Virové hepatitidy Prof. MUDr. Petr Husa, CSc. Klinika infekčních chorob, LF MU a FN Brno C:\Users\33550\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet Files\Content.IE5\9H6TIIOV\Virus-Vaccinia[1].jpg Rozdělení virových hepatitid 1.Enterálně přenosné •VH A – nikdy nepřechází do chronicity •VH E – do chronicity u IS 2.Parenterálně přenosné •VH B •VH C •VH D •přechází do chronicity • Zdravá játra Healthy Liver small Drawn Liver prezenční listina květen0011 Jaterní fibróza Fibrosis small Drawn Fibrosis prezenční listina květen0009 prezenční listina květen0010 Jaterní cirhóza Drawn Cirrhosis Cirrhosis prezenční listina květen0013 varixy6 varixy5 CIH-VHC-caput medusae prezenční listina květen0014 C:\Users\33550\Pictures\Image Library One\My Images\Lékařské\Cirhotici\IMG_0717.JPG cirhotik1 cirhotik5 Hepatocelulární karcinom small Drawn Cancer Carcinoma 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 VH A 1648 1104 862 264 284 348 673 723 930 772 VH B 306 247 244 192 154 133 105 90 73 85 VH C 974 836 709 812 794 873 867 945 1103 992 VH E 65 99 72 163 258 218 299 409 339 344 j0178242 •Virové hepatitidy v ČR 2008-2017 •Zdroj: EPIDAT hepatitis a virus •Virus hepatitidy A •čeleď Picornaviridae, rod Hepatovirus – neobalený RNA, 27 nm http://gamapserver.who.int/mapLibrary/Files/Maps/Global_HepA_ITHRiskMap.png Epidemie VH A v JmK 2016-2017 Concentration of Hepatitis A Virus graph •Koncentrace HAV v různých tělesných tekutinách VH A – epidemiologie •epidemie VH A pronásledují člověka od nepaměti, zejména v souvislosti s válečnými konflikty nebo přírodními katastrofami •největší známá epidemie – Šanghaj (1988) - více než 310 tisíc osob (konzumace sladkovodních měkkýšů) •v České republice se v roce 1979 nakazilo ze zmrazených jahod (fekálně kontaminovaných) dovezených z Polska více než 40 tisíc lidí • • Prevence a profylace VH A •dobrá komunální a osobní hygiena üzajištění zásobování obyvatelstva nezávadnou pitnou vodou a potravinami a hygienické odstraňování splašků üdůkladné umývání rukou, zejména po použití sociálních zařízení •řada turisticky atraktivních zemí představuje z hlediska virových hepatitid A a E velké riziko. üdodržovat doporučení : „cook it, peeel it or forget it“ üinaktivované vakcíny ümožná je současná vakcinace proti hepatitidě A a B pomocí kombinované vakcíny ük zajištění dlouhodobé imunity proti hepatitidě A jsou nutné dvě dávky vakcíny podané v intervalu 6-12 měsíců Klinický obraz VH A •ID - 15–50 dní •prodromy – hlavně horečka a GI symptomatologie •závažnost klinického průběhu závisí na věku (lehký průběh v dětství, těžší v dospělosti) •ikterická forma převažuje v dospělosti, anikterická v dětství •chronicita není možná • • hepatitis a virus infection graph •Sérologické nálezy u VH A Léčba akutních virových hepatitid •symptomatická ü tělesný a duševní klid ü dieta (?) ü zákaz alkoholu a hepatoxických léků ü podpůrná terapie (?) • j0318804 Hepatisi B Virus •Virus hepatitidy B •čeleď Hepadnaviridae, obalený DNA, 42 nm Virus hepatitidy B Obrázek1 •Globální výskyt chronické infekce HBV (CDC 2017) •Zdroj: WHO 2008 Virová hepatitida B ve světě •jeden z největších