METABOLISMUS = souhrn všech chemických (a fyzikálních) procesů zahrnutých v: 1. Produkci energie z vnitřních i vnějších zdrojů 2. Syntéze a degradaci strukturálních a funkčních prvků tkání 3. Odstraňování odpadů METABOLISMUS •Proteinů •Sacharidů •Lipidů PORUCHY METABOLISMU 1. Vrozené metabolické poruchy (enzymopatie) 2. Kombinované metabolické poruchy (DM, dna, degenerativní onemocnění kloubů a kostí) 3. Metabolické poruchy ze zevních příčin http://www.derangedphysiology.com/main/required-reading/endocrinology-metabolism-and-nutrition/Chapter%203.1.8/physiological-adaptation-prolonged-starvation Vyvážená strava člověka musí obsahovat: – cukry (50 –55 %) – tuky (30 %) – bílkoviny (15 –20 %) – vitaminy, různé anorganické látky – vodu - denní potřeba odpovídá 2,4 l – Z tohoto objemu přijímá dospělý člověk • vodu v objemu kolem 1200 ml, • 900 ml je přijato ve stravě • 300 ml vody je vytvořeno během metabolické přeměny Denní potřeba energie je: – u dospělého muže ~12600 kJ – u dospělé ženy ~9200 kJ – skutečná potřeba však závisí na: • tělesné hmotnosti • rozsahu tělesné aktivity • dalších fyziologických a patofyziologických faktorech VÝŽIVA Glukagon Adrenalin Kortisol Růstový hormon Glykogenolýza X (játra) X Játra, kosterní sval) - Glukoneogeneza X X X X Lipolýza - X X X Inhibice příjmu Glu (kosterní svaly, tuková tkáň) - - X X KRÁTKODOBÉ VERSUS DLOUHODOBÉ HLADOVĚNÍ Hladovění během spánku • Pokles hladiny inzulínu = snížení inzulin dependentní utilizace Glu • Mobilizace FAs + substrátů pro glukoneogenezi (játra, ledviny) • Vzestup hladiny glukagonu, glykogenolýza • Játra – cca 50 % Glu z glykogenolýzy, 50 % z glukoneogeneze • Proteolýza a degradace AMK = svaly, splanchnická oblast • Zejména Ala a Gln (syntéza ve svalech) – Glu-Ala cyklus • Část Glu využita (+ substrát pro glukoneogenezy v ledvinách) – produkce Ala/amoniaku • Ala = zdroj močoviny • Lipolýza – zdroj FAs a glycerolu = zdroj pro periferní tkáně, glycerol = substrát pro glukoneogenezi hodnoty pro 24 hod. Dlouhodobé hladovění • Pokles energetických potřeb • BMR (- 20 – 25 kcal/kg/den) • Většina efektů je dána hypoinzulinémií, vliv na játra je dán glukagonem • Postupné zvyšování poměru glukoneogeneze • Zpočátku zvýšení rychlosti proteolýzy • Zvýšení rychlosti lipolýzy – aktivace hormon-sensitivní lipázy = mobilizace FAs a glycerolu • Glycerol = další substrát pro glukoneogenezi; nadbytek FAs = substrát pro svaly (inzulinová rezistence, interference s „aktivací“ GLUT4) a periferní tkáně = dostatek glukózy pro nervovou tkáň • Další hladovění: • Snížení proteolýzy (snížená produkce močoviny = snížení exkrece vody), zvýšení využití tuků pro ketogenezi • Využití ketolátek nervovou tkání (b-hydroxybutyrát + acetoacetát) • Snížení jaterní glukoneogeneze X zvýšení glukoneogenez v ledvinách (až 40 % produkce) • Další mobilizace lipolýzy = zvýšení jaterní ketogeneze (100 g/d) • Další lipolýza = úbytek tukové tkáně, hormonální změny (leptin, FSH, LH – anovulace) Další změny v důsledku hladovění: • Ztráty K+ v počáteční fázi, stabilní koncentrace 3 mmol/L • Mg2+ - beze změny nebo jen mírná hypomagnesémie • Ca2+ - beze změny • Fosfáty – beze změny • Kyselina močová – vzestup (katabolismus proteinů) • Dále: ❑ Pokles srdeční