Autologni a alogenni transplanta atopoetických kmenových buněk: úvod oblematikv. současné indikace a trende Marta Krejčí Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno Department of Internal Medicine, Hematology and Oncology, University Hospital Brno and Masaryk University. School of Medicine E FAKULTNÍ NEMOCNICE BRNO 3.3.2017 Krvetvorba, krvetvorné buňky kostní dřeně, periferní kmenové buňky -1 S Krvetvorba vzniká z velmi malé populace pluripotentních kmenových buněk kostní dřeně, které jsou schopny jak sebeobnovy, tak postupné diferenciace do jednotlivých krvetvorných řad. S Nezralé krvetvorné buňky nesou na svém povrchu antigenní strukturu CD34, což je jejich zásadní charakteristika. S Na základě přítomnosti znaku CD34 je možno tyto buňky snadno identifikovat a kvantifikovat pomocí speciálního flowcytometrického vyšetření. Adam Z et al. Speciální onkológie, Golén 2010,417 stran. Krvetvorba, krvetvorné buňky kostní dřeně, periferní kmenové buňky - II S Mezi kostní dření a periferní krví je volná komunikace, obvykle v kostní dřeni převažují buňky vyzrávající, v periferní krvi buňky vyzrálé. S Za určitých okolností, jako je třeba regenerace kostní dřeně po podání chemoterapie nebo aplikace leukocytárních růstových faktorů, dochází k vyplavení krvetvorných buněk do periferní krve. S Takovému podnětu říkáme mobilizace a takto vyplavené buňky jsou většinou nazývány periferní kmenové buňky (peripheral blood stem cells, PBSC). Adam Z et al. Speciální onkológie, Golén 2010,417 stran. Schema krvetvorby M-CSF G-CSF krvinka tkáňový polymorfonukleáry lymfocyty makrofág Ganong WF. Přehled lékařské fyziologie . Galen 2005, 890 stran. Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) S procedura, kdy hematopoetické kmenové buňky dárce jsou podány příjemci s cílem nahradit krvetvorný systém S Zdroje krvetvorných buněk - kostní dřeň, periferní krev, pupečníková krev S Dva hlavní typy HSCT: ❖ autologní (dárce = pacient) ❖ alogenní (dárce = sourozenec nebo vhodný nepříbuzný dárce) Transplantace krvetvorných buněk - historie - □! 1891 - Sequard a D'ArsenováI - dřeň perorálně u anémií 1937 - Schretzenmayer - dřeň podkožně u parazitárních nemocí 1944 - Bernard - aplikace alogenní dřeně do dřeňové dutiny 1948-1950 - první pokusy o transplantace po ozáření a chemoterapii -« 1950-1966 - celkem 417 transplantací kostní dřeně (přežívají 3 pacienti) ■> 1969 - první „moderní" alogenní transplantace od HLA identického sourozence v Leidenu, Nizozemí 1974 - založení Evropské společnosti pro transplantace kostní dřeně (European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBM1) -> 1978 - první transplantace periferních kmenových buněk -> 1990 - zahájení programu transplantací krvetvorných buněk v ČR iji 2017 - transplantace stále vysoce aktuální, narůstající počet výkonů v Evropě S Transplantace krvetvorných buněk: - převod štěpu krvetvorných buněk formou nitrožilní infúze příjemci. S Transplantaci předchází podání přípravného režimu; obvykle kombinace cytostatik ve vysokých dávkách (tzv. vysokodávkované chemoterapie) nebo kombinace cytostatik a celotělového ozáření. S Nejčastější indikace k transplantacím krvetvorných buněk: hematologické malignity (90%), ale transplantace krvetvorných buněk se provádějí i u jiných typů onemocnění, napr. u aplastické anémie, některých solidních tumorů a dalších diagnóz. S Aplikace vysokodávkované chemoterapie je toxická, její toxicita je hematologická a nehematologická. S Podání cytostatik ve vysokých dávkách by bez podání štěpu vedlo mimo jiné k ireverzibilní aplázii kostní dřeně pacienta. S Hematologickou toxicitu pozitivně ovlivňuje právě podání štěpu krvetvorných buněk. S K přihojení štěpu