Monogenně dědičná
onemocnění
Monogenní onemocnění
 Cca 8000 monogenních onemocnění
 Onemocnění dětského věku-ne výlučně!
 Méně než 10% se manifestuje po pubertě,
asi 1% po skončení reprodukčního věku
 Incidence monogenních chorob je asi
0,36%, asi u 6-8% hospitalizovaných dětí se
uvažuje o monogenních chorobách
Monogenní dědičnost
 Dědičnost vázaná na jeden gen-major
gen
 Vnější prostředí-žádný nebo jen
minimální vliv
 Platí Mendelovy zákony
Mendelovy zákony
 Zákon o jednotce dědičnosti – dědičné
vlastnosti jsou determinovány geny. Alela je jedna z
forem genu
 Zákon dominance – alely se vyskytují u
každého jedince v páru, ale účinek jedné alely může
být překryt dominantní párovou alelou
 Zákon segregace – během tvorby gamet se
každý pár alel rozejde. Páry alel se obnoví při
fertilizaci
 Zákon volné kombinovatelnosti – různé
geny řídí rozdílné fenotypické znaky a alely různých
genů se kombinují navzájem nezávisle
Poloha a interakce alel
1. Chromozomální poloha genového lokusu
- autozomální = ležící na některém z autozomů
- X-vázaná = ležící na chromozomu X
2. Interakce alel
- dominantní = projeví se již v situaci, kdy jen jeden
chromozom z páru nese mutantní alelu
- recesivní = projeví se pouze tehdy, když oba
chromozomy z páru nesou mutantní alelu
Typy monogenní dědičnosti
 Autosomálně dominantní - AD
 Autosomálně recesivní - AR
 X- dominantní - XD
 X-recesivní - XR
Autosomálně Dominantní
 Dominantní alela je na autosomu
 Postižený mívá postiženého
jednoho rodiče
 Poměr pohlaví 1:1
 Nemocní jsou heterozygoti
 Riziko opakování pro potomky a
sourozence postiženého je 50%
 Vertikální typ dědičnosti
Rodokmen- AD dědičnost
AD dědičnost- Pozor !
 Zdraví členové rodiny mají zdravé potomky
 Variabilní expresivita- u jedinců se stejným
genotypem pozorujeme různě závažné
projevy téhož znaku.
 Neúplná penetrance-znak se nemusí projevit
u 100% jedinců, ale u některých osob k
projevu nedojde, nebo je znak zastřený a
nesnadno pozorovatelný.
 Nové mutace-výskyt znaku (choroby) u
potomka, zatímco ani jeden rodič tuto mutaci
nenese.
AD - příklady
 Neurofibromatosa I a II
 Achondroplasie
 Huntingtonova chorea
 Myotonická dystrofie I,II
Neurofibromatosa I
 AD,NF1 gen lok. 17q11.2
(neurofibromin)
 Café au lait plošné
pigmentace
 Neurofibromy
 Hamartomy duhovkyLishovy
noduli
 PMR 10-30%
 ortopedické potíže
 Neoplasie
 Variabilní expresivita
 50% nové mutace
Neurofibromatosa typ II
 Lok. 22q12.2 (schwanomin, merlin)
 Centrální typ neurofibromatózy
 Neurinom acustiku- bilaterální
 Unilaterální/bilaterální vestibulární schwanomy
 Meningeomy, gliomy,schwanomy
 Juvenilní zadní subkapsulární lentikulární opacita/juvenilní
kortikální katarakta
Myotonická dystrofie
 MD I, lok. 19q13.2-q13.3, gen DMPK
 amplifikace CTG(n:5-30, mutace nad 50)
 Jedno z nejčastějších nervosvalových onemocnění
 Heterogenní potíže-myotonie,katarakta,
arytmie,hypogonadismus,DM,endokrinopatie, atrofie testes
 Kongenitální forma-velmi závěžné potíže-hypotonie,křeče,poruchy
výživy,PMR…
 Prenatálně polyhydramnion, snížení pohybů plodu
 MD II(PROMM)- 3q13.3-q24, gen CNBP(ZNF9),expanze CCTG
 Většinou mírnější
 Není závislost velikosti repetic na tíži symptomů a nebyla popsána kongenitální forma
 Vzácnější - jen u cca 2% rodin
 Dg: neurologická, EMG, mol.genetická
Achondroplasie
 Výskyt 1 : 15 000-40 000
 dědičnost autosomálně dominantní
 90% jsou děti zdravých rodičů
 Starší otcové !
