Neurodegenerativní nemoci VKP 11. 5. 2018 Patogeneze? oZánět oZtráta axonů oMetabolismus Elektrická a magnetická detekce změn oEEG oTranskraniální magnetická stimulace (TMS) o Positronová emisní tomografie (PET) o Magnetická rezonance (MRI) •Obrázky PET Komunikace mezi neurony oAkční potenciál dle zákona „vše nebo nic“ oElektrický impuls podél axonu oInflux kationtů v důsledku tlaku, napětí, světla nebo stimulace dalšími neurony o Excitační a inhibiční synapse oExistence prahu oJe nutno dosáhnout prahu podráždění oJe možno měnit charakteristiky akčního potenciálu S25798-20-f01 Hematoencefalická bariéra oVhodnější možná termín bariéra mezi krví a mozkomíšním mokem oDynamický proces molekulárního průniku vzhledem k průtoku CSF. oKoncentrace CSF proteinů závisí na tom, odkud pocházejí (krev nebo mozek). oKoncentrace proteinů pocházejících z krve se kontinuálně zvyšuje na jejich cestě z komor do páteřního kanálů v důsledku pasivní difúze. oPohybová energie CSF pochází z tlakového rozdílu mezi arteriálním a venózním systémem. oPokud hematoenecefalická bariéra nefunguje optimálně, koncentraci krevních bílkovin moduluje v primárně průtok CSF; pokles průtoku CSF zvyšuje molekulární průnik krevních bílkovin Inzulín, glukóza a mozek oTradičně bylo vychytávání glukózy mozkem a oxidativní energetický metabolismus v mozku považovány za inzulín-nesenzitivní oPozději se ukázalo, že inzulínem regulovaný metabolismus je v gliích neuronálními cestami regulovaný insulin/IR. oDnes se má za to, že i mozek lze považovat za tkáň senzitivní na glukózu i inzulín. Tuto hypotézu podporuje překrývající se distribuce inzulínu, IR, GLUT1 a GLUT4 transportérů v jistých oblastech mozku, zejména v hippokampu a v plexus chorioideus. Inzulín, glukóza a mozek oHladiny inzulínu po jídle maximálně stimulují celkový metabolismus glukózy v kůře mozkové, buď přímo (jako v periferních tkáních, nebo nepřímo cestou inzulínem stimulované neuronální aktivace. oJako transportér se zřejmě uplatňuje částečně senzitivní na inzulín GLUT1 v gliích, protože hlavní neuronální transportér pro glukózu je inzulín nesenzitivní. oInzulín patrně stimuluje akumulaci glukózy v gliích a jeho metabolizaci na laktát pro neurony, což, jak se zdá, je sekundární akce po neuronální aktivaci inzulínem. Inzulín, glukóza a mozek oInzulín je také schopen inhibovat vychytávání noradrenalinu (NA), což aktivuje gliální NA β-adrenoreceptory. To má za následek uvolnění glukózy ze zásob glykogenu v gliích. oJakýkoliv problém v souhře inzulínu a metabolismu glukózy v neuronech ohrožuje syntézu ATP, což je cesta k aktivaci apoptózy neuronů. Image •Rovnováha mezi přežitím a smrtí neuronů. •Axonální leze může ovlivnit syntézu NO a může měnit expresi kanabinoidních receptorů ve prospěch receptoru 2 (CB2) v neuronech. Pokud k této expresi nedojde, neurony rychle degenerují. Tyto neuronální změny jsou spojeny s aktivací mikroglie i astrocytů. Selektivní aktivace CB2 receptoru je asociována s přežitím neuronů a inhibicí reaktivní gliózy. PD2 •DJ-1=PARK7 •UCH-L1 reguluje degradaci volných •ubikvitinových monomerů v buňce •PINK-1= PTEN-induced putative kinase 1 Fig. 1. PD3 •DAT=dopamin transportér) PD4 •MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) •Je neurotoxin, který způsobuje permanentní příznaky parkinsonismu ničením dopaminergních neuronů v substantia nigra •NMDAR=N-methyl D-aspartát receptor •= receptor pro glutamát; predominantní molekula •pro regulaci synaptické plasticity a paměťových funkcí •Faktor indukující apoptózu •PARP=Poly (ADP-ribose) polymerase S25798-20-f09 •Extrapyramidal system: synapses and neurotransmission PD1 a-Synuklein oTento presynaptický protein (140 