Poruchy imunitních reakcí Autoimunitní nemoci. MARKÉTA HERMANOVÁ Imunitní systém Nespecifická imunita: § Mechanické bariéry (mukociliární aparát dýchacích cest,…) § Sekretorické faktory (HCl, hlen,…) Vrozená (innate) imunita, neadaptibilní – nespecifická: § Buněčné faktory (fagocytující buňky (leukocyty, makrofágy), dendritické buňky (produkující antivirové cytokiny), NK) § Humorální faktory: komplement, interferony + jiné sérové proteiny - Specifická imunita: § Humorální (zprostředkovaná protilátkami) § Buněčná (zprostředkovaná T lymfocyty) Komponenty imunitního systému Buňky §B lymfocyty (produkce protilátek) §T lymfocyty - CD4+ T (helper): Th1: produkce cytokinů→aktivace makrofágů; Th2: stimulace B lymfocytů - CD8 + T (cytotoxické): zabití infikované buňky §dendritické buňky (antigen prezentující buňky – APCs) §NK §makrofágy Tkáně § Centrální (primární) lymfatické orgány – kostní dřeň a thymus § Periferní (sekundární) lymfatické orgány - Některé molekuly Strukturální organizace imunitního systému Vývoj lymfocytů z pluripotentní kmenové buňky kostní dřeně (prekurzorové T a B buňky) Centrální (primární) lymfatické orgány: thymus (vyzrávání T lymfocytů) a kostní dřeň (vývoj B lymfocytů) Periferní (sekundární) lymfatické orgány: lymfatické uzliny, tonzily, bílá pulpa sleziny, MALT (mucosa associated lymphoid tissue) Periferní B a T lymfocyty, cirkulující periferními lymfatickými orgány Klíčové molekuly imunitní odpovědi Antigeny (indukce imunitní odpovědi a reakce s produkty imunitní reakce rozpoznávající Ag – TCRs, Ig) Epitop: antigenní determinanta, vazba individuální protilátky Hapten: antigenní schopnosti až po vazbě na vazebnou molekulu Protilátky (B-lymfocyty, 2 těžké (5 typů), 2 lehké řetězce (kappa, lambda)) Receptory T buněk (TCRs) (2 typy: heterodimer alfa/beta, heterodimer gama/delta; komplexy TCR/CD3, transdukce Ag rozpoznávajících signálů intracelulárně) Hlavní histokompatibilní komplex (human major histocompatibility complex (MHC)=human leukocyte antigens (HLAs)) (glykoproteinové komplexy; zásadní pro rozpoznávání Ag T buňkam (regulace T lymfocyty zprostředkované buněčné imunity); extenzivní genetický polymorfismus=genetická variabilita jedinců) MHC I: A, B, C; exprese na většině jaderných buněk, prezentace proteinů cytotoxickým T lymfocytům MHC II: DP, DQ, DR; APCs - dendritické buňky, B lymfocyty, aktivované T buňky, makrofágy, aktivované endotelie, některé epitelie; exprese HLA II v tyreocytech, pankreatu a intestinálním epitelu indukovaná interferonem gamma v procesu inflamace) Adhezní (integriny, selektiny: „rolování“ a adheze leukocytů, transendoteliální migrace) a akcesorní molekuly (kostimulační molekuly: ovlivňují interakci mezi T lymfocyty a Ag prezentujícími buňkami) Cytokiny (secernovány lymfocyty a makrofágy) Interleukiny: interakce buněk imunitního systému Chemokiny: indukce chemotaxe leukocytů IgG, IgM: aktivace komplementu IgG1-IgG4, sekundární imunitní odpověď IgM: pentamer; primární imunitní odpověď IgA: secernována plazmocyty sliznic respiračního a trávicího traktu; dimer IgD: fce povrchového receptoru pro Ag IgE: vazba na žírné buňky a bazofily; alergické rce, infekce parazity Immunoglobulins 0404fig1 Stavba lymfatické uzliny B oblast lymfatické uzliny: korové folikly (APC: folikulární dendritické buňky) T oblast lymfatické uzliny: parakortex (APC: interdigitující retikulární buňky) Dřeň: provazce lymfatické tkáně (plazmocyty, lymfocyty) a dřeňové sinusy lymph_node Funkční organizace imunitní odpovědi Antigen prezentující buňky: „zpracování“ antigenu a prezentace lymfocytům Produkce protilátek B-buňkami – plazmocyty (humorální imunita, protilátkami zprostředkovaná) (spolupráce