 gen FGFR3-2 mutace vedoucí k
záměne jedné AMK gly380arg (98%
c.1138G-A, 1-2% c.1138G-C)
Achondroplasie-klinické projevy
 malý vzrůst (v dospělosti muži průměrně 131 cm, ženy 124 cm)
 trup normální délky, končetiny velmi krátké (mikromelie);
 brachycefalie, široce vystouplé čelo, nadočnicové oblouky a mandibula,
vpáčený kořen nosu
 proximální segmenty končetin nejvíce postiženy (risomelie) – nepoměr délky
bérce ke stehnu, předloktí k paži;
 ruce krátké, široké, prsty stejné délky i tvaru (mikrodaktylie), ruka podobná
„trojzubci“ (nemožnost přitáhnout 4. prst ke 3. při natažení);
 úhlové deformity dolních končetin (především genua vara);
 hyperlordóza bederní páteře (stenóza páteřního kanálu, předchází
thorakolumbální hyperkyfóza),
 normální, často nadprůměrný intelekt;
 svalstvo vyvinuto normálně, měkké tkáně končetin složeny v záhyby, vnitřní
orgány normálně vyvinuty;
Huntingtonova choroba
 Neurodegenerativní onemocnění-progresivní
motorické, kognitivní, psychiatrické projevy
 Průměrný nástup mezi 35-44 rokem, medián
přežití 15-18 let po nástupu
 Diagnóza se opírá o pozitivní rodinnou
anamnézu, charakteristické klinické projevy
a DNA detekce amplifikace 36 a více CAG
repetic trinukleotidu v HTT (gen huntingtin
4p16.3).
Huntingtonova choroba
 Léčba projevů: neexistuje, pouze symptomatická
neuroleptika, antiparkinsonika při hypokineze a
rigiditě;
psychotropní léky nebo některé druhy antiepileptik pro
psychiatrické poruchy (deprese, psychotické
příznaky, výbuchy agrese);
kyselina valproová pro myoklonické hyperkineze.
Podpůrná péče s důrazem na ošetřovatelskou péči,
péče o příjem potravy,péče ve speciálních
zařízeních, a zajištění státních příspěvků.
HD- testování
 diagnostické testování
 prediktivní(presymptomatické) testování osob v riziku
 Prenatální diagnostika
 Prediktivní testování u asymptomatických dospělých v 50%
riziku, je možné, ale vyžaduje pečlivé zvážení (protokolární
postup-mezinárodně unifikovaný) Rizikové osoby mladší 18
let se netestují !
 Prenatální diagnostika je možná u těhotenství, kde rodič je
již prediktivně testován.
 Preimplantační diagnostika může být provedena za použití
vazebné analýzy - genetický stav ohroženého rodiče není
odhalen.
 Psychologická podpora, svépomocná skupina podpory HD
Protokolární postup
 Většinou zabere několik měsíců(3-6)
 Vstupní pohovor s genetikem
 Neurologické a psychologické, ev. psychiatrické vyšetření
 Odběr krve po písemném informovaném souhlase
 Osobní sdělení výsledků genetikem
 Následné podpůrné konzultace a sledování dle potřeby
 Žadatel má právo kdykoliv od testu odstoupit
 Vhodný doprovod partnera nebo jiné blízké osoby
 Kontakt na svépomocnou skupinu, informační materiály
 Test od 18 let, u nezletilých je nepřípustné
 Prenatální diagnostika je možná pouze u plodu pozitivně
testované osoby
Autosomálně Recesivní
 Recesivní alela je na autosomu
 Riziko pro sourozence 25%
 Horizontální typ dědičnosti
 Poměr pohlaví 1:1
 Postižení se objeví pouze u
homozygotů a složených
heterozygotů
 Častější u příbuzenských vztahů
Rodokmen-AR dědičnost
AR - příklady
 Cystická fibrosa
 Fenylketonurie
 CAH(adrenogenitální syndrom)
 Spinální muskulární atrofie
 velká část dědičných poruch
metabolismu
 nejčastější typ dědičnosti u
vrozené hluchoty
Cystická fibrosa
 AR, lokalizace 7q31.1
 Jedna z nejčastějších vážných dědičných
nemocí u bělochů
 Frekvence nemocných v ČR 1/6000
 Frekvence přenašečů 1/27
 Gen CFTR zmapován v r. 1989
 Více jak 2000 variant
CF výskyt- etnické skupiny
Skupina výskyt nosičství
Běloši 1/ 6000 1/27
Hispánci 1/9000 1/46
Afroameričané 1/15 300 1/60
Asijští Američané 1/32 100 1/90
Nejčastější mutace CFTR genu
F508del 68,8 % ex.10
CFTRdele2,3(21kb) 4,64% ex.2,3
G551D 4,03% ex.11
N1303K 3,02% ex.21
G542X 2,22% ex.11
1898+1GtoA 2,04% intron
2143delT 1,11% ex.12
R347P 0,74% ex.7
W1282X 0,55% ex.20
E92X 0,37% ex.4
R1162X 0,37% ex.19
CF-klinické projevy
Mohou být typické a atypické, pravděpodobně v
závislosti na funkci CFTR genu
 Atypický UZ obraz bříška plodu prenatálně
 Mekoniový ileus
 Opakované komplikované infekece dýchacích
cest
 Neprospívání,průjmovité stolice s
nestrávenými zbytky potravy, hepatopathie,
insuficience pankreatu
 Zvýšená hladina Cl v potu
CF-terapie
 Snaha o zlepšení funkcí dýchacích,
gastrointestinálních a pankreatických
 Prevenece a léčba opakovaných infekcí
