PATOFYZIOLOGIE II.–IV.
TYPU PŘECITLIVĚLOSTI
Teoretické základy klinické medicíny
Imunopatologické reakce
rozpoznání antigenu protilátkami, B lymfocyty nebo efektorovými T lymfocyty může
být doprovázeno vedlejším poškozením tkání
reakce vedoucí k vedlejšímu poškození tání se označují jako
„REAKCE HYPERSENZITIVITY “
většina hypersenzitivních reakcí se ale neomezuje jen na jeden typ, ale jednotlivé
mechanismy se mezi sebou vzájemně prolínají nebo mohou prolínat
Robin Coombs a Philip Gell
◦ Robin Coombs byl britský imunolog (1921–2006), který se podílel na renesanci
britské imunologie po 2. světové válce
◦ podílel se na vytvoření antiglobulinového testu, který nese jeho jméno (Coombsův test)
◦ to vedlo k revoluci v diagnostice hemolytických onemocnění a testování kompatibility krve
při podávání krevních transfúzí
◦ hemaglutinační reakce se staly široce používané v diagnostice širokého spektra infekčních
onemocnění
společně s Philipem Gellem navrhli klasifikaci alergických reakcí, která byla poprvé
publikována v knize s názvem „Clinical Aspects of Immunology“, která byla prvně
editována v roce 1963 a stala se základní učebnicí klinické imunologie
4 typy imunopatologických reakcí podle
Coombse a Gella
I ČASNÁ PŘECITLIVĚLOST (IgE)
klinický korelát (alergická onemocnění)
II CYTOTOXICITA A PORUCHA SIGNALIZACE V BUŇKÁCH (IgG, IgM)
klinický korelát (autoimunitní choroby)
III REAKCE NA IMUNOKOMPLEXY (antigen-protilátky-komplement)
klinický korelát (imunopatologické reakce projevy při infekcích a nádorech)
IV POZDNÍ PŘECITLIVĚLOST (T lymfocyty; Th1, Th2, Tc)
reakce po transplantacích, transfúzích a vakcinacích
II. typ přecitlivělosti
charakterizován interakcemi mezi antigenem a protilátkou vedoucími k lokální
produkci C5a složky komplementu a náboru polymorfonukleárních
leukocytů do místa zánětu, což vede následně ke tkáňovému poškození v důsledku
uvolnění neutrofilních hydrolytických enzymů po jejich autolýze
iniciována protilátkou reagující s antigenní determinantou
buněčné membrány
důsledky této reakce závisí na tom, zda byl do ní zapojen komplement nebo akcesorní
molekuly a zda byl ovlivněn metabolismus buňky
cytotoxická závislá na protilátkách
II. typ přecitlivělosti
hlavní mechanismy patogenetického působení
štěpnými faktory komplementu a Fc-receptory
zprostředkovaný nábor leukocytů do místa zánětu a jejich
aktivace (neutrofily, makrofágy)
opsonizace a fagocytóza buněk
abnormality v buněčných funkcích
(např. porušená signalizace přes receptory)
cytotoxická závislá na protilátkách
II. typ přecitlivělosti
protilátky proti buňkám nebo tkáním
obvykle patogeneticky působí tam, kde se tyto buňky nebo tkáně nacházejí
(není tu většinou systémový charakter)
antigen
je většinou autoantigen, ale mohou být tvořeny také proti cizímu antigenu, který je
imunologicky zkřížené reagující s vlastním antigenem
cytotoxická závislá na protilátkách
II. typ přecitlivělosti
IgG1 … IgG3 … IgM
aktivace komplementu
fagocytóza
reakce typu ADCC (Antibody Dependent Cells Cytotoxicity)
cytotoxická závislá na protilátkách
II. typ přecitlivělosti
na protilátkách závislá buněčná cytotoxicita (ADCC)
NK buňky a další leukocyty se mohou vázat na protilátkami označené buňky a
tyto buňky zničit
NK buňky  Fcγ receptor zvaný FcγRIII (CD16, jeden z mnoha aktivačních
receptorů na povrchu NK buněk)  vazba na IgG protilátky navázané na
buněčném povrchu  aktivace signálů vedoucích k uvolnění granulí z NK
buněk a zabití opsonizovaných buněk
typicky buňky infikované obalenými viry exprimují na svém povrchu virové
glykoproteiny, na které se váží specifické antivirové protilátky, což umožňuje ADCCmediované