krvetvorných buněk a postupné obnově krvetvorby dochází zpravidla do 2-3 týdnů po transplantaci periferních krvetvorných buněk, u krvetvorných buněk z kostní dřeně je tento interval o něco delší. S Autologní transplantace - pro transplantaci jsou použity krvetvorné buňky nemocného, odebrané zpravidla ve stádiu remise nebo minimální aktivity základní nemoci. S Alogenní transplantace - pro transplantaci jsou použity krvetvorné buňky jiného člověka - zdravého dárce. S Optimální dárce může být sourozenec, který má s pacientem shodné všechny důležité povrchové antigény na leukocytech (tzv. HLA identický příbuzný dárce). Vhodným dárcem však může být i nepříbuzný dárce, nalezený v registrech dárců kostní dřeně (národních či mezinárodních). S V současné době se preferuje shoda 10 z 10 antigénu I. a II. HLA třídy (lokusy A, B, C, DR, DQ). V některých případech je akceptovatelná i shoda 9/10, případně 8/10 - zde však již vyšší riziko komplikací. S Základní potransplantační komplikace: ^> toxicita přípravného režimu ^> selhání a rejekce štěpu ^> infekční komplikace ^> reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) - u alogenní transplantace Q> relaps/progrese základního onemocnění HLA MHC Complex H L A-A HLA-C . HLA-B /* HLA-DR HLA-DQ '- certrainsrB HLA-DP human chromosome 6 S Alogenní transplantace a přípravné režimy původně jen myeloablativní režimy, od 90. let 20. století i nemyeloablativní režimy nebo režimy s redukovanou intenzitou (reduced-intensity conditioning, RIC) S RIC režimy imunosupresívní účinek, nižší toxicita, nižší protinádorový efekt Zdroje krvetvorných buněk - kostní dřeň oblast vpichů a aspirací Periferní krvetvorné buňky (PBSC) - vývoj poznatků - Progenitory v krvi u myší.Goodman a Hodgson, Blood 1962 1960 Vyplavení progenitorů po chemoterapii Richman, Blood 1976 1970 Objev antigénu CD34. Civin, J Immunol 1984 Použití PBSC pro AutoTx. Goldman, Lancet 1978 PBSC v roce 2017: zdroj krvetvorných buněk u 90% transplantací Progenitory v krvi u člověka. McCredie, Science 1971 1980 Schválení použití G-CSF u MUD. Lane, Transfusion, 1996 Mobilizace PBSC GM-CSF. Socinski, Lancet 1988 První použití PBSC pro aloTx. Abrams, Blood 1980 Objev G-CSF. Welte, Proc Natl Acad Sei USA, 1985 1990 2000 AloTx pomocí PBSC po mobilizaci G-CSF. Weaver, Blood 1993 Mobilizace pomocí G-CSF. Duhrsen, Blood 1988 Separace PBSC Centrifugační smyčka Buffy coat (vrstva bílých krvinek) Autologní a alogenní transplantace - hlavní rozdíly - S Řídí se základní diagnózou S Cílem je maximální protinádorový efekt S Obvykle obsahuje alkylační látku - busulfan, melfalan, carmustin (BCNU), cisplatina carboplatina, cyclofosfamid, thiotepa - proč? Efekt alkylační látky je nezávislý na fázi buněčného cyklu S Kombinace s celotělovým ozářením - lymfatické malignity Léčebný efekt Těžká až ireverzibilní nehematologická toxicita Těžká až ireverzibilní hematologická Lehká hematologická toxicita Intenzita Typy přípravných předtransplantačních režimů S Celotělové ozáření + cyklofosfamid (TBI/CY) -myeloablativní S Busulfan + cyklofosfamid (Bu/Cy) -myeloablativní S Režimy s redukovanou intenzitou - tzv. nemyeloablativní režimy, dominuje vysoká míra imunosuprese (obsahují fludarabin, ATG apod.) S BEAM - autologní transplantace u lymfomů S Vysokodávkovaný melfalan - autologní transplantace u myelomu Příklad sekvenčního podání chemoterapie a RIC režimu - FLAMSA/RIC protokol Fludarabin 30 mg/m2 Cytarabin 2g/m2 Amsacrin 100 mg/m2 Cyklofosfamid (Cy) 40-60 mg/kg r -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 TBI 4 Gy Profylaktické podání DLI: u pacientů v remisi AML od dne +120 po transplantaci (Schmid et ai, JCO 2005; 23:5675-5687) ATG 10-20 mg/kg