 Fyzikální terapie a mukosekretolytická léčba
 Dieta ,enzymy, vitamíny
Cystická fibrosa
 Od r. 2009-novorozenecký screening
 Časná diagnóza CF:
• příznivější celková prognóza onemocnění
• snižuje náklady na léčbu
IRT/DNA protokol:
1.imunohistochemické stanovení imunoreaktivního
trypsinogenu(IRT) ze suché krevní skvrny odebrané na
filtrační papírek(Guthrieho kartička)
2. u novorozenců s IRT nad „cut-off“ hranici-DNA analýza CFTR
genu ze stejné suché krevní skvrny
CAH-Kongenitální adrenální
hyperplazie
 AR, lokalizace 6p
 Výskyt 1/8-9000,přenašeči 1/40
 Více než 8 typů, nejčastější deficit 21hydroxylasy
steroidů
 Nedostatečná sekrece
glukokortikoidů,mineralokortikoidů
 nadprodukce testosteronu
CAH- klinické projevy
 Šokový stav, rozvrat metabolismu iontů
 VVV- virilizace genitálu u ženského pohlaví
 Poruchy puberty, fertility
 Terapie- substituční léčba
 Diagnostika-biochemická,endokrinologická a
molekulárně genetická
Fenylketonurie
 AR, lokalizace 12q24.1
 Nemocní 1/8-9000, přenašeči 1/39
 Porucha metabolismu Phe a Tyr
 Novorozenecký screening od r. 1979
 Diagnostika biochemická,molekulárně
genetická
 Léčba-eliminační dietou-bez terapie PMR
 Léčba v graviditě-bez léčby riziko VVV plodu-
CNS
Spinální muskulární atrofie
 AR, lokalizace 5q12.2-13.3, SMN1 gen
 hypotonie, svalová atrofie
 Typ I-infantilní-maligní, typII-intermediárnímaligní,typ
III- IV adultní-KugelbergWellander-benigní(
pomalá progrese)
 Typ I- úmrtí do 2 let, typ II- úmrtí v dětství,
většinou sekundárně na respirační infekci
 Dg. neurologická, mol.genetická
Příbuzenské páry
 Zvýšené riziko především AR
dědičných onemocnění
 Genealogické vyšetření
 Preventivní DNA analýza
limitace- řádově stovky onemocnění !
X - Recesivní
 Recesivní alela leží na chrom. X
 Postižení- u mužů, jeho synové
jsou zdraví, dcery přenašečky
 Žena přenašečka- synové 50%
riziko výskytu, dcery 50% riziko
přenašečství
 Vzácně výskyt u žen: dcera
nemocného muže a ženy
přenašečky, ženy s karyotypem
45,X , 46,XY-female
Rodokmen- XR dědičnost
XR - příklady
 Hemofilie A a B
 Duchenneova / Beckerova
svalová dystrofie
 některé typy metabolických
poruch
 některé typy hluchoty
Hemofilie
 Hemofilie A,lok.Xq28,deficit faktoru VIII-80%
 Hemofilie B,lok.Xq27,deficit faktoru IX-20%
 Výskyt: HemA- 1/5000 mužů, HemB – 1/30000
 krvácivé projevy,těžká hemofilie pod 1%
 Komplikace:krvácení do svalů, hemartrosis,
intrakraniální krvácení,nepříznivé účinky substituční
terapie, infekce
 Léčba-substituční
 Molekulárně genetické vyšetření
 Vyhledávání žen –přenašeček
 Prenatální diagnostika-zábrana komplikací po porodu
DMD/BMD
 XR, lokalizace Xp21
 Incidence u chlapců 1/3-6000
 Dystrofinopathie-chybění proteinu dystrofin ve
svalových buńkách
 U DMD projevy již od tří let. Postupně ochabuje kosterní
svalstvo končetin a trupu, mezi 13 - 19 rokem
i svaly dýchací a srdeční
 BMD je mírnější forma DMD,projeví se
obvykle později, progrese je pomalejší a
prognóza hůře předvídatelná
Duchenn/Becker muscular dystrophy
DMD/BMD
 Dg: neurologická,EMG, svalová biopsie
potvrzení dg.-molekulárně genetické
vyšetření
 Vyhledávání žen přenašeček-nepřímá DNA
diagnostika, neurologie,UZ svalů, EMG,
biochemie(JT,CK), svalová biopsieimunohistochemické
vyšetření, DNA analýza
 Prenatální diagnostika u plodů mužského
pohlaví
 Určení pohlaví je orientačně možné
vyš.cffDNA v krvi těhotné ( již po 10.t.g.)
X - Dominantní
 dominantní alela je vázána na X
chromosomu
 vzácný výskyt
 Postižení převážně u žen, u mužů
závažnější fenotyp, nebo
neslučitelné se životem
 nikdy není přenos z otce na syna
Rodokmen X-dominantní dědičnost
X-dominantní -příklady
 Syndrom fragilního X chromosom
 Rettův syndrom
 Vitamin D resistentní rachitis
Syndrom fragilního X
 X- vázané onemocnění, lokalizace Xq27.3,
FMR1gen
 1/1000 mužů,postižení jsou muži i ženy
 Častá příčina PMR u mužů po M.Down
 Dif.dg u psychomotorické retardace
 Kraniofaciální dysmorfie, makrocefalie,
makroorchidismus
 Amplifikační mutace >200 opakování CGG
tripletu, premutace 55-220,plná mutace přes
oogenesu
 Dg. –DNA analýza
Rettův syndrom
 Výskyt 1/10-20 000 žen
 Postihuje v převážné míře dívky( chlapci- SA, úmrtí
v ranném věku)
 Stagnace a regrese vývoje mezi 6.-18.měs.věku
 Mikrocefalie
 Stereotypní pohyby rukou, bruxismus, třepání,
fascinace vodou
 Poruchy řeči
 Mentální retardace, autismus, epilepsie ad.