APC, B lymfocytů a Th): § Selekce klonů silně antigen afinitních § Diferenciace směrem k paměťovým buňkám a plazmocytům § Rozmnožení B-buněk schopných vytvářet specifické protilátky Buněčná imunita zprostředkovaná T buňkami (cytotoxicita, opožděná hypersenzitivita) - Diferenciace B lymfocytu B dif leukocyty, makrofágy Rearanže IgH leukocyty, makrofágy Rearanže IgL Kompletní receptor pro Ag (IgM+/IgD+ B) Diferenciace T lymfocytu T Nespecifické efektorové mechanismy Komplement (vrozená (innate) imunita, komplex proteinů produkovaných játry, tkáňovými/cirkulujícími makrofágy, epiteliemi GIT a genitourinálního traktu) -aktivace: klasicky (Ag/Ig), alternativně (stěna bakterií a endotoxiny), lektinovou cestou -funkce: opsonizace (navázání opsoninů na Ag, umožnění fagocytózy), chemotaxe, lýza buňky, shlukování Ag nesoucích agens) Makrofágy/monocyty -Mononukleární fagocytární systém (cirkulující/tkáňové makrofágy) -Fagocytóza (lysosomální granula) Neutrofilní leukocyty (polymorfonukleáry) -Produkce adhezních receptorů (indukce chemokiny, lymfokiny, složkami komplementu) -Fagocytóza ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) - Schopnost NK buněk lyzovat cílovou buňku s navázanou IgG Natural killers (NK) - Nespecificky aktivovány - Minimální specificita, nemají paměť - Zabití infikované buňky, nádorové buňky Imunodeficience Serious, persistent, unusual or recurrent infection („SPUR“) Primární a sekundární Nedostatečná tvorba protilátek (bakteriální infekce respiračního traktu) Defekt buněčné imunity (virové, mykotické a oportunní infekce) Defekt fagocytózy Deficit komponent komplementu imunita specifická nespecifická protilátková buněčná komplement fagocytóza agens pyogenní bakterie Stafylokok Pneumokok Hemofilus inf. viry CMV Herpes zoster Papilomy Spalničky pyogenní bakterie bakterie Stafylokok Gram- Viry Enteroviry: ECHO polio plísně Candida alb. Aspergillus Pneumocystis Neisserie plísně Candida alb. Aspergillus bakterie Mykobakteria Listeria protozoa Cryptosporidium Infekce u imunodeficitů Imunodeficit primární sekundární specifická imunita nespecifická imunita specifická imunita nespecifická imunita Ig buněčná Ig buněčná fagocytóza komplement fagocytóza komplement XLA Selektivní deficit IgA (IgG) CVID SCID Di Georgeův sy CGD C6 deficit aj. Hereditární angioedém (↓C1inh, AD) Nefrotický sy Enteropatie se ztrátami proteinů Popáleniny Malnutrice Poléková Postradiční Maligní lymfoproliferace AIDS neutropenie SLE XLA: X-vázaná agamaglobulinémie (Brutonova nemoc) SCID: těžká kombinovaná imunodeficience CGD: chronická granulomatózní choroba (X-vázaná enzymopatie) SLE: systémový lupus erytematodes CVID: common variable immunodeficiency Selektivní deficit IgA – klinické asociace Rekurentní infekce Autoimunní choroby -Revmatoidní artritida (revmatoidní faktor) -Systémový lupus erytematodes (antinukleární protilátky) -Céliakie (TG, EMA, ARA) Alergie Wiskot-Aldrichův syndrom -X-vázaný kombinovaný imunodeficit -Ekzém, trombocytopenie, náchylnost k bakteriálním infekcím (Hemofilus inf., pneumokok), vyšší riziko maligních lymfomů -Léčba: transplantace kostní dřeně Ataxia teleangiectasia -AR; kombinovaný imunodeficit (T i B lymfocyty) -Cerebelární ataxie (ageneze Purkyňových buněk), svalová atrofie, kožní a sklerální telengietázie, vyšší riziko malignit) -Defekt v DNA reparaci + obdobný Nijmegen syndrom - + sy zvýšené lomivosti chromosomů: Bloomův sy, Fanconiho anémie, xeroderma pigmentosum - AIDS (acquired immune deficiency syndrome) HIV typ 1 a 2 (retrovirus); 1981; 2007: 33 milionů HIV+; 2,7 milionů nově nakažených (z toho 1,7 milionů v subsaharské Africe, 40 % žen a lidí mezi 5-24 lety) Cesty