GvHD profylaxe: CsA, mykofenolát mofetil, ATG-Fresenius S GvHD [graft versus host disease, reakce štěpu proti hostiteli) : S jedna z hlavních komplikací alogenní transplantace krvetvorných buněk S hlavní roli v etiopatogenezi rozvoje GvHD hraje kompatibilita mezi dárcem a příjemcem S antigeny příjemce jsou rozpoznány T lymfocyty dárce obsaženými v transplantátu S podobně jako u těžké infekce, dochází k proliferaci a diferenciaci T lymfocytů, které atakují a snaží se eradikovat antigeny vlastní příjemci, dochází k tkáňovému poškození a rozvíjí se symptomy GvHD S Klinicky obraz velmi různorodý, rozvoj obvykle do dne +100 po alogenní transplantaci S V současné době definovány i další jednotky manifestující se i po dni +100 [perzistující, rekurentní či oGvtiD s pozdním začátkem) S Zpravidla postižení kůže, jater nebo sliznice části či celého zažívacího traktu (GIT symptomatologie) S Většinou postižení více orgánů, ovšem orgány mohou být postiženy i izolovaně, v různých kombinacích a různě intenzívně Etiopatogeneze akutní GvHD Třífázový proces: - fáze aferentní - fáze indukce a expanze - fáze efektorová U L fáze- poškození tkání příjemce, indukce zvýšení zánětlivých cytokinů-IL2, TNF, IL6; zvýšená exprese HLA antigénu a adhezívních molekul na povrchu antigen-prezentujících bb příjemce Ph cis e I * U 2. fáze- aktivace dárCOVSkých Recipient conditioning U 3./dze-cytotoxické poškození buněk příjemce s následnou klinickou manifestací GvHD T-lymfocytů Phase III: Effector cells Phase II: Donor T cell activation Modified from Ferrara et al.. 1999 With modifcations as added during GVHD course Profylaxe aGvHD a CsA s Standardní kombinace cyklosporinu A (CsA) a methotrexatu (MTX) s Další možnosti - kombinace CsA a mykofenolát-mofetilu, kombinace takrolimu a sirolimu s Anti-thymocytární globulín - důležitá součást přípravného režimu, profylaxe těžkých forem GvHD především u aloTx od nepříbuzných dárců s CsA: calcineurinový inhibitor s výrazným IS účinkem, spočívajícím v blokádě transkripce IL-2 a dalších cytokinů v aktivovaných T lymfocytech s Nežádoucí účinky CsA: hypertenze, nefrotoxicita, HLP, třes, hirsutismus, hyperkalémie, hypomagnezémie s Standardní terapie první linie aGvHD: kortikoidy v dávce 2 mg/kg po dobu 7-14 dní, poté dávka snižována, terapie účinná u 50-60% pacientů s Steroid-rezistentní GvHD ( stav, kdy nedojde k léčebné odpovědi na podání kortikoidů do několika dnů) - je obtížně terapeuticky zvladatelná a je spojena s vysokou morbiditou i mortalitou s Léčebná odpověď: zpravidla CR či PR CR - evidentní vymizení všech známek GvHD na všech postižených orgánech PR - zlepšení celkového GvHD skóre (grade) o 1 stupeň, nebo zlepšení alespoň 1 orgánu o 1 stádium (stage) a nesmí přitom dojít ke zhoršení u jiných orgánů. Lze také definovat léčebnou odpověď pro jednotlivé orgány. Progrese - zhoršení alespoň u 1 orgánu bez zlepšení na jiném Akutní GvHD po alogenní transplantaci postižení kůže a sliznic Steroid-refrakterní kožní GvHD po alogenní transplantaci Shapiro MY et ol. BMT2005; 36:1097-1101. S Prezentuje se různou závažností i klinickým průběhem, od postižení jednoho orgánu pro multisystémové postižení s vysokou mortalitou S Symptomy cGvHD mohou napodobovat autoimunitní onemocnění-systémový lupus erytematodes, Sjogrenův syndrom, sklerodermii či revmatoidní artritídu S Závažná cGvHD se léčí systémovou imunosupresí, vyskytuje se u 30-70% pacientů po aloTx a léčba je často dlouhodobého charakteru S 1-2 neshody v I. a II. třídě HLA systému S Předchozí aGvHD grade II a vyšší S Periferní krvetvorné buňky oproti kostní dřeni S Vyšší věk příjemce S Dárce žena pro mužského příjemce S Žena dárce po více graviditách S Nepříbuzenský