globálních zdravotnických problémů současnosti üvíce než 2 miliardy infikovaných během života üasi 240 miliónů chronicky infikovaných osob ü50 tisíc úmrtí ročně na fulminantní hepatitidu, 686 000 úmrtí/1 rok na CIH nebo HCC (2013, nárůst o třetinu od roku 1990) üindikace pro 5-10 % transplantací jater celosvětově üplošná vakcinace – 177 zemí světa (2008) • • j0186004 Hepatitida B v ČR •Prevalence 2001 – 0,56 % (celá ČR) •Sérologické přehledy 2013 (jen Moravskoslezský a Ústecký kraj) Ø3112 osob, z toho 1617 dětí ØHBsAg+ 0,064 % (pouze 2 osoby) Øanti-HBc+ 3,2 % (25-64 let) ØAnti-HBs+ 70 ,3% ü1-23 let věku 88 % (od roku 2010 žádná akutní HBV ve věku 15-19 let) ü > 23 let věku 21 % (≥ 25 let věku > 85% není chráněno proti HBV) • Ø Ø • • slide08.jpg slide06.png Epidemiologie VH B •Přenos infekce v rozvinutých zemích üsexuálním stykem ükontaminovanými jehlami a stříkačkami (IUD) üorgánovými a tkáňovými transplantáty ükrví a krevními produkty üvertikálně • playmate_01 Klinický obraz VH B •ID - 30–180 dní (většinou 2–3 měsíce) •prodromy – hlavně chřipkové příznaky •fulminantní hepatitida: < 1% •mortalita na chronickou VH B: 15–25% C:\Documents and Settings\admin\Desktop\slide_lib\png\Slide10.jpg Outcome of Hepatitis B Virus Infection by Age at Infection (graph) •Tíže onemocnění a pravděpodobnost přechodu do chronicity dle věku C:\Documents and Settings\admin\Desktop\slide_lib\png\Slide12.jpg C:\Documents and Settings\admin\Desktop\slide_lib\png\Slide11.jpg Léčba hepatitidy B Těžká protrahovaná nebo fulminantní akutní VH B •> 95% dospělých imunokompetentních pacientů se spontánně uzdraví •Antivirová léčba pouze v případě těžkého (INR > 1,5) nebo protrahovaného (zřetelný ikterus > 4 týdny) průběhu hepatitidy B ütenofovir disoproxil üentecavir ütenofovir alafenamid (?) ülamivudin Cíle léčby chronické hepatitidy B •Hlavní cíl: prodloužit délku života a zlepšit jeho kvalitu prostřednictvím prevence progrese do jaterní cirhózy, vzniku dekompenzace cirhózy a HCC •Další cíle: prevence vertikálního přenosu infekce z matky na novorozence, zábrana reaktivace infekce HBV, léčba extrahepatálních manifestací HBV, regrese fibrózy a CIH •předpokladem pro dosažení těchto cílů je trvalá suprese virové replikace spojená s redukcí histologické aktivity, což zmenšuje riziko vzniku cirhózy a HCC •infekce HBV nemůže být trvale eradikována vzhledem k persistenci cccDNA v jádrech infikovaných hepatocytů • Současné možnosti léčby chronické hepatitidy B •Časově neomezená, většinou celoživotní, perorální léčba - užívat jen léky s vysokou genetickou bariérou proti vzniku rezistence) ütenofovir disoproxil üentecavir ütenofovir alafenamid •PEG-IFN se v současnosti používá v ČR i v celé Evropě minimálně – nedostatek vhodných pacientů Kumulativní incidence vzniku rezistence k NA •Legenda:. Nejde o data z head-to-head studií, ale o souhrn v současnosti dostupných dat. Rezistence nebyla prokázána ani po 8 letech léčby TDF. Vysvětlení zkratek v textu http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/3b/HCV_EM_picture_2.png •Virus hepatitidy C •Čeleď Flaviviridae, rod Hepacivirus, obalený RNA virus 60 nm Globální distribuce HCV (CDC 2017) • Globální distribuce HCV •Messina JP, et al. Hepatol. 