 Příčinné mutace -MECP2 genu (Xq28)- 2/3 případů
 1/3- atypické formy…
Mitochondriální dědičnost
 Mitochondrie- semiautonomní
organely eukaryotních buněk
 mitochondriální DNA-37 strukturních
genů
 1/3 genů -podjednotky OXPHOS,
respirační řetězec produkující ATP
 Frekvence mutací u mitochondrií 10-
20x vyšší než v jaderné DNA
 mtDNA je nositelem mimojaderné dědičnosti
Mitochondrální dědičnost
 Maternální
Mutace v mtDNA předává matka všem svým
dětem( bez rozdílu pohlaví).
Otec ,pokud nese mutaci v mtDNA,ji nepřenáší
do další generace
Při přenosu mutace v mtDNA nedochází k přesné segregaci jako
u jaderné DNA.mtDNA se replikuje během buněčného dělení a
náhodně se rozděluje do nově tvořených mitochondrií v
dceřiných buňkách.
Přítomnost více než jednoho typu mtDNA v buňkách jedince se
nazývá heteroplazmie
Mitochondriální onemocnění
 způsobené poruchou funkce mitochondrií, a to jak vrozené, tak i
získané.
 Vrozené- způsobené mutacemi v genech v jaderné DNA (nDNA) či v
mitochondriální DNA (mtDNA)
 Získané- poruchy mitochondrií mohou být výsledkem infekce,
užívání léků či vlivem negativních podmínek prostředí
 poruchy v mitochondriálním metabolismu- zejména poruchy
oxidativní fosforylace
 Mutace v mtDNA mají obvykle za následek problémy s buněčným
dýcháním a ovlivňují hlavně tyto procesy
1. dýchací řetězec;
2. ATP syntáza, umožňující syntézu ATP;
3. pyruvátdehydrogenáza, enzym rozkládající pyruvát;
4. Krebsův cyklus;
Příklady mitochondriálních onemocnění
 Leberova dědičná optická neuropatie(LHON)
 Mitochondriální encephalopathie,laktátová
acidóza a iktu podobné příhody(MELAS)
 Leighův sy(subakutní nekrotizující
encephalomyopatie)
 Neurogenní svalová ochablost s ataxií a
retinitis pigmentóza (NARP)
 Myoklonická epilepsie s
„potrhanými“svalovými vlákny(MERRF)
Příznaky mitochondriálních
onemocnění-obecně
 degenerativní onemocnění mozku, srdeční svaloviny i
kosterních svalů- encefalomyopatie.
 nespecifické příznaky neurologického rázu- křeče, únava a
poškození svalů, poruchy zraku (konkrétně buď okohybných
svalů či zrakového nervu), mozková mrtvice, demence a
poruchy pohybu (ataxie).
 poruchy se mohou vyskytnout také v oblasti ledvinových
glomerulů, jater, slinivky břišní, vnitřního ucha, případně
srdce (kardiomyopatie),
 někdy může být příznakem i šedý zákal nebo diabetes
mellitus, častá je laktátová acidóza (nadměrné množství
laktátu v těle) a podobně
Hereditární nádorové dispozice
Nádorová onemocněnígenetické
souvislosti
 2. nejčastější příčina úmrtí
 Každý 3. člověk má riziko onemocnění malignitou
 75-80%- sporadická forma onemocnění
 10% familiární formy – kumulace nádorových
onemocnění v rodině, není definován typ
dědičnosti, vnímavé geny + zevní faktory
 5-10% hereditární nádorová predispozice –
germinální mutace v tumor supressorových genech,
onkogenech či mismatch repair genech
Familiární výskyt
 2 a více případů v rodině u příbuzných 1. a 2.
stupně
 výskyt v pozdějším věku
 nejasná dědičnost ( náhodný výskyt, vliv
zevního prostředí, genetické faktory - geny s
nízkou penetrancí, polygenní dědičnost)
Hereditární výskyt
 2 a více případů v rodině u příbuzných 1. a 2.
stupně
 časný výskyt
 autosomálně dominantní obraz dědičnosti
Hereditární nádorové syndromymechanizmy
onkogeneze
 Knudsonova teorie- dvojzásahová
Tumor-supressorový gen je vyřazen z funkce až
mutací obou jeho alel
 Vogelsteinova teorie- vícestupňový
proces kancerogeneze
Postupné hromadění genetických(a epigenetických) změn,
některé mohou být vrozené, jiné mohou vznikat jako
výsledek expozice kancerogenům nebo onkogenním virům
Suspekce na hereditární
nádorovou predispozici
 příbuzní I. a II. stupně se stejným typem
tumoru
 kombinace určitých typů nádorů u blízkých
příbuzných (ca prsu a ovaria, kolorektální ca
a ca endometria)
 2 členové rodiny s identickým vzácným
tumorem (ca štítné žlázy)
 neobvykle časný výskyt tumorů
 bilaterální tumor v párových orgánech
 synchronní či metachronní metastázy,
nádorové duplicity
Cíl genetického poradenství
 Jedná se v rodině o hereditární predispozici?