dárce oproti dárci sourozenci Diagnóza chronické GvHD NIH konsenzus (Filipovich 2005) 1. Přítomnost alespoň jednoho diagnostického kritéria, které je typické pouze pro cGvHD (např. sklerodermické postižení kůže, poikiloderma, lichen planus dutiny ústní a řada dalších) 2. Přítomnost jednoho pomocného kritéria (např. vitiligo, depigmentace, bronchiolitis obliterans dle spirometrie a HRCT a další), které je sice typické pro cGvHD, ale musí být současně verifikováno biopsií Filipovich AH et oi, BBMT, 2005 S Průběh cGvHD je typicky protrahovaný, s opakovanými exacerbacemi, může trvat několik měsíců i několik let. S Cílem léčby je přerušit destruktivní imunologický proces, zmírnit symptomy a zastavit progresi cGvHD do stádia ireverzibilního poškození orgánů. S Systémovou terapii podáváme u středních a těžkých forem cGvHD (dříve extenzívní), u lehké formy (limitovaná) často postačuje lokální léčba. S Součástí tohoto přístupu je navození imunologické tolerance a snaha o postupné vysazení IS. Proč se snažit dále zlepšit výsledky transplantací krvetvorných buněk? 4- Hledisko ekonomické - náklady na autologní HSCT v řádu 105 Kč, náklady na alogenní HSCT v řádu 106 Kč (příklad z praxe: pacient po alogenní transplantaci si nechal poslat od své zdravotní pojištovny roční finanční náklady: cena 4,5 miliónu Kč) i- Hledisko medicínské - dosažení vyléčení nebo prodloužení trvání remise onemocnění 1- Hledisko etické - důraz na kvalitu života, optimální je plnohodnotný návrat do běžného života S Správná indikace transplantace s využitím prognostických faktorů a skóre rizikovosti S Optimální načasování transplantace S Správná volba přípravného režimu - snížení potransplantační toxicity —» RIC režimy (režimy s redukovanou intenzitou) S Ovlivnění GvHD (reakce štěpu proti hostiteli) u alogenní transplantace - důraz na GvHD profylaxi - použití antithymocytárního globulínu; snaha o zlepšení terapie steroid-rezistentní GvHD S Modifikace GvL efektu (reakce štěpu proti nádoru) - profylaktické podání DLI u rizikových pacientů s cílem zabránit relapsu nemoci Pozitivní faktory: ♦ nižší toxicita, lze transplantovat i starší pacienty s přítomností komorbidit Negativní faktory: ♦ Zvýšené riziko relapSŮ, nedostatečně efektivní pro pacienty s akutní leukémi Jak zlepšit výsledky transplantací po RIC režimu? ^ sekvenční podání chemoterapie a RIC režimu - zvýšení protinádorové účinnosti ^> profylaktické podání antithymocytárního globulínu (ATG) s cílem ovlivnit GvHD ^ profylaktické podání DLI (infúze dárcovských T lymfocytů) s cílem navodit GvL efekt Qj dlouhodobě efektivní a osvědčená léčebná modalita pro řadu získaných i vrozených onemocnění hematopoetického systému, onemocnění imunitního systému a vrozených enzymatických metabolických poruch. V roce 2014 byly dle EBMT registru v Evropě prováděny HSCT v celkem 656 centrech v 47 zemích. Celkem provedeno 40 829 HSCT u 36 469 pacientů, z toho bylo ♦ 15 765 alogenních (43%) ♦ 20 704 autologních (57%) Transplantace u dětí - celkem 4400 výkonů, tedy 11% všech HSCT, z toho 3279 alogenních a 1121 autologních. Passweg J R et a L, BMT2016 S Mezinárodní doporučení - opakovaně aktualizována ❖ EBMT (Ljungman 2010, Sureda 2015-poslední 6.verze) S Národní doporučení ❖ Transplantační sekce České hematologické společnosti (doporučeníz roku 2006 - Koza et ai, dále nová doporučení z roku 2016 -Krejci et al.) S Transplantační pracoviště ❖ indikační (transplantační) komise ❖ individuální zařazování jednotlivých pacientů 1. standardní, rutinní provedení transplantace u vhodných nemocných [standard of care) - S (standardní indikace) 2. provedení transplantace je léčebnou možností po předchozím pečlivém zvážení možných