Terapie diabetu
účinky antidiabetik na příkladech z
klinické praxe
J.Olšovský
II. IK LF MU a FN u sv. Anny v Brně
Rozdělení antidiabetické léčby
• Injekční léčba
• GLP-1 RA - Inkretinová
mimetika
• Inzulín
• Kombinovaná injekční
léčba – fixní kombinace
bazální inzulín + GLP-1RA
• PAD-perorální
antidiabetika
• Léky ovlivňující IR
• Metformin - MTF
• Thiazolidindiony – TZD
• Léky ovlivňující sekreci I
• Sulfonylurea- SU
• Glinidy- NSU
• Gliptiny – DPP4-i
• Léky působící nezávisle na I
• Inhibitory alfa-glukozidaz - IAG
• Inhibitory SGLT2-glifloziny
Inzulinová léčba
• Rozdělení dle kvality
inzulínu:
• Animální
• Humánní
• Analoga
• Biosimilární
• Rozdělení dle doby
trvání :
• Krátkodobý
• Ultrakrátký
• Dlouhodobý
Rozdělení dle koncentrace : 100 IU,
200IU, 300 IU/ml
Léčba DM 1. typu
• Substituční léčba inzulinem
• Basální sekreci inzulínu nahrazujeme basálním
inzulínem nebo kontinuálním přívodem
krátkodobého inzulínu pumpou
• Stimulovanou sekreci nahrazujeme
krátkodobým nebo ultrakrátkým inzulínem v
bolusech před jídly
Časový průběh účinku zákl. druhů HM inzulinů
Časový průběh účinků kombinovaných inzulinů
Režim basál-bolusy, komplementární
režim
Rozdíly mezi HM inzulíny a analogy
• Účinnosti
• KA
• Zlepšení PPG
• Praktičtější aplikace z
menším předstihem
před jídlem
• DA
• Menší výskyt nočních
hypo
• Aplikace 1x denně
• Bezpečnosti
• Nižší riziko
hypoglykemie
Disociace inzulínů
Ciszak E et al. Structure 1995;3:615-622.
Humánní inzulín typu R
10-3 M 10-3 M 10-5 M 10-8 M čas max. účinku
2-4 hod
léčivo
Kapilární membrána
Inzulín lispro - Humalog®
10-3 M 10-3 M 10-3 M čas max. účinku
1 hod
léčivo rozpad
koncentrace
koncentrace
= fenol
= fenol
Hladiny plazmatického inzulínu
Fáze dne
pmol/l
N=24 T1DM, Mean  SEM
humánní inzulín R
inzulín lispro
480
400
320
240
160
80
0
07:00 06:00 h24:0018:0012:00
N=8 zdraví jedinci
Průměr  2 SD
Ciofetta M et al. Diabetes Care 1999;22(5):795-800.
