakterizovaných hyperglykemií v důsledku nedostatečného účinku inzulínu • porucha sekrece inzulínu (absolutní nebo relativní) • porucha citlivosti k inzulínu • extrémně vysoká hladina glykemie může akutně ohrozit člověka na životě • hyperosmolarita, dehydratace, porucha pH • chronická hyperglykemie vede ke vzniku pozdních projevu (= diab. komplikací) • sítnice • ledviny • nervy • velké cévy Fasting man (24 hours basal-1800 cal) Origin Fuel consumption Muscle Protein-75g ►Amino acids—*■ Glycerol ■ 16g Fatty acid i60g Liver I Glycogen J Gluconeo-fl* genesis*, ■' 0, H,0 V J 144g Glucose^^ ► 180g \ 36g\ Nerve C02 + H20 36g RBC. WBC. etc VP Ketone 60g Lactate + pyruvate (Fatty acid) —rag C02 + HrO 3 4 lAbsorptive stat (b) Principal pathways of lha abcorpliva alala CopynghtO2001 Bwyimin Cumrnings. anímprinl oľ Aittlsoo Wesley Longman Inc. POTRAVA glykogenolýza i PRODUKCE GLUKÓZY JÁTRY T glukoneogeneze - pyruvát - laktát - aminokyseliny - glycerol INZULÍN I plazma (glykémie 3-6 mmol/l) í GLUKAGON SVALOVÁ, TUKOVÁ TKÁŇ inzulin dependentní odsun non-inzulm dependentní odsun MOZEK A OSTATNÍ TKÁNĚ hormonální • hlavní * inzulin * glukagon • modulující * glukokortikoidy * adrenalin * růstový hormon nervová • sympatikus • parasympatikus g2 Co se děje u zdravého člověka po jídle = i ganizuje alokaci a utilizaci makronutrien játra • stimulace tvorby glykogenu (do cca 5% váhy jater) • t hexokináza, fosfofruktokináza, glykogensyntáza • i G-6-P-kináza • útlum glukoneogeneze • i PEPCK • tvorba tuku • Ť syntéza MK (z acetyl-Co-A) a tvorba VLDL • proteosyntéza • T transport AK • inhibice ketogeneze sval • tvorba glykogenu • proteosyntéza • t transport AK tuková tkáň • Glc -> glycerol • stimulace adipogeneze • t aktivity LPL • hydrolýza VLDL a resyntéza TAG • I hormon-senzitivní lipáza mozek • inzulin zapojen v signalizaci kontroly apetitu/sytosti Dgeslwe on/ymos Raises High Blood Low Blood Lowers Sugar Blood Sugar r fras pro diabetes svědčí • (1) klasické symptomy diabetu + náhodná glykemie >11.1 mmol/l (vše žilní plazma) • náhodná = kdykoliv během dne bez ohledu na poslední jídlo • symptomy zejm. polyurie a polydipsie • (2) FPG (fasting plasma glucose) >7.0 mmol/l • nalačno = min. 8 h od posledního jídla • (3) 2-h PPG (postprandial glucose) >11.1 mmol/l během oGTT • oGTT: odběr FPG, pak vypití 75g glukózy rozpuštěné ve vodě, stanovení glykemie za 60 a 120 minut porušená glukózová tolerance (PGT, angl. IGT) • vyloučení <7.8 mmol/l • 2-h PPG >7.8 - <11.1 mmol/l během oGTT porušená (hraniční) glykemie nalačno (HGN, angl. IFG) • diabetes vyloučen při FPG <5.6 mmol/l • FPG >5.6 - <7 mmol/l o E E, tö E CD ü FPG 60 min 120 min zájemné přeměny látek intermedia r ním metabolizm játra, svaly GLYKOGEN glykogeneze, glykogenolýza^ játra, ledviny, stře. . glukoneogeneze GLUKÓZA acetyl-CoA LAKTAT, GLYCEROL GLUKOGENNÍ AK KETOLATKY citrátový cyklus ^^^^ ^ ATP dýchací ř...... ATP zopakovat!!! • intermediární metabolismus, citrátový cyklus, ox. fosforylace • glukoneogeneze není prostým obrácením reakcí glykolýzy • min. glykolýza je nezbytná pro metabolismus MK (a AK) • cyklus glukózy a MK (Randlův) ve svalu • lipolýza • ketogeneze a k se dostáva glukóza dol Ibuňky 777 Na+ glukóza symport (SGLT) uniport (GLUT) 12 exocytózou z B-bb LO do portální krve • 50% inzulínu (ale ne C-DeDtidu!!")oodbouráno při prvním průchodu játry celková denní produkce u zdravého člověka ~20-40 • ~l/2 tvoří bazálni (postabsortivní) sekrece = pulzatilní (5-15 min) • zásadní pro "vyladění" rychlosti produkce glukózy v játrech (qlukoneoqeneze) podle okamžité glykemie • při poruše hyperglykemie nalačno • ~l/2 stimulovaná (postprandiální) = bifazická • časná fáze (hotový inzulín v sekrečních granulech) • pozdní fáze (packing & syntéza de novo) • nutná pro norální odsun Glc do inzulin-dependentních tkání 13 |Syntéza inzulín endoplazmatické retikulär! O o°o o mikrovezikuly PROINZULIN £9 TcDa) PROINZULIN prohormon-konvertáza 2 prohormon-konvertáza 3 / \ karboxypeptidáza 1 INZULÍN + C-PEPTID INZULÍN + C-PEPTID |Cj3ej3tic^^B • aktivita • určité benefiční vaskulární efekty (oxid dusnatý) • zejm. diagnostické využití • ekvimolární insulinu • na rozdíl od insulinu C-peptid není degradován z portální krve játry • systémová koncentrace reflektuje endogenní produkci insulinu . C-peptide „. eNOS til Na,K*-ATPase \ ■ iíal function f Nerve blaod flow t Energy status \ \ NT3 f * 0 regulace SACHARIDY ATP-senzitivní K+ kanál napěťově vrátkovaný Ca2* kanál GLUT-2 Improved nerve i i Amelioration of nerve function I structural abnormalities Plasma [nsulin translokace a exocytóza nzuiinových granul U- 15 Liver / Insulin y kinetics HBpalic ln«ullri extraction pla&ma C-pflptlds LIvm> C-peptide kinetics regulace AMINOKYSELINAMI 16 stimulátory sekrece • makronutrienty • << metabolizace (oxidace) -> ATP .... sekrece inzulínu • prostřednictvím receptoru (GPR40) -> rovněž potenciace sekrece (viz obrázek) • ale dlouhodobá expozice NEFA, zejm. nasyceným (palmitát), vede k supresi sekrece inzulínu a zániku B-buněk Glucose '^DepoT^* K* r Ca2* K* * ♦ I i ■JGLUT2[ I K-ATP I_[VDCC|__| Kv \ Glucose I ŕ Glycolysis_ AIPi ._ Krebs Cycle *" ADp I Insulin granules GPR40 F FA 17 18 Insulin secretion ilBlMímiiľi hormon GIT zvyšující sekreci inzulínu ještě před vzestupem glykemie (= inkretinový efekt) • sekrece inzulinu po orální Glc >> po i.v. Glc • při hypoglykemii - pokud je pacient ještě při vědomí - podat Glc per os "dopředný" regulační mechanizmus -anticipace vzestupu Glc 2 hl. inkretinové hormony produkované endokr. bb. tenk. střeva • GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide či gastric inhibitory peptide) • GLP-1 (glucagon-like peptide-1) léčba inkretinovými analogy u T2DM (kvůli opožděnému efektu Glc na stimulaci sekrece Inz) • GLP-1 analog - exenatid (GLP-receptor agonista) • DPP-4 inhibitorv fdiDeDtvI DeDtidáiza 4 -proteolytická degradace inkretinů) - gliptiny • zlepšení Glc-stimulované sekrece inzulinu po jídle • suprese postprandiálního uvolnění glukagonu • zpomalení vyprazdňování žaludku • protekce (3-bb. před apoptózou — oral glucose — intravenous glucose time ■ 19 vychytávání glukózy ,GLUT2 ATP-senzitivnl draslíkové kanály uvolnění inzulinu napětově řízené vápníkové kanály B-bb. LO • GLUT2 • propouští při jakkoliv malém konc. gradientu na rozdíl od GLUT1 • glukokináza • allostericky neinhibovatelná na rozdíl od hexokinázy • ATP-dependentní K+ kanál • napěťově řízený Ca2+ kanál bifazičnost sekrece inzulínu není zřejmě in vivo tak jednoznačná, záleží hlavně na rychlosti a absolutní velikosti vzestupu glykemie • 1. fáze - Glc/KATP-dependentní • 2. fáze - ostatní sekretagoga Insulin Secretion is Biphasic Phase 1 High glucose levels A-1st phase ^—v f___ J \ /-2 nd phase Basal i Time Phase 2 Docking in d energizing Membrane fusion and hormone release i fast pluse i í SIHCÍ "M* \íť"«*ri' ■ j- 22 llnzulinový receptor] U llnzulinový receptorj GJUOOM Glucose meta bo bs m Glycogen/lipid/proteín synthesĽí Spťciíc yene expression inzulinový receptor ie Tyr-kináza • Qinnální tranqHi ilť-rp Qnnrí\/á \/ Qprii fne:fnr\/larí inirarph ilárnírh nrni-pinn oaktiVaCÍ dalších kináz a konečně fosforylaci (tj. aktivaci či inhibici) přísl. enzymu hlavní efekty v i-dependentních tkáních • (1) Ť "uptake" glukózy = translokace GLUT4 (ve svalových a tukových bunkách) • (2) metabolický: IRS -> PI-3-K -> PDK -> PKB (=Akt) • -> GSK (glykogen-syntáza-kináza) -> t glykogensyntéza • -> cAMP fosfodiestráza -> inhibice lipolýzy • i glukoneogeneze • (3) t gen. exprese (mitogenní) • MAPK -> transkripční faktory Beta Cell Peripheral Tissue (Muscle) ATP-Sensitive K* Channel Depolarization ^ ľ Glucose Transporter (GLUT2) \g\ucom Glycol ysis Jaw rzi "r-r1 Voltage-Dependent Ca2* Channel Insulin-Conlainirv) Granules 23 24 Glucose ^f^Hiska působení inzulin ^zeznavam^kane • inzulin-senzitivní • (1) kost. svaly a myokard + (2) tuk. tkáň inzulin-insenzitivní • všechny tkáně fvč. svalů, tuku a jater) integrace GLUT4 do cytopl. membrány facil. difúze glc a násl. tvorba zásob 25 p y ra vate (3) játra * metabolické účinky • stimulace glykogenolýzy • inhibice glukoneogeneze vychytávání glukózy je realizováno facilitovanou difúzí pomocí GLUT1, 2, 3, 5, ... permanentně lokalizovaných v membráně transport glukózy tak závisí na • koncentračním spádu • typu a hustotě transportérů • intenzitě glykolýzy BoiJTn^TlaAmích| Imetabolických efektů inzu správná aktivace časné a pozdní fáze sekrece inzulínu, (1) transíokace GLUT4 (2) aktivace (z g I ykogensyntézy INZULÍN {1) suprese i-\ glukoneogeneze j-/ (2) aktivace glykogenzyntézy NEFA interferuj s utllliačí glukózy (1) suprese lipolýzy (2) aktivace lipogeneze 26 DM je heterogenní syndrom charakterizovaný hyperglykemií způsobenou funkční deficiencí účinku inzulínu, a to buď v důsledku • jeho úplného chybění = absolutního deficitu • destrukce p buněk Langerhansových ostrůvků • relativného deficitu • pre-receptorová porucha • receptorová porucha • post-receptorová porucha, tj. inzulínová rezistence v cílové tkáni + sekundární selhání p buněk Langerhansových ostrůvků prevalence DM • v celkové populaci cca 5% • nad 65 let je to již >20% • roste celosvětově E revalence diabetu lace 20E 2010 - 4.3 bil. (ze 7 bil.) lidí 285 mil. diabetiků 0.75 mil. diabetiků v ČR 2030 - 5.6 bil. (z 8.5 bil.) lidí 30% víc 438 mil. diabetiků 54% víc 1.2 mil. diabetiků v ČR 60% víc 27 28 [IDF Diabetes Atlas, 4th ed. ©International Diabetes Federation, 2009 ] 29 1. Diabetes mellitus 1. typu (TIDM) ~5% 2. Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) ~90% . Jiné specifické typy: a. genetické defekty B-bb - monogenní DM typu MODY (1 - 6) - mutace mitochodndriální DNA b. genetické defekty způsobující inzulínovou rezistenci - inzulínová rezistence typu A, leprechaunismus, Rabson-Mendenhalův syndrom, lipoatrofický DM c. nemoci exokrinního pankreatu - pankreatitida, tumor pankreatu, cystická fibróza, hemochromatóza d. endokrinopatie - Cushingův syndrom, akromegalie, feochromocytom, hypertyreóza aj. e. iatrogenní DM f. jiné genetické syndromy asociované s DM - Downův, Klinefelterův, Turnérův syndrom, ... 4. Gestační diabetes mellitus spouštěcí faktory autoimunity • určitě zevní fal^torv - eDidemioloaická evidence - nárůst meziroční incidence o 3% příliš pro genet. změny • virová infekce • nejč. zarděnky, spalničky, coxsackie B, CMV, EBV, enteroviry, retroviry • mechanizmus není jasný • cytolytické (0 sekvestrace antigenů) • vytvoření neoantigenů • molekulární mimikry nebo superantigeny • dieta - časná expozice cizorodým proteinům, zejm. proteiny kravského mléka (bovinní inzulin) • funguje také experimentálně u BB krys • geografické - i vitamin D (vysvětlení severojižního gradientu?) • toxiny (dieta, voda, bakterie) • gluten??? dynamika • manifestace obvykle v dětství • v naprosté většině případů autoimunita dokončena, absolutní závislost na exogenním inzulínu rriDM (dříve IDDM selektivní autoimunitnj destrukce B-bb LO u aeneticky disponovaných jedinců spouštěná faktory prostředí • chrom. 6 - HLA II. třídy • DR3-DQ2 a DR4-DQ8 • chrom. 11 - gen pro inzulin • délkový polymorfizmus • v obou DřÍDadech ie důsledkem nedostatečná delece autoreaktivních T-lymfocytů v thymu a tedy nedostatečné navození imunologické tolerance cytotoxická autoimunita (Thl) zprostředkovaná T-lymfocyty časné stadium - zánět (insulitis), poté kompletní destrukce p-bb. | tvoří se také protilátky proti p buňkám (ICA, IAA, GAD) • isou ale pouze markerem insulitidy (mají pouze diagnostický význam) častá asociace TIDM s jinými autoimunitami • celiakie • thyreopatie • Addisonův syndrom Pantreatic lymph node 30 j^J Ant igen-presenting cell 6Schwann cell ■.| ■ I . i li II působení spouštěcích Faktorů 100 90 SO 70 60 50 40 30 20 10 : genetická dispozice NORMOGLYKEMI^ NOR MOGLY KEM1E porucha časre feze sekrece inzulínu NORMOGLYKEMIE absence Opeptidu doba (měsíce - roky) 31 32 inzulínová senzitivita = jaký efekt na glykemii vyvolá určitá dávka inzulínu spojitá veličina s interindividuální variabilitou dá se testovat: • hyperinzulinemický euglykemický clamp • počítané indexy (na zákl. vztahu glykemie a inzulinemie nalačno nebo při oGTT) - např. HOMA, QUICKI, ... mění se u celé řady stavů = inzulínová rezistence fyziologicky v těhotenství a při zánětu • patologicky např. při obezitě, některých endokrinopatiích aj. pokud by bylo možné rostoucí inzulínovou rezistenci nekonečně kompenzovat rostoucí sekrecí inzulínu, nikdy by nedošlo k vzestupu glykemie • ale kapacita kompenzatorně zvyšovat sekreci inzulínu b-buňkami je zjevně omezená Dobrá glukózová tolerance orušená glukózová tolerance lei mdhtus 2. typu inzulínová senzitivita • IR = dané množství inzulínu vyvolá nižší než očekávanou odpověď cílových tkání • příčiny • vrozené • (pre-, post- a receptorové) • získané • stárnutí • nedostatek nebo absence