rizik a benefitu pro pacienta [clinical option -CO) -1 (individuálníindikace) 3. na provedení transplantace v této indikaci není jednoznačný názor, stav vyžaduje další klinické studie [developmental-D) - provedení transplantace pouze v rámci klinické studie - K (klinická studie) 4. transplantace nejsou všeobecně doporučované [GNR) - N (transplantace neindikována) 1. Provedení HSCT zatíženo řadou možných závažných komplikací, proto tyto výkony spadají do kompetence specializovaných hematoonkologických center (v ČR je jich 10) 2. Indikační rozhodnutí pro provedení HSCT- nutno zohlednit celou řadu faktorů - celkový klinický stav, přítomnost přidružených onemocnění, věk, dostupnost dárce, stav základní nemoci, prognostické faktory a další 3. Alogenní HSCT - EBMT skóre (Gratwohl et al., Cancer, 2009) a index komorbidit (HCT-CI skoré, Sorroret al., Blood2005)-zohlednění rizikových faktorů a predikce potransplantačního rizika úmrtí EBMT transplantační rizikové skóre Vr vi r s after Transplantation Přežití a TRM u 56605 pacientů s různými hematologickými malignitami po alogenní SCT je signifikantně ovlivněno tzv. rizikovým skóre (řada faktoru -věk, stav nemoci, typ dárce a další). Grafy reflektují pravděpodobnost přežití (nahoře) a transplant-related mortality (dole) v průběhu prvních 5 let po SCT. Gratwohl A et al, Cancer, 2009 1998 Allogeneic transplants per 10 million population in 2013 I I O or no report □ 1 SO I | 51 - lOO I I 101 - 1SO 151 200 201 ~ 300 > 300 I I Algeria. Iran. Kazakhstan. Nigeria. South Africa. Tunisia I I Lebanon I I Jordan. Saudi Arabia -—U Israel LZZ1 o | | 1 - too I I tOI ■ 2O0 201 -300 301 -400 > 400 Autologous transplants per 10 million population in 2013 I I Algeria. Iran. Jordan. Kazakhstan. Saudi Arabia. South Africa.Tunisia I I Lebanon H Israel Passweg JR et a I., BMT2015 N. allogeneic transplants per 10 million population | | 0 or no report | | 1 -100 | | 101 - 150 | | 151 -200 | | 201 - 300 M > 300 Nigeria J Algeria, Iran, Kazakhstan, Lebanon, South Africa, Tunisia I J Jordan, Saudi Arabia I Israel I'siistiiiKcnst: Ilis<«^tfeiis8/MiwBjf Passweg JR et a I., BMT2016 N. autologous transplants per 10 million population I J 0 or no report I I 1 - 100 I I 101 - 200 I 201 - 300 301 -400 >400 Nigeria Algeria, Iran, Jordan, Kazakhstan, Lebanon, Saudi Arabia, South Africa, Tunisia Israel Passweg JR et a I., BMT2016 EBMT Activity Survey in 2014: Main indications Indication Allogeneic 1st HSCT Autologous 1st HSCT Total Leukemia 11348 505 11853 Lymphoma 1712 8089 9801 Plasma Cell disorder 580 10421 11001 Solid tumor 44 1414 1458 Non-malignant disorders 1942 261 2203 Bone marrow failure 833 4 837 Other 139 14 153 Total 1st Transplants 15765 20704 36469 Passweg JR et a I., BMT 2016 CM L, 3% Passweg J R et a L, BMI'2016 Other ST, 1.9% Possweg J R et a L, BMI'2016 European Society (or Blood and Marrow Transplantation HSCT Activity in Europe 1990 - 2014: Transplant type 1st HSCT to 15000 Passweg JR et oi, BMT 2016 HSCT Activity in Europe 1990 - 2014: Donor origin: 1st HSCT HLA identical sibling /twin Haplo-identical family Passweg JR et a I., BMT2016 E!P HSCT Activity in Europe 1990 - 2014: Main Indications: allogeneic uropean Society for Blood and Marrow Transplantation H S C T 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 ►AML •ALL »MDS/MPN »Lymphoma NMD •PCD »CML ST EB$p HSCT Activity in Europe 1990 - 2014 Main Indications: autologous uropean Society for Blood and Marrow Transplantation H S C T 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 PCD •NHL, HD •ST ►Leukemia NMD l—I—I—I—i—r—r—i—i i I—i—i—i—i—t—I—i—i—i—i—I—I—i—i 90 92 94 96 98 00 02 04 06 08 10 12 14 Year Hlavní indikace HSCT v