frekvence (35 t/min, od 4. týdne mírný vzestup) ❑ Pokles TK ❑ Změny EKG – oploštění T vlny, snížení amplitudy QRS intervalu ❑ Při extrémním hladovění – prodloužení QT intervalu, inverze T vlny, deprese ST úseku ❑ Proč? o Pokles syntézy proteinů – myofibrily, myofilamenta o Změny složení ECT/ICT o Ztráty stopových prvků (Cu – ischémie) o Sympatikus (katecholaminy) - arytmie VYŠETŘOVÁNÍ METABOLICKÝCH PORUCH LABORATORNÍ METODY (biochemie) • Chybění nebo nedostatek metabolitu (krev, moč, tkáň, buňky) • Nadbytek metabolitu • Patologické ukládání metabolitu v tkáních (histochemie) • Patologický metabolit ZJIŠTĚNÍ PŘÍČINY METABOLICKÉ PORUCHY • Porucha ve vstřebávání nebo vylučování (funkční zátěžové testy) • Měření aktivity určitých enzymů nebo enzymových systémů GENEALOGICKÉ VYŠETŘENÍ SCREENINGOVÉ TESTY (fenylketonurie, hyperlipoproteinémie, aminoacidurie, hormony štítné žlázy…) METABOLISMUS CUKRŮ 1.Zdroj energie 2.Součást glykoproteinů, glykopeptidů, glykolipidů – strukturální či funkční (kolagen bazálních membrán, mukopolysacharidy, myelin, hormony, receptory…) Karbohydráty z potravy – hexózy (glukóza, fruktóza, galaktóza) Klíčový substrát – glukóza. Postprandiální plazmatické hladiny glukózy: 3,5 – 6,5 mmol/l Glykémie. Hypoglykémie, hyperglykémie. Hypoglykémie: pokles kyslíkového zásobení CNS Glykolýza, glukoneogeneza. Humorální řízení glykémie. Glykolýza: hlavní produkty – laktát a pyruvát – průměrné koncentrace v plazmě 0,7 a 0,07mmol/l (poměr 10:1 zůstává zachován i při různém obratu); v hypoxii – 30:1 (metabolická acidóza) •Glukózový obrat: 2 mg/kg/min (11 mmol/kg/min)~9 g/hod~ 225 g/den •55% glukózové utilizace – terminální oxidace (CNS) •20% - glykolýza, laktát zpět do jater, glukoneogeneza (Coriho cyklus) •20% - zpětné vychytávání játry a splanchnickými tkáněmi •70% využití glukózy v klidu je insulin-independentní •Cirkulující zásobárna (pool) glukózy – jen o trochu větší než výdej játry za 1 hod •Mozkovou oxidaci udrží jen cca 3 hod (zásoby glykogenu v mozku – cca 10 min) •NUTNOST NEUSTÁLÉ PRODUKCE GLUKÓZY Z JATER za hladovění •80 % - glykogenolýza, 20 % - glukoneogeneza (více než 50 % z laktátu vychytaného játry pro glukoneogenezu, zbytek – AMK, zvl. alanin; laktát z glykolýzy ve svalech, ery, leu, aj.; AMK – z proteolýzy ve svalech) •Ranní příjem glukózy – 70 % spotřebují periferní tkáně (svaly), 30 % - splanchnické orgány (játra) •20-30 % přijaté glukózy – oxidováno během 3-5 hod. na pokrytí nároků GIT, 70-80 % uloženo do glykogenu (sval, játra) •Svalový glykogen – později přesunut do jater (laktát z glykolýzy ve svalech, reuptake, glukoneogeneza v játrech, glykogenolýza) •Během maximální resorpce exogenní glukózy – vyplavení glukózy z jater je potlačeno (inzulin a glukagon facilitují tento děj) JATERNÍ GLUKOSTAT Udržování konstantní glykémie Endokrinně řízen: • glykogenolýza (glukagon, adrenalin, noradrenalin = aktivace glykogenfosforylázy) • proč pouze játra a ne svaly? (glukóza-6-fosfatáza v játrech) • glukoneogeneze (glukagon, adrenalin, noradrenalin, glukokortikoidy, hormony štítné žlázy) GLYKOSURIE •Renální glykosurie (vrozený defekt glukózového transportu v ledvinách, glykémie je normální) •Alimentární glykosurie (renální práh pro glukózu = 