fyzické aktivity • dieta bohatá na tuky a jednoduché sacharidy • vyšší hladina volných mastných kyselin (lipotoxicita) • u diabetiků nebo prediabetiků hyperglykémie (glukotoxicita pro 13 buňky) prereceptorové^^^^^^^^l PeceptoroveM |postrec^^ô^orc^^^^^^^| mutace genu pro inzulin) snížené množství receptoru různé defekty v transdukci signálu protilátky proti inzulínu (vrozené, získané) snížená vazba inzulínu na receptor mutace GLUT4 akcelerovaná degradace inzulínu receptor blokující protilátky mutace genů pro inzulínový receptor 33 34 P"2DM (dříve NIDPM' • základní patofyziologickým faktorem T2DM je nerovnováha mezi sekrecí a účinkem inzulínu při manifestním T2DM je současně přítomná inzulinová rezistence a porucha sekrece inzulínu • co je první - "slepice" nebo "vejce" ???? inz. rezistence • vrozená složka - soubor "nevýhodných" gen. variant (tzv. "střádavý genotyp") • získaná složka • kompetice glukózy a NEFAM! (dieta) • efekt adipokinů z tukové tkáně (obezita) • i mobilizace GLUT4 při fyzické inaktivitě inz. sekrece • vrozená složka • menší množství B-bb. (~20-40%) • porucha první fáze sekrece inzulínu (~80% redukce) □ • získaná složka o • - gluko- a lipotoxicita pro B-bb. ^ • komplexní nemoc se vším všudy • genetická dispozice • familiární agregace, neúplná penetrance, polygenní dědičnost, • významný efekt faktorů zevního prostředí!!! • manifestace ve stř. a vyšším věku •3590% jedinců obézních - metabolický syndrom sekrece inzulínu |Pyriami1<^T2DM| □ E E E 36 "vrozené" parametry (QTL) - iftzulintwĚ (in)aenziliifiLE - sekrece nulitu leplinúvi [in)9ensiliiriLB množství B-bb. sekundární seininí H- uu rín accplůia?, depůiioe am/lůidu?, glukůzůifi Laxicila ?) progrese (roky) OEUHWir ft "ETrersr • 2 intracelulární "pooly" GLUT4 • inzulin-dependentní (viz kaskáda Inz-receptoru ) • Ca2+/NO/AMPK?-dependentní • tento mechanizmus zodpovídá za zlepšení inzulínové senzitivity 2j u fyzicky aktivních jedinců hyperglykemie indukuje • oxidatívni stres • stres endoplasmatického retikula (viz dále) lipotoxicita • krátkodobé zvýšení volných mastných kyselin (NEFA) stimuluje sekreci inzulínu • dlouhodobě vysoká koncentrace NEFA (které provází manifestní DM), zejm. nasycených (palmitát), vede k supresi sekrece inzulínu a zániku B-bunék • t ceramid -» apoptóza Obese or diabetic patient ^ Glucose production \ Insulin \ secretion Establishment of o vicious circle 38 ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ IPatogeneze rozvinutého T2DNJ organela, kde dochází k posttranslačním modifikacím proteinu, oligomerizaci, skládání (roldingu), ... soubor všech možných vlivů, které vyváděií ER z homeostázy, což se projeví zejména hromaděním proteinů, které neprošly „foldingem" • vč. inzulínu v p-buňkách jako odezva se spustí signální dráhy, které se souhrnně označují jako unfolded protein response (UPR) • výsledkem je zpomalení translace mRNA, degradace malfoldovaných proteinů, zvvšení exprese chaperonových genu a udržení oxidativního prostředí v ER • v DřÍDadě selhání regulačních Pr mechanismů je spuštěna apoptóza Golgi coated by transport vesicle 39 (1) degradation ^ by proteasome (3) Apoptosis Ubiquitin (2) UPR porucha časné fáze sekrece inzulinu, později