AK) je hlavní složkou intracelulárních agregátů tzv. Lewyho tělísek (PD). oZatím identifikovány tři missense mutace v genu SNCA, který kóduje synuklein u pacientů s familiárním parkinsonismem s poklesem kognitivních funkcí. oDynamika synukleinu in vivo je závislá na mnoha metabolických funkcích, zejména těch, které souvisejí s proteasomovou a lysosomální aktivitou. oPokles koncentrace v CSF u neurodegenerativních nemocí; neví se přesně, proč. C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2015-05-12 SCNA\SCNA 001.jpg •www-nature.com/scientific reports 5 :9506 •DOI: 10.1038/srep09506 Alzheimerova nemoc (AD) oCerebrovaskulární a neuronální dysfunkce, která vede k progresivní ztrátě kogniotivních funkcí oTau protein a extracelulární amyloidové plaky složené zejména z Aβ. oAβ (38–43 AK) je vedlejší proteolytický produkt amyloidového prekurzorového proteinu (APP). oOligomerické Aβ (nejmenší jsou dimery) jsou synaptotoxické. oČasný začátek AD (<1%) je asociován s mutacemi v APP, presenilin 1 (PSEN1) nebo presenilin 2 (PSEN2), které vedou ke zvýšené tvorbě APP. Alzheimerova nemoc oJe progresivní amyloidóza, která poškozuje vyšší nervové funkce, především ty, které jsou spojeny s konzolidací paměti (hippokampus) oDochází k akumulaci peptidů (42 AK), amyloidu β (Aβ42) v extracelulárních senilních plakách, k intraneuronálním inkluzím hyperfosforylovaných tau proteinů v neurofibrilárních změtích a ke ztrátě neuronů a axonů. Amyloid-b -Peptidy oAmyloid- b (A b ) peptidy různé délky vznikají během enzymatického štěpení 120 kDa transmembránového amyloid precurzotrového proteinu (APP) 3 různými sekretázami: b-secretázou (BACE-1), g-sekretázou a metaloproteinázou a-sekretázou. oTvořené peptidy mají různou tendenci agregovat podle jejich délky a stupně posttranslační oxidace. oAmyloidové plaky v mozku pacientů s AD jsou tvořeny zejména karboxyterminálně prolongovanými formami A-peptidáz, jako je A 1-42. o AD2 •LRP=low-density lipoprotein receptor-related protein AD1 •TACE=TNFa converting enzyme •Neuroinflammation? Amyloid-b -Peptidy oRůzně dlouhé amyloid- b (A b ) peptidy vznikají během enzymatického štěpení 120 kDa transmembránového amyloidového prekurzorového proteinu (APP) třemi různými sekretázami b-sekretázou (BACE-1), g-sekretázou a metaloproteázou a-sekretázou. Vznikající peptidy mají různou tendenci agregovat, což záleží na jejich délce a stupni postranslační oxidace. oAmyloidní plaky v mozku pacientů s AD se skládají zejména z karboxyterminálně prodloužených forem A peptidů, jako je A 1-42. o AD4 MediaObjects/401_2009_522_Fig2_HTML.gif •LRP=low-density lipoprotein receptor-related protein •Clearance Aβ can be realised by several ways: •1 Transcytosis controlled by LRP (purple, receptor) through hematoencephalic barrier (red, capillaries) removes Aβ from CSF to blood. This degradation of Aβ in smoth muscle cells in blood vessels and perivascularly decreases Aβ also in exreacellular space (blue, cells, •2 solubile LRP (purple, solubile receptor) increases Aβ clearance and decreases levels of free Aβ in circulation •3 Aβ chaperones in CSF as ApoE isoforms can reduce Aβ clearance in dependence of ApoE isoform (apoE4 > apoE3 and/or apoE2) •4 clearance Aβ by mikroglial cells and perivascular brain macrophages (orange, cells) from brain parenchym and perivascular spaces, •5 direct enzymatic Aβ degradation in the brain (green, enzymes), •6 elimination of Aβ from perivascular spaces by a passive drenage in dependence on pulse arterial flow •7 others? • Tau Protein oFosfoprotein tau (68 kDa) je nativně nezavinutý protein spojený s mikrotubuly, který je zodpovědný za stabilizaci mikrotubulů. oNeurofibrilární změť se