Evropě v roce 2014 S Leukémie: 11 853 (33%, z toho 96% alogenní), z toho většinu tvoří AML+ALL S Lymfoidní malignity: 20 802 (57%, z toho 11% alogenní), z toho většinu tvoří MM+NHL S Solidní tumory: 1458 (4%, z toho 3% alogenní) většinou se jedná o neuroblastom, sarkom měkkých tkání, germinální tumory, Ewing S Nemaligní onemocnění: 2203 (6%, z toho 88% alogenní) většinou se jedná se BMF- SAA a jiné typy, hemoglobinopathie, primární imunodeficity, vrozené choroby metabolismu, autoimunitní on. S Stále narůstající počty auto i alo transplantací, rychleji u alogenních než u autologních S Narůstající počty sourozeneckých i nepříbuzných dárců S U pacientů, kteří nemohou najít vhodného dárce - nárůst haploidentických příbuzných dárců (802 v roce 2010,1571 v roce 2013) S Mírný pokles transplantací pupečníkové krve (789 v roce 2010, 666 v roce 2013, 632 v roce 2014). Transplantace krvetvorných buněk v éře nových léků - vývoj indikací - I S Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is used with increasing frequency in Europe with 40 000 transplants reported in 2014. S Transplant-related mortality remains high in allogeneic HSCT (10-20%); high-dose chemotherapy is toxic and demanding for patients. S Drug development is accelerating and with limited toxicity of some targeted drugs may replace HSCT, whereas others may function as a 'bridge to transplant'. Passweg JR et a I., BMT2017 Transplantace krvetvorných buněk v éře nových léků - vývoj indikací - II S We analyzed HSCT reported to the activity survey for selected diseases in which major advances in drug development have been made. S Tyrosine kinase inhibitors markedly changed the number of allogeneic HSCT in early CML S In myelodysplastic syndromes, hypomethylating agents show no effect on HSCT activity and Janus kinase inhibitors for myeloproliferative neoplasm appear to have only a temporary effect. Passweg JR et a I., BMT2017 Transplantace krvetvorných buněk v éře nových léků - vývoj indikací - III S For CLL autologous HSCT decreased after publication of trials showing improved PFS but no overall survival advantage and allogeneic rates are dropping after the introduction of Bruton kinase and PI3K Inhibitors. Whether these are 'game changers' as was imatinib for CML requires additional follow-up. S For myeloma, proteasome inhibitors and new immunomodulatory drugs do not appear to impact transplant rates. S Drug development data show different effects on HSCT use; highly effective drugs may replace HSCT, whereas other drugs may improve the patient's condition to allow for HSCT. Passweg JR et a I., BMT2017 DOPORUČENÉ POSTUPY Indikace k alogenním a autologním transplantacím krvetvorných buněk v ČR v roce 2016: doporučení Transplantační sekce České hematologické společnosti CLS JEP a České onkologické společnosti ČLS JEP Krejčí M.1, Sedláček P.2, Jindra P.312, Šťastná-Marková M.4, Faber E.5, Žák P.6, Trněný M.7, Kozák T.8, Štěrba J.9, Hájek R.10, Biichler T.11, Kuříková M.'3, Mayer J.1, Starý J.2, Karas M.3, Vítek A.4, Raida L.5, Pohlreich D.7, Kořístek Z.10, Cetkovský P.4 'Interní hematologické a onkologická klinika LF MU a FN Brno 2Klinika dětské hematologie a onkológie UK 2. LF a FN Praha-Motol 3Hematologicko-onkologické oddělení FN Plzeň *Ústav hematologie a krevní transfuze Praha 5Hemato-onkologická klinika FN Olomouc 6IV. interní hematologické klinika, FN a LF Hradec Králové 7I. interní klinika VFN a 1. LF UK Praha 3lnterní hematologické klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 9Klinika dětské onkológie FN Brno 10Hematoonkologická klinika FN Ostrava ''Onkologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha "Český národní registr dárců dřeně