 Vytipovat osoby v riziku
 Zajištění molekulárně genetického vyšetření
dle dg kriterií
 Určení osob v rodině ,které predispozici
získaly
 Ve spolupráci s dalšími klinickými obory
zajistit primární a sekundární prevenci u
rizikových osob
Genetické testování hereditárních
nádorových dispozic
Doporučení American Society of Clinical Oncology (ASCO):
(J.Clin. Oncol., 2003, 21:2397-2406)
Nabídnout genetické testování:
1. osobám s osobní nebo rodinnou anamnézou svědčící
pro geneticky podmíněnou nádorovou predispozici
2. pokud může být genetický test adekvátně
interpretován
3. pokud výsledky testu pomohou při stanovení
diagnózy nebo ovlivní léčebnou nebo chirurgickou
péči o pacienty nebo členy rodiny s hereditárním
rizikem karcinomu.
Genetické testování provádět jen v souvislosti s
genetickou konzultací před a po testování
Podmínky genetického testování
 Vyšetření indikuje klinický genetik
 protokolární postupy
 Optimální je zahájení vyšetření u nemocného v
rodině
 před vyšetřením vždy informovaný souhlas
 vyšetření je podmíněno genetickým
poradenstvím
 od testování může pacient kdykoli odstoupit či
odmítnout znát výsledek
 pokud není mutace u nemocného nalezena,
neznamená to, že je hereditární forma v rodině
vyloučena
 vhodná i psychologická podpora
Příklady onemocnění
 Ca prsu a ovaria - BRCA 1/2
 Lynchův syndrom ( HNPCC) MMR geny: MLH1, MSH2, PMS1,
PMS2, MSH6
 FAP - APC ,MUTYH
 Juvenilní polypóza – SMAD4/BMPR1A
 Peutz-Jeghers syndrom- STK11
 Cowden syndrom- PTEN
 Hereditární difúzní Ca žaludku- CDH1
 Li Fraumeni syndrom - TP53
 Von Hippel Lindau- VHL
 MEN1 - MEN1
 MEN 2 - RET
 Familiární melanom- CDKN2A
 Gorlinův syndrom- PTCH, SUFU
 Retinoblastiom - Rb1
 Neurofibromatosa - NF1/2
 Tuberózní skleróza- TSC1,TSC2
 Wilms tumor geny WT1, WT2, WT3
 Familiární papilární Ca ledvin- MET
 Syndromy chromosomální instability(AT,NBS,FA,Bloom sy)
Formy genetického
testování
 Testování individuálních rizikových genů- postupný proces
testování využívající Sangerovo sekv., screeningové
metody(HRM-vysokorozišovací analýza křivek tání,
vysokorozlišovací kapalinová chromatografie) k detekci
patol.fragmentů a následné sekvenaci
 MLPA( multiplexová ligačně podmíněná amplifikace) pro
detekci genových a intregenových přestaveb.
 NGS, panelové skvenování (ThruSight Cancer panel,
CZECANCA,)
 Celoexomové, celogenomové sekvenování- zatím jen
výzkumně.
NGS-panelové sekvenace
 Detekce mutací v desítkách-stovkách genů
 Diagnostika rychlejší zahrnující větší spektrum
kauzálních genů
 Analýza výsledků je složitá a pracná, nutná filtrace
nevýznamných variant, ověření potenciálně
patogenních variant
 Ověření patogenní mutace nezávislou
metodou(Sanger.sekvenování)
 Zachytí bodové mutace, ale rozsáhlejší
delece/duplikace nezachytí- MLPA
 Obtížné vyšetření genů obsahujících pseudogeny
Interpretace genetického
testování
 Pozitivní záchyt patogenní mutace- lze testovat
příbuzné
 Záchyt varianty nejasného významu- nelze testovat
příbuzné, ale není vyloučena dědičná etiologie
 Žádný záchyt mutace- nelze testovat příbuzné, není
vyloučena dědičnost, stanovení rizik a prevence
empiricky(Clausův model u nádorů prsu), dle
rodinné zátěže( obecně doporučováno sledování
alespoň o 10 let dříve než se vyskytl nejčasnější
nádor v rodině)
Prediktivní testování
 Možné pouze při nálezu mutace v rodině
 od 18 let (výjimka- FAP,MEN,VHL,Rb,NF-tam
kde lze nabídnout prevenci již u dětí)
 Zcela dobrovolné
 Genetická konzultace před testem- význam
testování, informovaný souhlas,následné
informace
 Genetická konzultace po testu- sdělení
výsledku, vyplývajících rizik,možnosti prevence(
sledování, operace, chemoprevence)
 Předání kontaktu na pracoviště(odborné lékaře)
zajišťující preventivního sledování