Klinické vs. observační studie u DM2T
Inzulínová analoga vs. humánní inzulíny
NOVOLEV 4D
n= 4 824
A1CHIEVE
n=66 726
Titrate
n=244
PhilisTsimikas
n=338
4T study
SOLVE
n=17 384
PREDICTIVE
n=2377
Nižší
riziko
hypoglykémií
Hermansen
Heller
Dlouhodobě působící inzulínová analoga snižují výskyt
hypoglykémií ve srovnání s NPH inzulínem
Philis-Tsimikas 2006
20 týdnů
Riddle 2003
24 týdnů
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
p<0.02 p<0.01 p<0.05 p<0.05
24-hr noc noc24-hr
Relativníriziko
NPH večer
Detemir večer
Glargin večer
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Total
events
Nocturnal
events
Diurnal
events
Hypoglycaemiaeventrate
(eventsperpatient-year) Insulin aspart
Human insulin
72% risk reduction with
insulin aspart
Heller et al.Diabet Med 2004; 21(7):769-75
There are fewer hypoglycaemic episodes, particularly at night, with insulin analogues compared with human
insulin
Krátkodobá inzulínová analoga snižují výskyt
hypoglykémií ve srovnání s krátkodobě působícím
humánním inzulínem
Kazuistika č 1
 58-letá žena s DM 2. typu v trvání 14 let
 Další onem.: hypertenze, dyslipidemie, nadváha- BMI 28,9
 Z komplikací DM : incip. neprolif. DR
 Terapie DM : MTF 2x1gr, Actrapid 10-10-8, Levemir 28j ve 22 hod
 Další ter.: Perindopril 5mg 1x1, Atorvastatin 20 mg 1x1
 FPG : 6,2 mmol/l, PPG 8,1 mmol/l, HbA1c 63 mmol/mol, noční hypo
mezi 22-02 hod. cca 2-4x/měsíc
 Provedena úprava inzulínové terapie s dietní edukací –omezení
mezijídel : Novorapid 8-8-8, Levemir 30j ve 22 hod, MTF ponechán
 Za 3 měs.: FPG 5,6 mmol/l, PPG 7,9 mmol/l a HbA1c 58 mmol/l, jen
1 sympt. neproblémové noční hypo – 04 hod
 Za 6 měs.: FPG 5,8 mmol/l, PPG 7,1 mmol/l, HbA1c 52mmol/l, bez
sympt. hypo, bez hypo při 5x 24 hod záznamu CBGM, BMI 27,6
Kazuistika č 2
 67-letý muž s DM 2. typu v trvání 17 let, BMI 26,3
 Další onem.: hypertenze, dyslipidemie, st.p. IM –řešeno PTA, stopkuřák
 Z komplikací DM : MAU, lehčí stupeň polyneuropatie DKK, dle Dopplera
makroangiopatie DKK
 Terapie DM : MTF 2x1gr, Mixtard 30% 24-0-18j, Enyglid 2mg 0,1,0
 Další ter.: Perindopril 5mg 1x1, Atorvastatin 20 mg 1x1,Concor 5mg 1x1,
Anopyrin 100 mg 1x1
 FPG : 8,5 mmol/l, PPG 7,4 mmol/l, HbA1c 73 mmol/mol, zvýšení večerní
dávky inzulínu odmítá z důvodu anam. noční hypoglykemie
 Provedena úprava inzulínové terapie : Novomix 30% 22-0-20j, MTF a
Enyglid ponechány
 Za 3 měs.: FPG 6,3 mmol/l, PPG 7,5 mmol/l a HbA1c 62 mmol/l, žádné
symptomatické hypo – úprava inzulínu Novomix 24-0-20, ostatní idem
 Za 6 měs.: FPG 5,9 mmol/l, PPG 7,1 mmol/l, HbA1c 58mmol/l, bez sympt.
hypo,
inzulin degludek: princip účinku
Jonassen et al. Pharm Res 2012; 29:2104–14
Po podání inzulinu degludek
Dlouhé seskupení multi-hexamerových
řetězců
Fenol se rychle uvolňuje z
nosného média a dochází k
spojování postranních retězců
[ Fenol; Zn2+]
Inzulin degludek: pomalé
uvolňování
Jonassen et al. Pharm Res 2012; 29:2104–14
[Zn2+ ]
Inzulin degludek
multi-hexamery
Zinek pomalu difunduje za rozkladu
hexamerů, uvolňujících monomery
Podkožní depo inzulinu
Monomery jsou absorbovány z
inzulinového depa do cirkulace
Účinek inzulinu degludek na snížení hladiny glykémie
Ustálený rovnovážný stav - tzv steady-state
• křivka účinku je plochá a stabilní
• je rovnoměrně rozložený do více než 24 hodinové periody
• trvá více než 42 hodin
Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012; DOI: 10.1111/j.1463-1326.2012.01638.x; Kurtzhals et al. Diabetologia 2011;54(Suppl.