2014; doi: 10.1002/hep.27259 •ttp://www.who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo2003/en/index4.html#incidence • •Odhad 2014: 115 milionů anti-HCV+, 80 milionů z nich HCV RNA+ Původce hepatitidy C •Distribuce genotypů HCV Séroprevalenční studie v ČR 2001-2015 •2001: celostátní séroprevalenční studie – 0,2 % anti-HCV+ • •2014: tři centra (FVZ HK, ČB, Brno), 1872 dospělých osob, 18-87 let ü0,37 % anti-HCV+ a 0,11 % hraničních výsledků • •2015: tři centra (HK, ČB, Brno), 3000 dospělých osob üAnti-HCV + 1,67 % üHCV RNA+ 0,93 % • •Němeček V et al. 2001, Zprávy CEM 2003 •FVZ UO HK, Projekt rozvoje organizace 1011; Chlibek R. et al.Investigator Initiated Research • Epidemiologie hepatitidy C •přenos: ü krví a krevními produkty ü kontaminovanými jehlami a stříkačkami ü sexuálně (vzácně) ü vertikálně (vzácně) •Kdo je především v současnosti ohrožen VH C? ü injekční uživatelé drog •onemocnění je většinou diagnostikováno až v chronickém stadiu • j0281051 Problémové užívání drog – opioidů a pervitinu: celkový trend •Střední hodnoty a 95% interval spolehlivosti odhadů počtu problémových uživatelů pervitinu a opioidů Skutečně prosázené peníze: Po extrapolaci výsledků celopopulačních studií na dospělou populaci v ČR nebo na počet hráčů sázkových her v posledních 12 měsících lze celkovou výši sázek v ČR odhadnout na 12,9−20,9 mld. Kč ročně. Z údajů MF o objemu sázkového trhu lze roční sumu skutečně prosázených peněz odhadnout na 39,1 mld. Kč. Rozdíl ve výši 18−26 mld. Kč (tj. 33−53 % sázkového trhu) je možno vysvětlit následujícími faktory, případně jejich kombinacemi: Respondenti v celopopulačních studiích významně podhodnocují prosázené částky. Rozdíl je způsoben sázení problémových (patologických) hráčů, kteří mohou být nedostatečně zachyceni v celopopulačních studiích. Část sázkového trhu v ČR jde na vrub sázení cizinců, kteří nejsou v celopopulačních průzkumech zachyceni vůbec. Nelicencovaný on-line hazard: počet dospělých osob ve věku 15–64 let, které hrají na zahraničních portálech, se pohybuje mezi 2−6 %, což je přibližně 120−450 tis. osob odhad obratu v r. 2013: 17–18 mld. Kč prudký nárůst on-line trhu (v r. 2014 např. meziroční nárůsty Fortuna 21 %, Tipsport 40 %, Chance 20 %) Problémové užívání opiátů a pervitinu •Odhadovaný počet problémových uživatelů drog na 1000 obyvatel ve věku 15–64 let v ČR v r. 2016 podle krajů •53 Infekční nemoci spojené s užíváním drog – nově diagnostikované případy •Akutní VHB •Akutní a chronická VHC •Zdroj: SZÚ Praha Infekční nemoci spojené s užíváním drog: promořenost •Trend výskytu vybraných sérologických ukazatelů HIV, VHB a VHC u testovaných vězněných injekčních uživatelů drog, v % •Zdroj: GŘ VS • Matavir 3.. 