často nachází u pacientů s AD. Jedná se o proteinová filamenta ve formě stabilních nerozpustných polymerů tohoto tau proteinu. Afinita k mikrotubulům je dána různou mírou fosforylace na 79 možných místech. U nemocí s těmito strukturami je tau protein hyperfosforylován ještě dříve, než dojde k tvorbě změtí. oHodnota CSF celkového proteinu tau ou pacientů s AD - 300 - 900 pg/mL ou Creutzfeldt-Jakobovy nemoci (CJD) - 1300 pg/mL oObecněji jako obecný marker pro ztrátu neuronů oKvantifikace fosforylace tau proteinu v CSF může pomoci v DD pro AD oproti jiným neurodegenerativním nemocem. o AD3 nER – endoplasmatické retikulum; GA – Golgiho aparát • •neurofibrillary tangles HD1 Huntingtonova nemoc oNormální stav oDNA oATGCAGGTGACCTCAGTG oTACGTCCACTGGAGTCAC o oRNA oAUGCAGGUGACCUCAGUG o oPROTEIN oMet-Gln-Val-Thr-Ser-Val o oMutace typu trinukleotidové expanze oDNA oATG(CAGCAGCAG)20CAGGTGACCTCAGTG oTAC(GTCGTCGTC)20GTCCACTGGAGTCAC o oRNA oAUG (CAGCAGCAG)20CAGGUGACCUCAGUG o oPROTEIN oMet-(Gln-Gln-Gln)20Gln-Val-Thr-Ser-Val o o o ALS oAmyotrofická laterální skleróza oProgresivní, fatální onemocnění se selektivní ztrátou horních i dolních motoneuronů oKončetinová a obličejová motorická slabost, atrofie, spasticita, smrt. oPrevalence 4–6 na 100 000 osob. oSporadická (sALS) oFamiliární forma (fALS). oMutace v genu pro Cu/Zn SOD1.. oVýsledek komplexní neurotoxické kaskády, která zahrnuje abnormální agregaci proteinů, dysfunkci proteosomu, defekty axonálního transportu, oxidativní poškození, mitochondriální defekty, poruchy homeostázy kalcia, aktivaci apoptozy. Sclerosis multiplex oNejčastější zánětlivé onemocnění CNS oPřítomnost fokálních T buněk, makrofágových infiltrátů, demyelinizace a axonální ztráta. oDvě základní formy: oRelabující remitentní, 90%, hlavně ženy (2:1) oPrimární progresivní oCD4+ autoreaktivní T buňky. oHLA-DR15 haplotyp u Kavkazanů (DRB1 1501, DRB5 0101, DQA1 0102, DQB1 0602) nese nejsilnější genetické riziko. MediaObjects/109_2007_292_Fig1_HTML.gif •Current understanding of the pathogenesis of MS and potential therapeutic targets. Neuroinflammation has been classically described as the starting point in the pathology of MS. Myelin-specific T cells are believed to orchestrate the autoimmune attack that leads to oligodendrocyte damage and demyelination. Another hallmark of MS, however, is neuronal damage involving both axonal and neuronal loss. Demyelination, axonal transection, and neuronal loss are partly mediated by inflammation but might also occur independently of inflammatory activity. This current understanding of MS pathology impacts directly on therapy development. Ideally, patients need therapies that target both the process of inflammation and the process of neurodegeneration. •Multiple sclerosis http://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S2211034813001077-gr5.jpg •Therapeutic potential of inhibitors of epigenetic processes in the treatment of multiple sclerosis. •Epigenetic drugs such as histone deacetylase inhibitors, lysine acetyltransferase inhibitors or DNA demethylating drugs have the capacity to rescue the distorted epigenetic processes that affect the expression of genes in MS. In this way these drugs mediate peripheral immunosuppressive activities either through skewing of dendritic cell function, or directly by inhibiting the activities of Th1/Th17 cells or by promoting the activities of Tregs. At the same these drugs may also exhibit neuroprotective properties or interfere in disease-associated pathogenic processes in astrocytes or microglia. • •Multiple Sclerosis and Related Disorders •Volume 3, Issue 2, March 2014, Pages 163–175 • Děkuji vám za pozornost cathammock