Plzeň '3Český registr dárců krvetvorných buněk Praha Trdnsfuze Hematol. dnes. 22.2016. No. 2. p 127-150 Indikace k HSCT dospělých - leukémie, myeloproliferativní onemocnění a MDS - rok 2016 Tab. 1 Indikace k transplantacím krvetvorných bunék u dospělých - leukerrie, myeloproliferativní onemocnění a myelodysp.astický syndrom Alogenní Autologní Diagnóza Stav nemoci dárce sourozenec nepříbuzný dobře shodný dárce alternativní dárce AML CR1 (niľké riziko) CO D GNR CO CR1 (střední riziko) S S CO CO CR1 (vysoké riziko) s CO CO s s CO CO CR3, incipientní relaps s CO D GNR M3 molekulární perzistence s CO GNR GNR M3 druhá molekulární remise s CO G\:R S relabující/refrakterní AML CO CO D GNR ALL Ph-negativní, CR1 (standardní riziko) n D GNR CO Ph-negatlvní, CR1 (vysoké riziko) š S CO GNR Ph-poz;tivní, CR1 s s CO CO CR2, počínající relaps s s CO GNR relabující/refrakterní ALL. s D D GNR CML 1. chronická fáze -bez reakce na TKI s s CO GNR • akcelerovaná fáze nebo > 1. CP s CO D blastická krize s CO GNR primární nebo sekundární Myelofibróza se středním nebo vysokým DíPSS skóre s s S GNR MDS RA, RCMD, RAEB I a II s s S GMR seKundérní AML v CR1, CR2 s s CC CLL vysoké riziko s s D Krejci M et ai, Transfuze Hematol dnes, 22, 2016, p. 127-150. Indikace k HSCT dospělých - lymfoidní malignity, mnohočetný myelom - rok 2016 Tab. 2 Indikace k transplantacím krvetvorných buněk u dospělých - lymfoidní malignity a mnohočetný myelom Diagnóza Stav nemoci dárce sourozenec Alogenní nepříbuzný dobře shodný dárce alternativní dárce Autologní DLBCL CR1 (střední/vysoký IPI při diagnostice) GNR GNR GNR CO chemosenzitlvní relaos, >CR2 CO co D S chemosenzitivní relaps, po selhání autc-HCT s S CO GNR refrakterní onemocnění CO co D CO MCL CR1 D D GNR s CR/PR > 1, předchozí auto-HCT ne CO co D s CR/PR > 1, přecchozi auto-HCT ano S s CO GNR refrakterní onemocněni co co D GNR Folikulární lymfom CR1 GNR GNR GNR D chemosenzitivní relaps, 2CR2 co co GNR S a CR2 po selhání auto-HCT s s D GNR refrakterní co co CO GNR WM CR1 GNR GNR GNR D chemosenzitlvní reiaps. >CR2 GNR GNR GNR CO • vysoké riziko co co D GNR TCL CR1 co co D GNR chemosenzitivní relaps, aCR2 S s CO CO refrakterní co CO CO GNR HL CR1 GNR GNR GNR GNR chemosenzitivní relaps, bez předchozí auto-HCT D D GNR s chemosenzitivní relaps, s předchozí auto-HCT S s CO CO refrakterní D D D CO MM co CO D s AL amy-ioidóza co CO GNR CO Krejci M et ai, Transfuze Hematol dnes, 22, 2016, p. 127-150. Indikace k HCT dospělých - ostatní onemocnění - rok 2016 Tab. 3 Indikace k transplantacím krvetvorných buněk u dospělých - ostatní onemocnění Diagnóza Stav nemoci dárce sourozenec Alogenní nepříbuzný dobře shodný dárce alternativní dárce Autologní Získaná SAA nová diagnóza S CO GNR GNR relabující/refrakterní S s CO GNR Získaná AA/PNH nová diagnóza s CO GNR GNR Získaná AA/PNH relabující/refrakterní s s CO GNR Konštituční SAA Fanconiho anémie kongenitélrí dyskeratóza s s CO GNR Hemolytická PNH GNR GNR GNR GNR Germinální tumory druhá linie léčby, vysoké riziko GNR GNR GNR CO primární refrakterní on., druhý a další relaps GNR GNR GNR s Ewingův sarkom lokálně pokročilý/metastazujíci, chemosenzitivní GNR GNR GNR CO Roztroušená skieróza forma relabujíct/remitující, s vysokou zánětiivou aktivitou a rezistentní ke standardní léčbě nebo forma maligní D GNR GNR CO Systémová Sklerodermie časná (pod 5 let od diagnózy) závažná forma splňující kritéria orgánového postižení D GNR GNR CO Systémový lupus erythematodes časné formy rezistentní k alespoň 6měsíční terapii GNR GNR CO Crohnova nemoc GNR GNR GNR CO Revmatoidní artritída, vaskulitidy GNR GNR GNR CO Imunní cytopenie CO CO GNR CO Krejci M et ai, Transfuze Hematol dnes, 22, 2016, p. 