relativní inzulinopenie (1) nedostatečné suprese nedostatečná utilizace glukózy « (porucha translokace ,-tn7i n tm 1-\ GLUT4) = postprandiální <1-1""""" ,-/ hyperglykemie II nedostatečná suprese lipolýzy = nadprodukce INEFA glukoneogeneze = hyperglykemie nalačno (2) nedostatčná suprese tvorby VLDL = dyslipidemie NEFA interferuji s .it lirnrl glukózy NEFA interferuji 5 ucilizaci glukózy 40 palší typy DM Izaidädn^häräktensti kí lada (Latent Autoimmune Diabetes in Adults ) = slow-onset T1DM • diagnóza > 30 let věku, zpravidla mylně jako T2DM • zpočátku dobře kontrolovatelný dietou a PAD, nevede k diabetické ketoacidóze postupně však závislost na inzulínu (měsíce - 1 rok) positivní protilátky (autoimunita), nízký C-peptid negativní rodinná anamnéza T2DM mody (Maturity-onset diabetes of the young) - cca 5% T2DM skuDina monoaenních diabetů s familiárním vvskvtem a dobře definovaným mendelistickým způsobem dědičnosti (zpravidla AD), časnou manifestací (dětství, adolescenci ci časná dospělost) a bez vztahu k obezitě • cca 6 typů (MODY1-6) patofyziologie: geneticky podmíněná dysfunkce p-buněk ale dlouhodobě měřitelný C-peptid bez známek autoimunity • dvě podskupiny • MODY v důsledku mutací v glukokináze (MODY2) glukokináza = "glukózový senzor" (vázne uvolňování a produkce inzulínu) lehčí forma bez výrazného rizika pozdních komplikací • MODY v důsledku mutací v transkripčních faktorech (ostatních 5 typů) těžké defekty p-buněk progresivně vedoucí k diabetu se závažnými pozdními následky postižena glukózou stimulovaná tvorba a uvolnění inzulínu a proliferace a diferenciace p-buněk rriPM, T2PM a MOP MODY lokus gen produkt Iprim. defektH Halvalz^^B HNF4A hepatocyte nuclear factor-4a pankreas vysoká časté GCK glukokinaza pancreas/játra mírná vzacne TCF1 (HNF1A) hepatocyte nuclear factor-la pancreas/I edviny vysoká časté IPF1 insulin promoter factor-1 pancreas vysoká ? 5 17q TCF2 (HNF4B) hepatocyte nuclear factor-1|3 pancreas/I edviny vysoká renální 6 2q32 NEURODÍ NEUR0D1 pankreas vysoká ? T1DM T2DM m^iodyB Nástup mládí (výjimečně v dospělosti LADA) dospělost mládí Gen. predispozice ano (oligogenní) ano (polygenní) ano (monogenní) | 300 = 2 x 140 + 2.5 + 35 ^^^^^ obraz manifestniho D • důsledkem vzestupu osmolarity krve, osmotické diurézy a dehydratace • klasické příznaky • polyurie (nokturie) • žízeň • Polydipsie • únavnost a malátnost • přechodné poruchy zrakové ostrosti • další příznaky • časté infekce močového ústrojí a kůže • zvýšená kazivost chrupu a paradentóza extrémní hyperglykemie (>40 mmol/l, osmolalita >350 mosmol/l) • diabetická ketoacidóza • hyperketonemie, metabolická acidóza a hyperglykemie • hyperosmolární neketoacidotická hyperglykemie • hyperglykemie, dehydratace a prerenální uremie bez výrazné ketoacidózy • laktátová acidóza • terapii biguanidy (typ perorálních antidiabetik) • přidruženými hypoxickými stavy (sepse, šok, srdeční selhání) 45 46 Insulin action in adipocytes and ketogeiiesis in liver Glucosť Triacylglyceral ^l|»f)IOtell ll|Ktt« Cly <írol - FFA Glucagon \ AdmiĚtfimr\ Cinfvtrft AwinwK i řfe / Insulin Insulin acids Glycerol Ketone ti o dies (li-o H butfratet Ac eto ac et at el pozdní projevy (komplikace) Dmikrovaskulární - specifické • diabetická retinopatie • diabetická nefropatie • diabetická neuropatie • senzorická, motorická, autonomní makrovaskulární - nespecifické • akcelerace nemoci velkých tepen • ICHS, ICHDK, COM kombinované • diabetická noha další • parodontitida, katarakta, glaukom, makulární edém 47 48 IChronická hyperglykemie hyperglykemie - nalačno + postprandiální ----11 mmol/l- snídaně oběd ----J- - A - — - 6.1 mmol/l- veíefe 49 pokročilé produkty glykace (AGEs +RNH, glukóza +RNH, Schiffova báze I +RNH, Amadoriho přestavba fruktosarnin meziprodukty glykolýzy AGEs Hi'. I- <\ I iiru ídazull -in aotdinks I I CO j—. C(i 1ir-fv .....E Ht-(CHi)r NH I . I .j III ,.i I :"l ■ NfCsihoijttliyl-tv.iiiľ (CPI.) HC—(CH i -CO MU I CO n_L-COj HC—(CIIjIiNK-^ V-OH + RNH, _ peroxídace lipidů zesíťovatění extracelulárních proteinů modifikace intracelulárních proteinů a DNA • ubiquitin/proteasom vazba na receptory a aktivace signálních drah |Patogeneze komplikací glukóza I glukóza-6-P fruktóza-6-P glutathiotired glukosamin-6-P-► UDP-GIcNAc - AKTIVACE PROTEIN KINÁZY C DHAP-► glycerol-P-DAG-PKC NEENZYMATICKÁ GLYKACE AGEs r-> NAD(P)H oxidáza "*U eNOS laktát NADH NAD+ (1) zesíťování extracel. proteinu (2) modifikace intracel. proteinů (ubiquitin / proteasom) (3) vazba na receptory a aktivace signálních drah 50 i Spi (TGF-b, PAI-1, ...) rlioti AGEs jsou podobné produktům Maillardovy reakce (MRP) vznikajícím při tepelné úpravě potravin • cukr + bílkovina Louis Camille Maillard (1878 - 1936) • popsal reakce probíhající při tepelné úpravě potravy ("browning"), která vede k tvorbě MRP (=AGEs) •ovlivňují chuťové vlastnosti, vzhled, vůni, životnost • biologické vlastnosti MRP •pozitivní - melanoidiny, polyfenoly •negativní - akrolein (karcinogén) intracefulární kompartment substráty pro intrncelulární tvorbu AGEs __vazba na AGE- _ _ _ receptory extraceluiární kompartment ECM modifikované AGEs I proteolýza GLYKEMIE LIPIDEMIE cirkulující pool" AGEs buněčná obrana antioxidačními a daglykačnimi enzymy 53 /TJ exkrece / degradace hepatálni metabolismus ??? gtomerulární filtrace / (tubulérni resorpce?) AGEs v moči 54 A- cells G lucagon D- cells £ Somatostatin B- cells (V) Insulin balš^^ndqkrinopatie vi IvztahT^I-angerhansovymi |OSTgŮVKŮl iLangerhansovy ostrúvk D-buňky kapiláry A-buňky B-buňky nejvíce v ocasu pankreatu bohatě vaskularizovány krev do v. portae inervovány sympatikem a parasympatikem (oc)-bb. glukagon GLP-1 a GLP-2 B (ß)-bb. inzulín amylin D (S)-bb. somatostatin gastrin VIP bb. pankreatický Polypeptid 55 56 IgTuE agoi • pre-proglukagon v A-bb. LO a GIT • konverze na glukagon v LO • konverze na GLP-1 a GLP-2 v GIT • stimulují vylučování inzulínu • sekrece stimulována • AK v potravě, katecholaminy, glukokortikoidy • efekty - především v játrech • t glykogenolýzy, oxidace MK, glukoneogeneze, ketogeneze 57 snížení glykemie t„ • nedostatečná produkce hormonu • diabetes mellitus • absolutní deficit (T1DM) • relativní deficit (T2DM) • další typy DM • nadbytek hormonů • inzulinom • opakované hypoglýkemie • glukagonom • hyperg lýkem ie • somatostatinom • VlPom • MEN1 další snižování zvyšuje sekreci glukagonu další nárůst zvyšuje sekreci inzulínu zvýšení glykemie 58 59