Problémy
 etické: vzniku nádoru neumíme zabránit
u nosičů celoživotní riziko kolem 80%
u některých typů prevence obtížná
(Li-Fraumeni syndrom)
 psychologické: vyrovnání se s vysokým rizikem
rozdělení rodiny- zdraví x nemocní
vysoké riziko přenosu dispozice na děti
 sociální: riziko diskriminace pojišťoven,
zaměstnavatele
Primární prevence
 Omezit škodliviny - zákaz kouření,
minimálně alkohol, u GIT zákaz alkoholu
 strava s omezením tuků, masa,
kořeněných jídel, uzenin
 dostatek vlákniny, minimálně 4 -5 dávek
ovoce a zeleniny denně
 prevence stresu
 prevence nadměrného slunění
 pravidlená přiměřená fyzická aktivita
Sekundární prevence
 Cíleně podle onemocnění
 Komplexní sledování
 Zobrazovací vyšetření – UZ, MRI, CT,
endoskopie…
 Klinické sledování
 Preventivní léčba
 Preventivní operace
Prekoncepční poradenství
 Plánování těhotenství
 Získané chrom. aberace
 Rizikové těhotenství
 Prenatální sledování
 Kryokonzervace gamet
 Reprodukční obtíže - asistovaná
reprodukce
HBOC-Hereditární nádor prsu a
ovaria
 Incidence Ca prsu 6-8%, Ca vaječníků 1-2%
 Dědičná etiologie asi 5-10%
 52%- mutace BRCA1 genu
 32%-mutace BRCA2 genu
 16%- jiné geny (TP53, MLH1, MSH2, MSH6,
STK11, CDH1, PTEN, CDKN2A, geny
středního rizika: ATM,CHEK2,PALB2, BRIP1)
Indikační kriteria testování
BRCA1,2 genů
 Sporadické:
- Nádor prsu, včetně in situ- do 40- 45 let
- Ca ovarií/vejcovodů, primárně peritoneální v jakémkoliv věku
- Bilat. nádor prsu nebo ipsilat. 2 nezávislá ložiska-1.dg. do 50 let
- Nádor prsu medulární nebo triple negat. do 60 let
- Duplicita prs+ovarium v jakémkoliv věku
- Nádor prsu u muže v jakémkoliv věku
 Familiární:
- 3 příbuzní bez věkové limitace
- 2 příbuzní s nádorem prsu , alespoň 1 do 50 let
- Nádor prsu a nádor ovarií nebo nádor prsu u muže bez bez věkové
limitace
- Nádor prsu a další 2 příbuzní s nádory pankreatu nebo prostaty
Rizika malignity u nosičů
mutace BRCA1/2
 BRCA1
- Ca prsu do 40 let 19%
- Ca prsu do 70 let 40-85%
- Sekund.Ca prsu až 60%
- Ca ovarií až 60%
- Kolorektální Ca 4xvyšší
- Ca prostaty 3x vyšší
- Ca prsu u muže až 3%
 BRCA2
- Ca prsu 40-85%
- Ca ovarií 10-20%
- Ca žl.cest 5x vyšší
- Ca žaludku 3x vxší
- Ca prostaty 4x vyšší
- Maligní melanom 3x vyšší
- Kolorektální Ca 4x vyšší
- Ca prsu u muže 6%
Schéma sledování zdravých
nosičů mutace BRCA1/2
 Samovyšetření prsů 1x měsíčně
 Sledování od 20-25 let
 Od 25-35 let střídavě MR/ UZ á 6
měs.
 Od 35-65 let střídat MR/ MMG á 6
měs
 Gynekol.vyš a TVUZ á 6 měs
 Ca markery á 6-12 měs
 UZ břicha 1x ročně
 Hemokult od 45 let 1x ročně
 Kolonoskopie od 45 let 1x za 3-5 let
 Kožní vyš. 1x ročně
 U mužů vyšetření prostaty od 45 let
1x ročně
 Profylaktická mastektomie
Optimální věk 30 let
90% redukce rizika vzniku Ca prsu
 Profylaktická adnexektomie
Optimálně 35-40 let
50% redukce Ca prsu
97% redukce Ca ovaria
3% reziduální riziko peritoneálního Ca
Stanovení empirických
rizik
 Clausův model - odhad celoživotního rizika vzniku
nádoru prsu dle výskytu nádorů prsu a vaječníků v
rodinné anamnéze- 9 tabulek (www.linkos.cz)
 Pecnův model - výpočet rizika vzniku nádoru dle
osobní a rodinné anamnézy (www.koc.cz)
Rozdělení do 3 rizikových skupin
Riziko do 10%- nízké
10-20%- střední
20-30%- vysoké
HNPCC- Lynchův syndrom
 Incidence kolorektálního Ca (CRC) v populaci 2-4%
 HNPCC u 2-4% případů CRC
 Mutace v MMR genech: MLH1,MSH2,PMS1,PMS2,MSH6
Muži: celoživotní riziko CRC 90%
Ženy: celoživotní riziko CRC 70%
riziko Ca endometria 40%
riziko Ca ovaria 10-20%
Obě pohlaví : riziko Ca žl.cest, Ca žaludku, Ca močových cest,
riziko sekundárního nádoru 60%
Indikační kriteria-Amsterdamská
 alespoň 3 příbuzní s Ca sdruženým s HNPCC( CRC,
endomatria,tenkého střeva, ureteru, ledvinné
pánvičky..)