00000010Ramonet ABA78158: ch 00000010Ramonet ABA78158: fig82x.jpg 00000010Ramonet ABA78158: •Akutní •infekce •Chronická •infekce •80% •Chronická •hepatitida •80% • Cirhóza •20% •Fibróza •0...........1........2.......3......4 • Karcinom •1-5%/rok > 30 let •Alkohol, další infekce (HBV,HIV), < 20 let WERWER 00000010Ramonet ABA78158: Průběh jaterní choroby při HCV infekci Serologic Pattern of Acute HCV Infection w/ Recovery • •Sérologické nálezy u hepatitidy C •Anti-HCV = celkové protilátky proti HCV, nedělí se na IgM a IgG ! Léčba hepatitidy C > Na rozdíl od HIV a HBV je HCV vyléčitelná •SVR = je spojena s poklesem morbidity a mortality •1. Pawlotsky JM. J Hepatol 2006;44:S10–3; 2. Siliciano JD, et al. J Antimicrob Chemother 2004;54:6–9; 3. Lucas GM. J Antimicrob Chemother 2005;55:413–6; 4. van der Meer AJ, et al. JAMA 2014;312:1927–8; 5. Burki T. Lancet Infect Dis 2014;14:452–3 •cccDNA = kovalentně vázaná cirkulární DNA; SVR: trvalá virologická odpověď “ Toto je první chronické virové onemocnění , které jsme schopni vyléčit” Michael Houghton (spoluobjevitel HCV v r. 1989) •Celoživotní suprese •Celoživotní suprese •Vymizení HCV •Vyléčení “Vzhľadom k tomu, že neexistuje účinná vakcína, optimálna liečba chronickej HCV infekcie sa dnes považuje za ‘nutnú’ jednak z hľadiska stratégie verejného zdravotníctva, jednak z hľadiska klinického vývoja jednotlivých pacientov.” od Yu a Chuang J Gastro Hep 2009 Popis obrázku: Hostiteľská bunka cccDNA Hostiteľská DNA Jadro Liečba Provírusová DNA Liečba Vírusová RNA Liečba Bezinterferonové režimy •Současný standard v léčbě chronické infekce HCV •Kombinace perorálních léků, DAA – Direct Acting Antivirals •Vysoká účinnost – 95-100 % •Nízký výskyt nežádoucích účinků, a to zejména závažných •Krátká doba léčby (12 týdnů, někdy i 8 týdnů) • • V současnosti jsou dostupná vysoce účinná DAA zaměřená na jednotlivé etapy životního cyklu HCV • • • • • • • • • •Feeney ER, Chung RT. BMJ 2014;349:g3308 •DAA: přímo působící antivirotika; IFN: interferon; NUC: nucleotid; RBV: ribavirin Copyright © 2014, British Medical Journal Publishing Group, převzato se souhlasem •Proteázové inhibitory •Inhibitory NS5A •NUC Inhibitory •Non-NUC Inhibitory •Strukturální •Nestrukturální •Kapsida •Obálkové glykoproteiny •Sestavení viru •Proteáza •Serinová proteáza •Tvorba membranózní sítě •Virová replikace nebo agregace •RNA dependentní •RNA polymeráza Přímo působící antivirotika proti HCV Lék zkratka třída Glecaprevir GLE NS3/4A proteázový inhibitor Pibrentasvir PIP NS5A inhibitor Voxilaprevir VOX NS3/4A proteázový inhibitor Ruzasvir* RZV NS5A inhibitor Uprifosbuvir* UPR Nukleotidový inhibitor NS5B polymerázy Daclatasvir DCV NS5A inhibitor Dasabuvir DSV Nenukleosidový inhibitor NS5B polymerázy Elbasvir EBR NS5A inhibitor Grazoprevir GZR NS3/4A proteázový inhibitor Ledipasvir LDV NS5A inhibitor Ombitasvir OBV NS5A inhibitor Paritaprevir PTV NS3/4A proteázový inhibitor Simeprevir SMV NS3/4A proteázový inhibitor Sofosbuvir SOF Nukleotidový inhibitor NS5B polymerázy Velpatasvir VEL NS5A inhibitor •* Před schválením ke komerčnímu použití Hepatitis D (Delta) Virus (photo and diagram) •Virus hepatitidy D •Satelitní virus, čeleď Deltaviridae, obalený RNA, 40 nm Epidemiologie VH D •samostatná virová hepatitida D neexistuje, vždy je nutná současná infekce HBV - vakcinace proti HBV chrání i před infekcí HDV •současná infekce je většinou závažnější než jen infekce HBV ükoinfekce HBV a HDV – lepší prognóza üsuperinfekce