10mmol/l) •Pozn. inhibitory SGLT2 METABOLISMUS TUKŮ •Tuk – cca 50 % denní dávky substrátů pro oxidaci (100g, 900kcal) •Hlavní a nejvýhodnější forma zásoby energie •Denní příjem: cca 100g (40% denní diety) •Hlavní komponenta potravinových zdrojů i zásob v těle: triglyceridy •Neexistuje striktní dietní doporučení (část MK syntetizována v játrech a tukové tkáni) •ALE: 3-5% MK polynenasycené!!! – ESENCIÁLNÍ MK •Prekurzory membránových fosfolipidů, glykolipidů, prostaglandinů •Cholesterol – součást membrán, prekurzor žlučových kyselin, steroidních hormonů; denní příjem – 300-600 mg/den, též syntetizován •Lipoproteiny: transport lipidů krevní plazmou •Apoproteiny (z jater či střeva), katalytická funkce, receptory •Chylomikrony –z potravy, nejmenší densita, lipoproteinová lipáza (endotel kapilár), aktivace apoproteinem C-II, transport HDL •volné MK vstřebány adipocyty (resyntéza triglyceridů, zásoba) i ostatními tkáněmi (oxidace) •Zbytek lipoproteinových částic (více cholesterolu) – chylomikronové zbytky – degradace v játrech •VLDL – endogenní syntéza v játrech (méně střevo), v postabsorpční fázi •Denzní, více cholesterolu, delší poločas v plazmě •Rychlost tvorby: 15-90 g/den •Začátek metabolismu – viz. chylomikrony •Produkty účinku lipoproteinové lipázy – IDL (intermediate-density lipoprotein) •50% IDL – zpět do jater (jako chylomikronové zbytky) •50% IDL – obohaceny cholesterolem – LDL •Kolující LDL – transport cholesterolu do buněk •Vstřebání LDL, IDL, zbytků ch. – apoproteiny, receptory, endocytóza Uptake LDL-cholesterolu do buněk – downregulace LDL receptorů (zpomalení vstřebávání) a zpomalení syntézy de novo •HDL – dlouhý plazmatický poločas, syntéza v játrech a střevě •Facilitace pohybu ostatních partikulí •Výměna klíčových apoproteinů •Akceptují molekuly volného cholesterolu, esterifikují je (lecithincholesterol-acetyltransferáza) a inkorporují zpět do partikulí •Hlavní účinek: zrychlení clearance triglyceridů z plazmy a regulace poměru volný:esterifikovaný cholesterol •Volné MK •Průměrná koncentrace: 400mM/l •Vázané na molekuly albuminů •Rychlý obrat (cca 8g/hod): 50% - oxidace, 50% - reesterifikace do triglyceridů •Celkový cholesterol: 185mg/l •LDL cholesterol: 120mg/l •HDL cholesterol •Ateroskleróza, genetické predispozice (LDL apo či receptor) PORUCHY METABOLISMU CUKRŮ 1. Diabetes mellitus 2. McArdleův syndrom: glykogeneze z deficitu myofosforylasy Hromadění glykogenu ve svalech Svalová ztuhlost, ztuhlost při námaze, snížená tolerance k výkonu 3. Galaktosémie (vrozený deficit fosfogalaktosauridyltransferasy; poruchy růstu a vývoje) PORUCHY METABOLISMU TUKŮ 1. HYPERLIPIDÉMIE, HYPERLIPOPROTEINÉMIE 2. VZÁCNÉ PORUCHY LIPIDOVÉHO METABOLISMU Ad 1) 5% obyvatelstva Primární a sekundární formy Ateroskleróza •Tuky indukovaná hyperlipoproteinémie •Familiární hypercholesterolémie (xantomatóza) •Smíšená hyperlipoproteinémie •Familiární hypercholesterolémie s hyperlipémií •Sacharidy indukovaná triglyceridémie •Sekundární hyperlipoproteinémie (druhotné; alimentární) Ad 2) •Lipidózy •Abetalipoproteinémie (LDL, VLDL; hromadění lipidů v epitelu střeva) •Analfalipoproteinémie (HDL; hromadění esterů CHOL v tkáních) •Vrozený defekt acetyltransferázy LCAT (hromadění lecitinu) Tuková tkáň • Dlouhodobá zásoba energie ve formě tuku • Odráží rovnováhu/nerovnováhu mezi příjmem a výdejem energie v delším časovém období • Lipogeneza/lipolýza = integrace humorálních a nervových mechanismů • Zdroje: – De novo lipogeneza – Dráha zprostředkovaná lipoproteinovou lipázou (lipoprotein-TG) • Endokrinní/sekreční funkce • Zásoba cholesterolu • Konverze glukokortikoidů a pohlavních hormonů (estronestradiol, androstenedion-testosteron) Lipogeneze • TAGs v adipocytech (cca 80 – 90 % objemu) • TAGs v jiných buňkách (malnutrice, patofyziologie – steatóza, inzulinová rezistence) • 3 Fas plus 1 Gly – zdroje – chylomikrony, VLDL, syntéza – acetyl- CoA • Gly jako G3P – glykolýza, glyceroneogeneze, fosforylace Gly • FAs – jako FFAs (albumin), enzymová hydrolýza TAGs (lipoproteiny) - LPL Lipogeneze de novo • Syntéza FA z nelipidových substrátů (cukry) • Játra, AT • Význam složení potravy? • Produkce G3P • Hepatocyty – Gly z AT a následná fosforylace • V adipocytech glyceroneogeneze • Syntéza TAGs • Esterifikace hydroxylových skupin G3P (acyltransferázy) Regulace lipogeneze • Nutriční – Příjem potravy/hladovění, složení potravy – Sacharidy – (+) – játra i AT – Vysoký poměr tuků k sacharidům – (-) v AT – Hladovění (-) – Význam glukózy • Substrát pro lipogenezi – aktivace syntézy FA • Stimulace syntézy lipogenních enzymů • Stimulace inzulínu/inhibice glukagonu Regulace lipogeneze • Hormonální – Inzulin – (+) příjem Glu do AT, (+) exprese lipogenních a glykolytických enzymů – Růstový hormon – (-) lipogeneze v AT – snížení inzulínové sensitivity a downregulace IR – Leptin – (+) FAs oxidace, (-) syntézy FAs Lipolýza • Malnutrice, stres, fyzická aktivita (+) • FFAs – zdroj energie (myokard, kosterní svaly) • Katecholaminy • Natriuretické peptidy – NPR-A, fosforylace a aktivace HSL • Inzulin • Růstový hormon • TNF-a • ACTH • Glukokortikoidy Adipogeneze • Konverze preadipocytů do adipocytů • Rovnováha mezi adipogenezí, syntézou triglyceridů a lipolýzou určuje množství adipocytů v organismu • Tři fáze – G0 – Klonální expanze – Terminální diferenciace • Obezita – hypertrofie a hyperplázie adipocytů Endokrinní funkce AT Cytokiny (IL-6, TNF- a) Chemokiny (MCP-1) Faktory komplementu (adipsin) Faktory ovlivňující angiogenezi, cévní stěnu a srážení (PAI-1, VEGF) Homeostáza glukózy (adiponektin, visfatin, apelin, omentin) Leptin Metabolismus lipidů (rezistin, RBP, CETP, ) Faktory ovlivňující krevní tlak (angiotenzinogen) Lokální a systemické účinky adipokinů AT a příjem potravy AT a ostatní tkáně • Zejména kosterní svaly • IL-6 • Irisin – hormon „sportu“ HNĚDÝ TUK LIPIDY: strukturální, neutrální a hnědý Specifická lokalizace Sympatická inervace jak cév, tak adipocytů Několik kapének tuku v lipocytu Více mitochondrií Produkce tepla Adaptace na chlad Po najezení se zvyšuje produkce tepla http://www.nature.com/nm/journal/v19/n10/fig_tab/nm.3361_F4.html • Irisin = ??? (přeměna bílého tuku na hnědý…), produkce zvýšena při fyzické námaze ? • Fgf21 = zvýšený příjem Glu periferními tkáněmi, zvýšená oxidace FAs • Natriuretické peptidy = ANP – zvýšení lipolýzy; protekce před nízkými teplotami? • Bmp8b = produkován hnědými adipocyty a některými hypotalamickými jádry – regulace sympatické aktivity • T4/T3 – zvýšení exprese termogenních genů Chechi K, Carpentier AC, Richard D: Understanding the brown adipocyte as a contributor to energy homeostasis. Trends Endocrinol Metab 2013, 24(8):408-420. http://www.e- dmj.org/ViewImage.php?Type=F&aid =284781&id=F1&afn=2004_DMJ_37_1 _22&fn=dmj-37-22-g001_2004DMJ Exercise-induced adipose tissue browning through PGC-1α and irisin. Exercise increases the expression levels of PGC-1α in the muscle. This, in turn, upregulates the expression of FNDC5, a type I membrane protein, which is Cterminally cleaved and secreted as irisin into the circulation. Binding of irisin to an unknown receptor on the surface of adipocytes in WAT changes their genetic profile. In particular, irisin induces the expression of PPAR-α, which is thought to be an intermediate downstream effector that increases the expression of UCP1 (highly expressed in BAT and a marker of browning). The browning of WAT is associated with augmented mitochondrial density and oxygen consumption. Browning is accompanied by an increase in the energy expenditure profile, leading to favourable effects on metabolism. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator (PGC)-1a Castillo-Quan JI: From white to brown fat through the PGC-1 alpha-dependent myokine irisin: implications for diabetes and obesity. Disease Models & Mechanisms 2012, 5(3):293-295. METABOLISMUS PROTEINŮ •Proteiny = AMK spojené peptidovými vazbami (nad 100 AMK) •Peptidy (2-10 AMK), polypeptidy (10-100 AMK) •Primární, sekundární, terciární a kvartérní struktura proteinu •Proteiny, lipoproteiny, glykoproteiny Struktura proteinů Primary Secondary Tertiary Quaternary Assembly Folding Packing Interaction Struktura Proces •Celkové proteiny v těle: 10 (- 14) kg •Z toho metabolicky aktivní: 6 kg •Proteolýza svalů: 50 g proteinů / den •Minimální denní příjem: 50 g •Bílkovinné minimum: 0,5 g / kg tělesné hmotnosti •Bílkovinné optimum: 0,7 g / kg tělesné hmotnosti •Zvýšený přísun (růst, rekonvalescence, těhotenství, kojení): 1,5 – 2,0 g / kg •Turnover – cca 300 g AMINOKYSELINY Esenciální (nejsou syntetizovány), semi-esenciální (Arg, His, růst) •Non-esenciální (z glukózového metabolismu – citrátový cyklus) •Aminokyselinový pool (hotovost) •Potřeba esenciálních AMK: 0,5 – 1,5 g / den •Poruchy proteosyntézy •Nejvhodnější zdroj E-AMK:NE-AMK mléko, vejce •V růstu: 40% E-AMK, v dospělosti: 20% •Prekurzory: puriny, pyrimidiny, polyaminy, fosfolipidy, kreatin, karnitin, donory metylové skupiny, katecholaminy, hormony štítné žlázy, neurotransmitery AMINOKYSELINY – nadbytek v potravě • Degradace, využity tělem jako zdroj energie • AMK jako další substráty: • Glukogenní AMK – výstavba sacharidů • Ketogenní AMK – ketolátky + lipidy Deriváty AMK s fyziologickou funkcí -Aminomáselná kyselina CH2 CH2 NH3 + OOC CH2  ba (GABA) Histamin CH2 CH2 NH3 + N N H Dopamin CH2 CH2 NH3 + OH OH Thyroxin CH CH2 NH3 + O COO I I OH I I - ODBOURÁVÁNÍ PROTEINŮ Vazba na ubiquitin (74 AMK). Oxidace na CO2 a H2O po odstranění aminoskupiny (deaminace). Glukoneogeneza (kromě leucinu), ketogeneza (5AMK, acetoacetát nebo CoA prekurzory), ureageneza (všechny AMK, čpavek ve vazbě na glutamin nebo alanin, játra, Krebs-Henseleitův cyklus). Regulovaná rychlost degradace (svalová hypertrofie, atrofie denervovaného nebo nenamáhaného svalu). Metabolická degradace aminokyselin znamená odbourání pomocí: • dekarboxylace = odstranění CO2 a vznik aminů • deaminace = odstranění aminoskupiny ornithinovým cyklem • transaminace = přenos -NH2 na ketokyselinu • metabolismus kostry aminokyselin = vstup zbytků aminokyselin do Krebsova cyklu Degradace proteinů •v lysozomech jsou degradovány • extracelulární proteiny • membránové proteiny • jiné proteiny s dlouhým poločasem • proces nevyžaduje ATP •V cytosolu jsou degradovány • metabolické bílkoviny • proteiny s krátkým poločasem • proces vyžaduje ATP a ubikvitin KYSELINA MOČOVÁ Kyselina močová vylučována močí. 4 mg/100 ml krevní plazmy Ledviny: filtrace, zpětná resorpce (98% filtrace), tubulární sekrece (80%) Denně: cca 1g vyloučen močí Při poruše metabolismu kyseliny močové – dna. Hyperurikémie – primární (nadměrná tvorba) či sekundární (snížené vylučování, zvýšený přísun purinů ve stravě, „krevní“ choroby). METABOLISMUS PURINŮ A PYRIMIDINŮ Puriny a pyrimidiny – fyziologicky významné jsou nukleosidy (sloučeniny s ribosou); z potravy nebo syntéza de novo z AMK v játrech; RNA v rovnováze s AMK poolem, DNA stabilní. Recirkulace nebo katabolismus, příp. vyloučení močí. Pyrimidiny – CO2 a NH3, puriny – kys. močová. Syntéza purinových nukleotidů • de novo (nová výstavba purinového kruhu) • šetřící reakce (syntéza z bází a nukleosidů) ➢mnohem méně energeticky náročné než de novo syntéza ➢snižují syntézu de novo ➢substráty: a) báze (adenin, guanin, hypoxanthin) PRDP b) ribonukleosidy ATP Syntéza pyrimidinových nukleotidů • de novo (nová výstavba pyrimidinového kruhu) • šetřící reakce (syntéza z bází nebo nukleosidů) ➢ substráty: a) * báze (kromě cytosinu) * PRDP b) * ribonukleosidy * ATP Obrázek převzat z knihy Harper´s Illustrated Biochemistry 26th ed./ R.K.Murray; McGraw-Hill Companies, 2003, ISBN 0- 07-138901-6. Analoga bazí a nukleosidů se používají jako cytostatika •Primární a sekundární dna •Akutní (záchvat) a chronická (dnavé tofy, urolitiáza) forma •Celkové metabolické onemocnění - porucha metabolismu purinů •Místní nahromadění solí kyseliny močové (urátů) v tkáních, v moči (klouby, ledviny), primární hyperurikémie •Dnavé záchvaty – opakované záchvaty artritidy, typická lokalizace – metatarsofalangeální kloub palce (podagra; omagra, cheiragra…) •Bolestivost při záchvatu – fagocytóza krystalků urátů •Terapie: NSA, kolchicin – inhibice fagocytózy, allopurinol – inhibice xantinoxidázy, fenylbutazon a probenecid – inhibice resorpce DNA (arthritis urica) DUSÍKOVÁ BILANCE Nutnost udržení AMK poolu. Směsi AMK. Množství N v moči – indikátor intenzity nevratného rozpadu proteinů a AMK. Dusíková rovnováha: množství N v moči = množství N v proteinech stravy •Negativní dusíková bilance: ztráty převyšují příjem (hladovění, imobilizace, katabolismus, chybění E-AMK!!!