 Jeden nemocný je I.st.příbuzný ostatních dvou
 Jsou postiženy alespoň 2 po sobě jdoucí generace
 Alespoň jeden nemocný do 50 let věku
 Je vyloučena FAP
 Nádory ověřeny patologem
Dispenzarizace nosičů
mutace v genech pro HNPCC
 Hemokult od 20 let 1x ročně
 Kolonoskopie od 20 let 1x za 2 roky
 Gastroduodenoskopie 1x za 3 roky
 Gynekologické vyš, TVUZ, CA 125 od 20 let 1x
ročně, od 30 let 2x ročně
 Cytologie stěru děložní sliznice od 30 let 1x ročně
 UZ břicha od 30 let 1x ročně
 Vyšetření moče 1x ročně
 Kožní vyšetření 1x ročně
 Profylaktická HYE a AE - 35-40 let
Empirická rizika CRC dle
RA
 Populační riziko 2% *
 Příbuzný 1.st.s dg.CRC pod 45 let 5x (10%)
 Příbuzný 1.st.s dg.CRC nad 45 let 3x (6%)
 Příbuzný 1.a 2.st.v linii s dg CRC 4x (8%)
 Oba rodiče s dg CRC 5x (11%)
 Dva příbuzní 1.st.v linii s dg.CRC 8x (17%)
 Tři příbuzní 1.st.v linii s dg. CRC 25x (50%)
* Kumulativní riziko CRC v ČR do 74 let je pro muže 7,32%, pro ženy 3,6%
Klin.Onkol 2009, 22(Suppl):S12-S15
Familiární adenomatózní
polypóza- FAP
 Incidence 1 na 10 000
 Mezi 10-20 rokem života v tlustém střevě
100 až tisíce adenomatózních polypů
 Téměř ve 100% malignizace
 Polypy v žaludku, duodenu, tenkém střevě
 Extrakolické projevy: osteomy čelisti,
desmoidní tumory, hypertrofie
pigmentového listu sítnice(CHRPE)
 Mutace APC genu
Dispenzarizace nosičů
mutace v APC genu
Od 10 let věku:
 Celkové vyšetření 1x ročně
 Endoskopie konečníku, pří nálezu polypů kompletní
kolonoskopie 1x za 6 měsíců
 UZ břicha, AFP
 Oční vyšetření 1x ročně
Od 30 let věku
 Gastroduodenoskopie od 25 let, četnost dle počtu a
morfologie polypů á 6 měs-4 roky
FAP prevence
 Proktokolektomie- při invazivním Ca, těžké
polypoze, dysplázii vysokého stupně,
následné sledování GIT á 1 rok
 Chemoprevence tvorby polypů- inhibitor
COX-2(celecoxib)
 Prevence růstu desmoidů- Tamoxifen
Li-Fraumeni syndrom
 Hereditární predispozice k onemocnění širokým
spektrem nádorů:
- Sarkomy ( měkkých tkání, kostí)
- Nádory prsu( časný nástup)
- Nádory mozku
- Leukémie
U dětí:
- Adrenokortikální nádory
- Rhabdomyosarkomy
- Nádory chorioidálního plexu
 gen TP53
Indikační kriteria testování
Li-Fraumeni
 Proband : sarkom, n.mozku, premenopauzální Tu
prsu, ADC tu, leukemie, bronchovaskulární Ca plic(
pod 46 let)
 Příbuzný 1. nebo 2. stupně s jedním z výše
uvedených nádorů pod 56 let, nebo s několika
primárními nádory
 Proband s několika prim.nádory z nichž 2 jsou
typické pro LFS pod 46 let
 Proband s ADC tu nebo n. prsu pod 36 let bez
mutace BRCA1/2
Dispenzarizace osob s
prokázanou mutací genu
TP53
 Samovyšetření varlat 1x měsíčně
 Samovyšetření prsů 1x měsíčně od 16 let
 Celkové vyšetření(v.,hm.,TK,moč)+ 1x za 6 měsíců
 UZ břicha a pánve á 6 měsíců
 KO,FW,LDH,bHCG, AFP, 17-OH-progesteron, testosteron,
DHEAS á 6 měsíců
 Oční vyšetření 1x ročně
 MR mozku 1x ročně+ celotělové MR 1x ročně
 Kolonoskopie á 2 roky od 30 let, gastroskopie á 3 roky od 35
let
 Kožní vyšetření 1x ročně
 U žen sledování prsou a gynekol.sled. jako u BRCA+, včetně
profylaktické mastektomie
 U mužů vyšetření varlat, prostaty, PSA 1x ročně od 40 let
Syndromy chromosomální
instability- SCI
 Ataxia teleangiektasia(AT)- sy Louis-Barové
Syndrom s neurologickými, imunologickými, endokrinologickými, kožními,
jaterními projevy
 Nijmegen breakage syndrom(NBS)
Mikrocefalie, pre- a postnatální růstová retardace, poruchy imunity
 Fanconiho anemie (FA)
Pancytopenie, imunodeficience, mikrocefale, růstová retardace, mentální
retardace, hluchota, abnormality palců
 Bloomův syndrom(BS)
Pre- a postnatální růstová retardace, imunodeficience, fotosenzitivita, erytém s
teleangiectasiemi
 Xeroderma pigmentósum(XP)
Extrémní senzitivita na UV záření,xerodermie, poruchy pigmentace, kožní nádory,
progerie,
SCI
 recesivně dědičná onemocnění
 Vzácné syndromy
 Porucha reparace DNA
 Vysoká přecitlivělost buněk vůči
mutagenům(ionizační záření-RTG,UV,
chemické mutageny)