HDV na chronickou infekci HBV – horší prognóza •vzhledem k rutinnímu vyšetřování dárců krve na infekci HBV a stále se rozšiřujícímu počtu osob vakcinovaných proti HBV je infekce HDV celosvětově na ústupu •infekce HDV v České republice vyskytuje jen výjimečně, ale je nutné na ni myslet u cizinců nebo našich občanů, kteří dlouhodobě pobývali v rizikových oblastech, zejména pokud tam dostali transfuze krve nebo podstoupili zákroky s rizikem přenosu HBV a/nebo HDV • •Signifikatní výskyt infekce HDV •(od roku 2006) •PAKISTÁN1 •INDIE2 •MONGOLSKO3 •IRÁN4 •VIETNAM5 •TAJIKISTÁN6 •TUNISKO7 •MAURETÁNIE8 •1. Zuberi BF, 2006; 2. Acharya SK, 2006; 3.Tsatsralt-Od B, 2006; 4. Roshandel G, 2007; 5. Nguyen VT, 2007; 6. Khan A, 2008; 7. Djebbi A, 2009; 8. Lunel F, personal communication Léčba hepatitidy D • •PEG-IFN – 1 × týdně podkožně •délka léčby nejméně1 rok •většinou jen přechodný efekt •LAM, ETV, TDF, TAF – neúčinné – HDV nemá cílový enzym pro tyto léky – reverzní transkriptázu Hepatitis E Virus (photo) •Virus hepatitidy E •Neobalený RNA virus, 27-34 nm, rod Hepevirus, čeleď Hepeviridae Globální výskyt infekce HEV (CDC 2017) • HEV0002 •Genotypy HEV •Purcell RH, Emerson SU. J Hepatol 48 (2008) 494-503 Covance 7 •Promoření chovů prasat HEV •Purcell R et al. Viral Hepatitis published by VHPB 2009; 18: 16-18 Rezistence HEV na teplo Teplota Čas Úprava masa Výsledek 56 °C 30´-60´ medium rare rezistence HEV 60 °C 60´ medium reziduální živý HEV 66 °C 10´-60´ medium well-cooked inaktivace HEV 70-71 °C 10´-60´ well done inaktivace HEV MC900411182[1] •Feagins AR et al. Int J Food Microbiol 2008;123:32-37 Virová hepatitida E •HEV se může přenášet i vertikálně z matky na dítě, a to již intrauterinně •pravděpodobně se jedná o přenos ascendentní (ze stolice, přes porodní cesty na plod) a pravděpodobnost potratu, porodu mrtvého plodu či narození dítěte s vrozenou hepatitidou E je vysoká •velmi těžký průběh v těhotenství (mortalita matky nad 15-25 %) a u osob s těžkým chronickým jaterním onemocněním (hlavně u alkoholiků - mortalita 60-70 %) •zda existuje po prodělané VH E doživotní imunita není zatím známo •u imunosuprimovaných osob je možnost i chronické infekce (po transplantacích solidních orgánů, u onkohematologických pacientů při chemoterapii a HIV-pozitivních) •vakcinace ani pasivní imunizace nejsou zatím možné • • • • Figatellu – klobása se syrovými játry Kliknutím na obrázek zavřete okno HEV Serology (graph) •Sérologie VH E Chronická infekce HEV •Toulouse University Hospital – 2004 üpřechod infekce HEV je po transplantacích solidních orgánů velmi častý – až 60 % üinfekce je vesměs asymptomatická, projevuje se jen vzestupem aktivity jaterních enzymů üprotilátky anti-HEV se objevují opožděně nebo vůbec ne, vždy je pozitivní HEV RNA v séru üvelké riziko rychlé progrese do CIH nebo dekompenzace již existující CIH • Covance 7 •Rychlá progrese chronické hepatitidy E do CIH Léčba chronické infekce HEV •Není známa •Zkoušen ribavirin v různých dávkovacích schematech •Možné přístupy v budoucnosti – neutralizující protilátky (lidské či šimpanzí) proti HEV • husa-tenisky Děkuji za pozornost! phusa@fnbrno.cz