1):S426; Diabetes 2011;60(Suppl. 1A):LB12; Heise et al. IDF 2011:P-1444; Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425; Diabetes
2011;60(Suppl. 1A):LB11
0.8 U/kg
0.6 U/kg
0.4 U/kg
Day 6 Day 7
Farmakologie inzulinu degludek
Význam pro léčbu
Dlouhá doba působení
Dosažení cílových
hodnot FPG při podání
1x denně
Bezvrcholový profil
Nízká variabilita
Nižší riziko
hypoglykémií
Dosažení nižších hodnot
FPG bez hypoglykémie
Jaký je rozdíl mezi inzulínem Toujeo 300 U/ml a Gla-100?
Gla-300Gla-100
Redukce objemu o 2/3
Menší povrch podkožního depa
Gla-300Gla-100
Gla-300
menší objem
injekce1
Gla-300
menší depo
v podkoží1,2
Gla-300
odlišná kinetika absorpce
„pomalejší uvolňování”1-4
Gla-300
odlišný PK/PD profil
a více stabilní a prodloužené působení,
více jak 24 hodin4
Stejný
počet jednotek
Schématické zobrazení
Stejný je metabolismu (hlavní cirkulující látkou je metabolit M1)
Stejný je princip neutralizace kyselého roztoku v podkoží po s.c. aplikaci se vznikem precipitátů
21
Upraveno podle Dailey G, 2015; Steinstraesser A , 2014; Becker RH , 2015
PD = pharmakodynamický; PK = pharmakokinetický; SC, subcutaneous = podkožní
1. Pettus J, et al Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct 28. doi: 10.1002/dmrr.2763. [Epub ahead of print]; 2. Adapted from Sutton G et al Expert Opin Biol Ther 2014;14:1849-60; 3. Steinstraesser A et al
Diabetes Obes Metab 2014;16:873-6; 4. Becker RH et al Diabetes Care 2015;38:637-43
• Z kompaktního depa přípravku TOUJEO 300 U/ml se glargin uvolňuje pozvolněji
• To zajistí inzulínu TOUJEO 300 U/ml vyrovnanější a více prodloužený PK/PD profil ve srovnání
s inzulínem Lantus 100 U/ml1
• Účinek je delší než 24 hodin1, zajistí ~ o 5 hodin delší kontrolu glykémie vs Lantus2
TOUJEO 300 U/ml – stabilní profil účinku
1 Owens DR et al Diabetes Metab Res Rev 2014;30:104–119
2. Becker RHA et al Diabetes Care 2015;38(4):637-43
Přesahující 24 hodin2
0,4 U/kg
0,4 U/kg
Spotřebaglukózy(GIR),mg/kg/min
Čas po subkutání injekci, hodiny
(2)
Profil účinku v ustáleném stavu u pacientů s DM1T ve 36hodinové clampové studii
GIR – rychlost infuze glukózy; stanoveno jako množství glukózy podané k udržení konstantních plazmatických hladin glukózy (průměrné hodinové hodnoty).
Konec pozorování byl po 36 hodinách
11
10
9
8
7
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Toujeo 300 U/ml
Ráno Večer
Toujeo 300 U/ml - vyrovnanější glykémie vs Lantus během celého dne u DM1T
pacientů (nezávisle na době injekce ráno nebo večer)
11
10
9
8
7
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Lantus 100 U/ml
Čas, h
Ráno Večer
Výsledky 16týdení multicentrické překřížené studie se 2 paralelními skupinami a 2 léčebnými periodami, srovnávající glykemický profil pacientů s DM1T
(n=59) při léčbě inzulínem Toujeo 300 U/ml a inzulínem Lantus U/ml při podávání 1x denně večer nebo ráno po dobu 8 týdnů. Průměrné 24hodinové profily
byly stanoveny během posledních 2 týdnů každé léčebné fáze pomocí kontinuálního monitorování glykémie (CGM).
Průměrnýglykemickýprofil,průměr(SE),mmol/l
Čas, h
Bergenstal et al [online]. EASD Virtual Meeting 2014 [e-poster # 949] [cit. 03-08-2015]: http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/18574
Niacinamid: modifikuje absorbci
Vitamin B3
L-Arginine: zajišťuje udržení stability
Přírodně se vyskytující aminokyselina
FDA’s Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products database. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm.