SCI-klinický obraz
 Porucha reparace DNA- nejvíce patrná u buněk
rychle se dělících
- Poruchy imunity, opak.infekty
- Poruchy růstu
- Poruchy CNS
- Poruchy pohlavního zrání
- Zvýšené riziko nádorů- leukemií, lymfomů( i pro
přenašeče)
- Pigmentové změny po ozáření kůže(UV,RTG)
Laboratorní
charakteristiky SCI
 Snížení imunoglobulinů, T a B lymfocytů
 Pancytopenie u FA
 Chromozomální a chromatidové zlomy a
přestavby(ZCA)
 Enormní nárust ZCA po ozáření a styku s určitými
chemikáliemi
 Molekulárně genetické vyšetření- průkaz mutací
daného genu
SCI- mol.gen.diagnostika
 AT- gen ATM(11q22)
 FA- heterogenní, geny 18 komplementačních skupin
FANCA(16q24),FANCB(Xp22),FANCC(9q22),FANCE(6p21),FANCF(11p14),
FANCD1-BRCA2(13q12),…
 NBS – gen NBN(8q21)
 Bloom sy – gen RECQL3 (15q26.1)
 XP - heterogenní, geny 8 komplementačních skupin –XPA
(9q22), XPB (2q14), XPC(3p25), XPD(19q13), XPE(11p11), XPF(16p13),
XPG(13q33), XPV( 6p21)
Prevence u SCI
 Prevence infekcí- trvalá imunostimulace
 Ochrana před ionizujícím zářením
 Trvale provitamín A,Ac.Folicum,C vitamín, E vitamín
 Při vyvinutí nádoru kontraindikace radioterapie a
radiomimetických cytostatik, ostatní cytostatika
minimální dávky(1/10)
Souhrn
Rodokmen-obvyklá situace
Molekulárně genetická
vyšetření
 detekce mutací
 vyhledávání asymptomatických
přenašečů
 vyhledávání přenašeček X-váz.onem.
 testování predispozice k onemocnění s
pozdním nástupem příznaků
 prenatální diagnostika, PGD
 onkogenetika-diagnostika, prediktivní
testování
 Identifikace jedinců- paternita
Podmínky DNA diagnostiky
 Přesná klinická diagnosa –
především při užití nepřímé
diagnostiky
 Protokolární postupy –
diagnostická kriteria
 Spolupráce genetické poradny a
klinického pracoviště
DNA diagnostika
 Přímá – může potvrdit nebo
vyloučit klinickou diagnosu,
detekuje mutaci
 Nepřímá – segregační – musí se
zakládat na přesné klinické
diagnose, určí segregaci
patologické alely v rodině
Choroby s jednou příčinnou
mutací
 Huntingtonova chorea
 Myotonická dystrofie
 Syndrom fragilního X chromosomu
 Přímá DNA analýza potvrdí nebo
vyloučí onemocnění
 pozor - diff. dg. - vyloučení jedné
choroby může znamenat nemoc
jinou (MD I x MD II)
Onemocnění s obtížnou DNA
analýzou
 Velké geny
 Privátní- unikátní mutace v každé
rodině
 Více zodpovědných genů
(NF I a II, BRCA I a II, ADPKD…)
Právní a etické aspekty
 genetická konzultace vždy
 vždy pro závažná postižení
 akreditovaná pracoviště
 konzultace nedirektivní
Právní a etické aspekty
 informovaný souhlas i pro rutinní
metody
 informace dostatečná
 svoboda volby, bez závislosti na
dalších administrativních
postupech
 zákaz diskriminace
 důvěrnost informací
Prenatální diagnostika
dědičných nemocí umožňuje v
závažných případech ukončení
gravidity, u dalších je možno v
předstihu plánovat optimální
perinatální péči.
Prenatální diagnostika
monogenních onemocnění
 Prekoncepční genetické vyšetření
 Invazivní vyšetření v graviditě- CVS( po
10.t.g.),AMC ( po 15.t.g.)
DNA diagnostika – cíleně
 Preimplantační diagnostika
- Vázáno na IVF( asistovaná reprodukce)
- Podmínky je vždy nutné konzultovat před
zahájením cyklu IVF s lékařem a genetikem
CAR
Doporučení WHO
 rovný přístup všech k prenatální
diagnostice, spravedlivá distribuce
 dobrovolnost
 nabídka prenatální diagnostiky
nepodmíněná ukončením
těhotenství
 pouze závažné zdravotní indikace
 psychologická indikace nemá
prioritu
Doporučení WHO
 předchází genetická konzultace
 sdělení všech relevantních
informací
 rozhodnutí rodiny je chráněno a
respektováno
 zajištění bezpečného ukončení
těhotenství
 podpůrná konzultace po ukončení
těhotenství
Monogenní vs multifaktoriální
dědičnost
Monogenní choroby
 V časném věku
 Bez ohledu na
prostředí
 Někdy ovlivněny
pohlavím
 Penetrance vysoká
 Frekvence nízká
Multifaktoriální
choroby
 Kombinace
genet.faktorů a
prostředí
 Postupný rozvoj
 Pozdější věk
 Penetrance
nekompletní
 Frekvence vysoká
Děkuji za pozornost