nákazy: sexuální styk, krví, spermatem, transplantovanými orgány, vertikální přenos z matky na dítě, kojení CD4+ T lymfocty Stádia HIV infekce: -Akutní retrovirový syndrom (glandular fever-like illness) -Bezpříznakové stádium -Perzistující generalizovaná lymfadenopatie, časné symptomatické stádium (moučnivka, opary, průjmy, ztráta váhy, noční pocení,…) -AIDS, pozdní symtomatické stádium (oportunní infekce a nádory: pneumocytová pneumonie, CMV, herpetické infekce, cerebrální toxoplazmóza, atypické mykobakteriózy, systémové mykotické infekce, cryptokokózy, parazitární infekce GIT,…., Kaposiho sarkom (HHV typ 8), non-Hodgkinovy lymfomy (EBV)) Hypersenzitivní reakce (alergie) Typ I: anafylaktický (vazba IgE na žírné buňky a bazofily) Typ II: cytotoxický (komplexy protilátek s Ag vázanými na buňky – aktivace komplementu a zničení buňky) Typ III: imunokomplexový (depozice imunokomplexů ve tkáni (kůže, klouby, ledviny) – aktivace komplementu) (I-III zprostředkované protilátkami) Typ IV: oddálený typ hypersenzitivity/T lymfocyty zprostředkovaný typ hypersenzitivity (IV zprostředkovaná buňkami) Alergická reakce typu I Topic25NotesImage3 APC, antigen- presenting cell; GM- CSF, granulocyte- macrophage colony-stimulating factor; TCR, T-cell receptor; TH2 cell, CD4+ helper T cell. Mediátory alergické reakce typu I Preformované (rychle působící): Histamin Chemokiny Kalikrein-kininový systém Nově systetizované: Prostaglandiny Leukotrieny Atopie: tendence k anafylaktické reakci na genetickém podkladě bez předchozí senzibilizace Příklady anafylaktických reakcí: -lokálně: senná rýma, astma bronchiale, urtikaria, atopický ekzém, … -systémově: anafylaktický šok, Quinkeho edém - Alergická reakce I. typu se nevyskytuje u autoimunitních chorob! Reakce závislá na komplementu/aktivace komplementu a lýza (transfúze inkompatibilní krve, erytroblastosis fetalis…AI hemolytická anémie, ITP, polékové reakce, Goodpastureův (pulmorenální) syndrom, revmatická horečka) Reakce závislá na protilátkách a zprostředkovaná buňkami (Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)) (Hashimotova tyreoiditida) Porucha fce bb závislá na protilátkách/protilátky proti receptorům (myastenia gravis, Graves-Basedowova choroba,…) type2 Alergická reakce typu II Alergická reakce typu III Sérová nemoc Glomerulonefritida SLE Revmatoidní artritida Polyarteritis nodosa Farmářská plíce Arthusův fenomén type3 Tvorba imunokomplexů: - Antigeny exogenní (proteiny (sérové), bakterie, viry, paraziti… - Antigeny endogenní (jaderné Ag, Ig, nádorové Ag,… - Imunokomplexy v ledvinách, na endotelu, v synoviích - Glomerulonefritidy, vaskulitidy, artritidy Alergická reakce typu IV IV typ hypersenzitivity Alergická reakce typu IV Oddálený typ hypersenzitivity/zprostředkovaný CD4+ T lymfocyty aktivující makrofágy (tuberkulinová reakce, kontaktní dermatitida, chronické granulomatózní reakce (tbc, lepra, syfilis, sarkoidóza,…)) T-lymfocyty zprostředkovaný typ hypersenzitivity/lýza buněk CD8+ cytotoxickými T lymfocyty a NK (rejekce při transplantaci, protinádorová imunita…) Autoimunní choroby. § Imunitní odpověď proti vlastním antigenům; porucha tolerance vůči vlastním antigenům § Následek: poškození tkáně nebo porucha funkce § § Orgánově-specifické (endokrinní orgány) § § Orgánově nespecifické (autoantigeny v celém organismu) § § Častější postižení žen Antigen Onemocnění Hormonální receptory: TSH receptor Inzulinový receptor Hyper (m. Graves-Basedow) nebo hypotyreóza Hyper nebo hypoglykémie Receptory pro neurotransmitery: Acetylcholinový receptor Myastenia gravis Adhezní molekuly: Epidermální adhezní molekuly Puchýřnatá kožní onemocnění (Pemphigus vulgaris) Proteiny