zničené infikované buňky
II. typ přecitlivělosti
Aktivace komplementu
 lýza buňky
(např. AIHA s chladovými autoprotilátkami, myasthenia gravis)
 vazba C3b (opsonizace)  fagocytóza
(např. AIHA s tepelnými autoprotilátkami, ITP)
 aktivace neutrofilů a tkáňové poškození
(např. Goodpastureův syndrom)
cytotoxická závislá na protilátkách
II. typ přecitlivělosti
Stimulace nebo blokace receptoru
 stimulace metabolismu (aktivní buněčná sekrece)
(např. Gravesova–Basedowa choroba)
 stimulace růstu
(např. eufunkční struma)
 blokování receptoru nebo pohybu nebo růstu
(např. perniciózní anémie nebo Addisonova choroba, některé případy
neplodnosti, myxedém)
cytotoxická závislá na protilátkách
III. typ přecitlivělosti
dochází k ní, pokud se antigen a protilátka nachází v krevním oběhu a dojde ke
vzniku imunokomplexů, které se ukládají do glomerulárních nebo pulmonálních
bazálních membrán
iniciována imunokomplexy, kdy po aktivaci komplementu dochází k
chemotaxi polymorfonukleárních leukocytů pomocí jejich složek
(C3a a C5a) a jejich aktivaci a tím k poškození tkání
tento typ reakce byl evolučně využíván k odstraňování virových partikulí cirkulujících
v krevním oběhu
imunokomplexové reakce
III. typ přecitlivělosti
přechodná imunokomplexová reakce je fyziologický mechanismus
k odstraňování a projevy přechodného imunokomplexového poškození
provázejí většinu akutních infekcí (bolesti kloubů, svalů a podobně)
patologická reakce
nadměrná dávka antigenu
antigen v těle přetrvává
imunokomplexové reakce
III. typ přecitlivělosti
lokalizace imunokomplexů závisí na jejich velikosti, náboji, povaze
antigenu a místní koncentrace komplementu
pokud se jich ve tkáních hromadí ve velkém množství, mohou
aktivovat komplement a další buňky a způsobit rozsáhlé tkáňové
poškození
typickým příkladem je Arthusova reakce nebo sérová nemoc … dalšími
klinickými příklady jsou systémový lupus erythematodes (SLE),
glomerulonefritida nebo extrinzní alergická alveolitida
imunokomplexové reakce
III. typ přecitlivělosti
je porušen fyziologický transport a odstraňování imunokomplexů
 důsledkem je lokální zánět
typ reakce charakteru Arthusovy reakce vzniká při nadbytku protilátek
například u extrinzních alveolitid
typ reakce charakteru sérové nemoci vzniká při nadbytku antigenu
například u některých autoimunitních chorob nebo SLE
imunokomplexové reakce
III. typ přecitlivělosti
Arthusova reakce
antigen je injikován do kůže zvířete, které bylo předem senzitizováno, a má proto
preformované protilátky
reakce antigenu s protilátkami vede k vytvoření velkého množství imunokomplexů 
aktivace komplementu  atrakce neutrofilů  lokální zánět po 6–24 hodinách po
aplikaci antigenu
u malého množství příjemců vakcíny, kteří byli už předtím očkováni nebo mají už
vytvořené protilátky proti očkovanému činiteli, představuje klinicky relevantní
ekvivalent Arthusovy reakce bolestivý otok, který se objevuje v místě infekce
imunokomplexové reakce
III. typ přecitlivělosti
Sérová nemoc
do 10 dnů po iniciální expozici antigenu se objevuje urtika, artralgie a
glomerulonefritida
v době vytvoření maximálního počtu IgG protilátek během odpovědi na antigenní
stimulaci, které kolují v krevním oběhu a vážou se na zbývajícími antigeny a
vytvářejí cirkulující rozpustné imunokomplexy
po vytvoření imunokomplexů koncentrace antigenu výrazně klesá
proces pokračuje tak dlouho, dokud v těle přetrvává antigen, poté spontánně vymizí
imunokomplexové reakce
III. typ přecitlivělosti
malé rozpustné imunokomplexy
při nadbytku antigenu
cirkulující imunokomplexy v krvi se ukládají hlavně do stěny cév (vaskulitidy) nebo