127-150. Indikace k HCT u dětí - hematologické malignity - rok 2016 Tab. 4 Indikace k transplantacím krvetvorných buněk u dětí - hematologické malignity Alogenní Autologni Diagnóza Stav choroby dárce sourozenec nepříbuzný dobře shodný dárce alternativní dárce AML CR1 nízké riziko GNR GNR GNR GNR CR1 vysoké riziko S S CO GNR CR1 velmi vysoké riziko S S CO GNR CR2 S s S GNR >CR2 5 co CO GNR ALL nízké riziko CR1 GNR GNR GNR GNR vysoké riziko CR1 S S CO GNR CR2 S s CO GNR >CR2 S S CO GNR CML chronická fáze CO CO CO GNR akcelerovaná fáze CO CO CO GNR blastické krize CO CO CO GNR MDS s s CO GNR NHL CR1 (nízké riziko) GNR GNR GNR GNR CR1 (vysoké riziko) CO CO CO • CO CR2 s s CO CO HL CR1 GNR GNR GNR GNR první relaps, CR2 CO CO CO S Krejci M et ai, Transfuze Hematol dnes, 22, 2016, p. 127-150. Indikace k HCT dětí - vybraná nemaligní onemocnění a solidní tumory - rok 2016 Tab. 5 Indikace k transplantacím krvetvorných buněk u dětí - vybraná nemaligní onemocnění a solidní tumory Alogenní Autologní Diagnóza dárce sourozenec nepříbuzný dobře shodný dárce alternativní dárce Primární těžké imunodeficience S s S GNR Talasemie S CO CO GNR Aplastická anémie s s CO GNR Fanconiho anémie s s CO GNR Blackfan-Diamondova anémie s s CO GNR Chronická granulcmatóza s s CO GNR Kostmanova nemoc s s CO GNR Mukopolysacharidóza I. typu (Hurler) s s CO GNR Mukopolysacharidóza Vi. typu (Maroteaux-Lamy) CO CO CO GNR Maligní osteopetróza s s s GNR Autoimunitní/autoinflamatorní nemoci CO CO GNR CO Germmální tumory CO CO CO CO Ewirgův sarkom (vysoké riziko nebo > CR1) D D D S Sarkom měkkých tkání (vysoká riziko nebo > CR1) D D D CO Neuroblastom (vysoké riziko) CO D D s Neuroblastom > CR1 CO D D s Wilmsův tumor > CR1 GNR GNR GNR CO Tumory mozku GNR GNR GNR CO Krejci M et ai, Transfuze Hematol dnes, 22, 2016, p.127-150. Počty všech transplantací krvetvorných buněk v ČR (období 1993-2015) Surveyor! Transplant Activity, EBMT Poměr prvních a následných transplantací v ČR (období 1997-2015) Surveyor! Transplant Activity, EBMT Transplantační aktivity v ČR v roce 2015-HSCT S V roce 2015 provedeno celkem 718 transplantací krvetvorných buněk, z toho ♦ 264 alogenních transplantací ♦ 454 autologních transplantací S Z tohoto počtu bylo 591 prvních transplantací, ♦ 348 autologních ♦ 243 alogenních ♦ Počet nemyeloablativních SCT: 143 ♦ Počet pacientů, u kterých byly podány DLI: 92 Pnbuzenske a neprfbuzenske stepy u 1. aloSCT v CR Surveyor) Transplant Activity EBMT Vyvoj alogennich a autolognfch SCT v CR (obdobf 1993-2015) Surveyor! Transplant Activity EBMT Alogenní SCT v ČR - přehled diagnóz a vývoj v čase (1993 - 2015) Surveyor) Transplant Activity EBMT Alogenní SCT v ČR v roce 2015 - zastoupení diagnóz Surveyor! Transplant Activity EBMT Autologní SCT v ČR - přehled diagnóz a vývoj v čase (1993 - 2015) Surveyor! Transplant Activity, EBMT Autologní SCT v ČR v roce 2015 - zastoupení diagnóz Surveyor! Transplant Activity EBMT Závěry X Hlavní indikace HSCT jsou v ČR v souladu s doporučeními EBMT. X V ČR v roce 2015 93% všech indikací HSCT tvořily hematologické malignity, zbytek (7%) nenádorová onemocnenia solidní tumory. X V ČR bylo v roce 2015 provedeno v 10 transplantačních centrech celkem 591 prvních HSCT, z toho bylo 243 (41%) alogenních a 348 (59%) autologních. Závěry X U autologních transplantací jsou to NHL a mnohočetný myelom, tvoří 86% všech indikací. X U alogenních transplantací jsou to akutní leukémie (AML+ALL) a dále MDS+MPS, tvoří celkem 77% všech indikací. X Transplantace krvetvorných buněk zůstávají i v současné době (rok 2017) u celé řady hematologických i nehematologických onemocnění terapeutickou metodou volby u vhodných pacientů. DĚKUJI ZA POZORNOST