plazmy: Faktor VIII Beta-2 glykoprotein a jiné antikoagulační proteiny Získaná hemofilie Antifosfolipidový syndrom Jiné povrchové antigeny: Červené krvinky Krevní destičky Hemolytická anémie Trombocytopenická purpura Antigen Onemocnění Intracelulární enzymy Tyreoperoxidáza 21-hydroxyláza steroidů Glutamát dekarboxyláza (beta-buňky endokrinního pankreatu) Lysozomální enzymy Mitochondriální enzymy (pyruvát dehydrogenáza) Ag cytoplazmy neutrofilů (ANCA): pANCA cANCA Thyreoiditida (Hashimotova, hypotyreóza) Hypokortisolismus (Addisonova nemoc) Autoimunní diabetes mellitus Systémová vaskulitida Primární biliární cirhóza Mikroskopická polyangitida, eosinofilní granulomatózou s polyangiitidou (Churg-Straussův sy), primární sklerozující cholangoitida, polyarteritis nodosa, ulcerózní kolitida Granulomatózou s polyangiitidou (Wegenerova granulomatóza) Intracelulární molekuly (transkripční, translační) dsDNA Histony Topoizomeráza I Amino-acyl t-RNA syntáza Centromerické proteiny Systémový lupus ertematodes (SLE) SLE Difúzní sklerodermie Polymyositida Sklerodermie (systémová nebo lokalizovaná) + onemocnění s předpokládaných autoimunním podkladem: - sclerosis multiplex - revmatoidní artritida - atrofická gastritida - insulin dependentní diabetes mellitus (typ I) - ankylozující spondylitida - některé typy glomerulonefritid - IBD Autoprotilátky zodpovědné za patogenezi onemocnění (např. proti acetylcholinovému receptoru u myastenia gravis) Autoprotilátky diagnostickým markerem, ale nepatogenní (anti-mitochondriální u primární biliární cirhózy) Orgánově specifická autoimunní onemocnění (obvykle postižení 1 či více endokrinních orgánů) Orgánově nespecifická autoimunní onemocnění (vlastní antigeny v celém organismu – obvykle intracelulární transkripční a translační molekuly) Porušení tolerance Porušení imunologické tolerance § zdravý imunitní systém tolerantní vůči vlastní Ag; § autoimunitní odpověď na vlastní Ag podobná imunitní odpovědi na cizorodé Ag (stejné buněčné typy, poškození tkáně…)) Molekulární mimikry § antigenní podobnost proteinů vlastní tkáně a některých mikrobiálních struktur – zkřížená reaktivita Mikrobiální antigen Podobný Ag vlastní Onemocnění M protein streptokoku A Ag myokardiální Revmatická horečka Bakteriální heat-shock protein Vlastní heat-shock protein Vztah k řadě AI nemocí Jaderný protein Coxackie B4 Glutamátdekarboxyláza buněk endokrinního pankreatu Inzulín dependentní diabetes mellitus Glykoproteiny Campylobacter jejuni S myelinem asoc. gangliosidy a glykolipidy Guillain-Barre syndrom - polyradikuloneuritida Etiologie autoimunních onemocnění Genetické faktory Faktory prostřední Hormonální (estrogeny – postižení žen) Infekce (molekulární mimikry, upregulace ko-stimulačních molekul, …) Léky (léky indukovaná autoimunita, v.s. geneticky determinovaná: př. penicilaminem indukovaná myastenia gravis u HLA-DR2+, resp. nefritis u DR3+; léky indukovaný SLE; autoimunní thyreoiditidy indukované interferonem-alfa) UV záření (modifikace vlastních Ag - autoimunní záněty kůže, SLE) Nejčastější asociace HLA a autoimunních onemocnění HLA onemocnění Relativní riziko B27 Ankylozující spondylitida Reiterův syndrom 85 37 DR2 Goodpastureův syndrom 16 DR3 „Sicca“ syndrom Addisonova nemoc Hashimotova thyreoiditida Myastenia gravis 10 9 3 3 DR4 Insulin dependentní DM 6 Mechanismus tkáňového poškození: § Zprostředkovaný protilátkami, imunokomplexový § Zprostředkovaný T buňkami (CD4+ T lymfocyty, makrofágy, CD8+ T lymfocyty) § Kombinace obou mechanismů - Léčba autoimunních onemocnění: § Náhrada funkce postiženého orgánu (hormonální substituce u autoimunních endokrinopatií) § Imunosupresivní léčba Děkuji za pozornost….