glomerulů (glomerulonefritidy)
velké nerozpustné imunokomplexy
při nadbytku precipitujících protilátek
tvorba imunokomplexů deponovaných v místě svého vzniku (méně časté)
imunokomplexové reakce
IV. typ přecitlivělosti
zprostředkovány T buňkami, které reagují s antigenem a uvolňují se z nich Th1
cytokiny
cytokiny přitahují potom další buňky (zejména makrofágy uvolňující následně
lysozomální enzymy) a Th17 buňky
výsledné akutní léze se skládají z infiltrujících lymfocytů, makrofágů a
příležitostně eozinofilů, chronické léze vykazují nekrotické a fibrotické změny a
někdy granulomatózní reakce
opožděný typ (buněčná přecitlivělost)
IV. typ přecitlivělosti
u různých T-buňkami mediovaných onemocněních je tkáňové postižení způsobeno
cytokiny Th1 buněk nebo zabíjením hostitelských buněk Tc lymfocyty
tyto mechanismy jsou podobné těm, kterými se tělo brání proti mikrobům, které útočí
na buňky lidského těla
opožděný typ (buněčná přecitlivělost)
IV. typ přecitlivělosti
Th1 buňky mohou reagovat proti buňkám nebo tkáňovým antigenům a tvořit
cytokiny, které mohou za rozvoj lokálního zánětu a aktivují makrofágy
různá onemocnění mohou být asociována s aktivací Th1 a Th17 buněk
Th1 buňky  IFN-γ (hlavní cytokin aktivující makrofágy)
Th17 buňky  zodpovědné za nábor leukocytů (včetně neutrophilů)
poškození tkání u tohoto typu onemocnění je způsobeno zejména aktivitou makrofágů
a neutrofilů
opožděný typ (buněčná přecitlivělost)
IV. typ přecitlivělosti
Tc buňky specifické pro antigeny hostitelských buněk mohou tyto buňky přímo
zabít
Tc buňky také tvoří cytokiny, které spouští zánět, nicméně nejsou většinou hlavním
zdrojem cytokinů v imunitní reakci
u mnoha T-lymfocyty mediovaných autoimunitních onemocněních se uplatňují jak
Th1 buňky, tak Tc buňky specifické pro vlastní antigeny a podílejí se tak současně
na rozvoji tkáňového postižení
opožděný typ (buněčná přecitlivělost)
IV. typ přecitlivělosti
mnoho orgánově specifických autoimunitních onemocnění je způsobeno
pravděpodobně T lymfocyty
tyto buňky byly identifikovány v tkáňových lézích
existují podobnosti se zvířecími modely, u kterých je zřejmé, že jsou způsobeny T lymfocyty
tato onemocnění jsou typicky chronická a progesivní
částečně proto, že T-buněčná reakce má tendenci být dlouhotrvající a často sebeudržující
Spouštěcí antigen (tkáňové antigeny nebo proteiny exprimované rezidentními mikroby)
nebývají nikdy většinou úplně odstraněny
opožděný typ (buněčná přecitlivělost)
IV. typ přecitlivělosti
tkáňové poškození vede k uvolnění a poškození vlastních proteinů, což může vést
k reakci proti těmto nově se objeveným proteinům
tento fenomén se nazývá šíření epitopů („epitope spreading“), což znamená, že
úvodní imunitní odpověď proti jednomu nebo několika vlastním epitopům antigenu
se může rozšířit v reakci proti mnohem většímu počtu vlastních antigenů
chronická zánětlivá onemocnění, která jsou iniciována imunitní reakcí se někdy
nazývají imunitně-podmíněná zánětlivá onemocnění
opožděný typ (buněčná přecitlivělost)
„V. typ přecitlivělosti“
možná existuje i další typ přecitlivělosti, který neuváděl Coombs a Gell ve svém
přehledu, a která souvisí s obranyschopností vůči určité skupině infekčních agens
spouštěno
vrozenou imunitou (cizí těleso)
cytokiny Th1 typu imunitní odpovědi (infekce M. tuberculosis)
cytokiny Th2 typu imunitní odpovědi (infekce vajíčky Schistosomy)
klinické konsekvence (sarkoidóza)
tvorba granulomů, které izolují a obalí antigen
Rajan TV. The Gell-Coombs classification of hypersensitivity reactions: a re-interpretation. Trends Immunol 2003; 24:376-379