…) •Pozitivní dusíková bilance: příjem převyšuje ztráty (anabolika, růst, rekonvalescence…) Syntéza a degradace tělesných bílkovin: 3–4g/kg tělesné hmotnosti (vyvážená strava) Z toho: 5% - syntéza albuminů a rychle se obnovujících proteinů v játrech U deficitní diety (energeticky, množstvím proteinů či E-AMK) – zpomalení proteosyntézy, kompenzačně – zpomalení degradace (ALE menšího stupně ztráta tělesných proteinů) KREATIN A KREATININ KREATIN Syntéza v játrech (methionin, glycin, arginin). Fosforylace v kosterním svalu – fosfokreatin. KREATININ V moči z fosfokreatinu. Rychlost vylučování relativně konstantní. KREATINURIE Fyziologická – u dětí, v těhotenství, po něm, občas i u negravidních. Při rozpadu svalů – v obrovských množstvích (hladovění, DM, myopatie, thyreotoxikóza…) Wyss M, Kaddurah-Daouk R: Creatine and creatinine metabolism. Physiol Rev 2000, 80(3):1107-1213. Wyss M, Kaddurah-Daouk R: Creatine and creatinine metabolism. Physiol Rev 2000, 80(3):1107-1213. PORUCHY METABOLISMU BÍLKOVIN ZMĚNY KVANTITATIVNÍ Proteinémie = hladina krevních bílkovin. Kontrolována: 1. Přívodem plnohodnotných bílkovin a jejich využitím 2. Syntézou bílkovin 3. Katabolismem a ztrátou bílkovin z organismu Ad 1) poruchy výživy, zvláštní výživové směry Ad 2) nemoci jater, endokrinní poruchy Ad 3) při redukci bílkovin ve stravě uvolní játra a svaly E-AMK PORUCHY METABOLISMU BÍLKOVIN ZMĚNY KVALITATIVNÍ 1. Dysproteinémie = změna zastoupení jednotlivých bílkovin (posun frakcí) – nefrotický syndrom, jaterní cirhóza, akutní zánětlivé reakce, chronické zánětlivé reakce, nádory 2. Paraproteinémie = přítomnost patologických imunoglobulinů (bez protilátkové specificity) – monoklonální imunopatie 3. Defektní proteinémie = některá ze složek krevních bílkovin chybí nebo je snížena (1/10 – 1/1000 normálních hodnot) – syndromy nedostatku protilátek, symptomatické hypo- a dysgamaglobulinémie (familiární chybění IgA), polyklonální hypergamaglobulinémie PORUCHY METABOLISMU AMINOKYSELIN 1. Poruchy metabolismu AMK při hypovitaminózách a avitaminózách 2. vit. C (syntéza kolagenu – hydroxylace prolinu; metabolické osteopatie, hemoragie, špatné hojení ran), vit. B6 (metabolismus tryptofanu – nedostatek kyseliny nikotinové) 3. Poruchy metabolismu AMK při chorobách jater – regulace hladiny AMK v plazmě (transaminace, oxidace, dekarboxylace, deaminace, amoniak, močovina, ledviny); špatně rozpustné AMK (cystin, tyrosin) mohou v moči vykrystalizovat; jaterní encefalopatie, jaterní kóma, glutamin v mozkomíšním moku AMYLOIDÓZA = infiltrace orgánů amyloidem (komplexy (fragmentů) proteinu + koprecipitáty) Imunoalterační mechanismus choroby Primární a sekundární amyloidóza Primární – idiopatická; postiženo srdce, svaly, GIT; starší lidé; bez rozdílu pohlaví Sekundární – komplikace chronických zánětlivých onemocnění, nádorů; častější; postižena ledvina (nejčastěji), slezina, játra, nadledviny Nemoci Proteiny Alzheimerova choroba Amyloid-β Parkinsonova choroba α-Synuclein Diabetes mellitus typ II. Amylin Amyotrofická laterální sklerosa Superoxid dismutasa Amyloidosa spojená s hemodialisou β2-mikroglobulin Cystická fibrosa Cystická fibrosa transmembránový regulátor (chloridový kanál) Srpkovitá anémie Hemoglobin Hungtingtonova choroba Huntingtin Creutzfeldt-Jakobova nemoc Prion protein Amyloidosy 10 různých proteinů DNA RNA Ribosom Nativní protein Protein s patologickou konformací Chaperony Ubikvitin ATP Degradovaný protein Ztráta funkce (Cystická fibrosa) Proteasom Agregát/fibrilární amyloidChaperony Toxická bílkovina (Alzheimerova choroba) Ukládání (Amyloidosy)