Last accessed April 2015
inzulín aspart
Faster aspart: je inzulín aspart v novém složení
Niacinamid zvyšuje rozpad na monomery a prostupnost inzulínu
aspart
Disociace na monomery
+35%
Rychlost průniku přes HDMEC
buněčnou molekulární vrstvu
0.00
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
Human
insulin
Insulin
aspart
Faster
aspart†
0
2x10-06
4x10-06
6x10-06
Papp(cm/s)
+27%
Volumefractionof
monomersinbuffer
Human
insulin
Insulin
aspart
Faster
aspart†
Buckley et al. ATTD 2016 (ATTD-0083); Novo Nordisk. Data on file
HDMEC, human dermal microvascular endothelial cells; † Concentration of niacinamide simulating subcutaneous environment after injection
Faster aspart vs. inzulín aspart po podání s.c. injekce
Dvakrát rychlejší průnik do cirkulace
Dvojnásobná expozice inzulínu v prvních 30
minutách
74% větší působení inzulínu v prvních 30
minutách
Srovnání s inzulínem aspart:
Pooled analysis of NN1218 trials 3887, 3888, 3889, 3891, 3921, 3978.
GIR, glucose infusion rate; IAsp, insulin aspart; s.c., subcutaneous
Faster aspart
Insulin aspart
0 30 60
Čas (min)
0
50
100
150
200
250
300
IAspserumconc.(pmol/L)
94
0 30 60
GIR(mg/kg/min)
0
2
4
6
8
Čas (min)
Heise et al. ADA 76th Scientific Sessions 2016
onset® 1: PPG zvýšení v týdnu26
Faster aspart
(meal-time)
Insulin aspart
(meal-time)
*p<0.0001;
P-values are 2-sided. ETD represents PPG changes from baseline estimates. Changes from baseline in PPG increments were analysed based on an ANOVA model.
0
18
36
54
72
90
108
126
0
1
2
3
4
5
6
7
0
Week 26
PPGincrement(mg/dL)
Time (min)
PPGincrement(mmol/L)
Bolus dose
0.1 U/kg
0 60 120 180 240
108
126
72
90
36
54
18
0
6
7
4
5
2
3
1
0
PPGincrement(mg/dL)
2-h ETD**:
–0.67 mmol/L [95% CI: –1.29; –0.04]
–12.0 mg/dL [95% CI: –23.3; –0.7]
**
1-h ETD*:
–1.18 mmol/L [95% CI: –1.65; –0.71]
–21.2 mg/dL [95% CI –29.7; –12.8]
Superior 2-h PPG
control with meal-time
faster aspart was
confirmeda
*
Russell-Jones et al. Diabetes 2016;65(Suppl. 1):A77
**p=0.0375.
aCompared with meal-time insulin aspart.
ANOVA, analysis of variance; CI, confidence interval; ETD, estimated treatment difference (faster aspart–insulin aspart); PPG, postprandial plasma glucose
Error bars: ± standard error (mean).
Kazuistika
Pan Jiří 31 let
DM 1. typu od 10-ti let věku
Z komplikací DM : incipientní polyneuropatie a nefropatie –
norm. fce ledvin, MAU 59,7mg/l, alb/krea 5,4 mg/mmol, oční
pozadí bez diabet. Změn
Z komorbidit hypertenze ( Prestarium Neo combi 5/1,25mg
1x1)
Antrop. data: výška 181 cm, váha 105 kg, BMI 32,0
Léčen IIT: Humalog 10-6/8-6/8j, Toujeo 30j
Problém neuspokojivá komp. DM , PPG hyperglykemie, ale
také hypoglykemie s dojídáním, HbA1c 71…65 mmol/mol
28
Kazuistika
Pac. doporučeno CBGM, ke kterému se nedostavil, ale frekventně
prováděl selfmonitoring, který komentoval že mu inzulín nezabírá a
když si ho přidá, aby neměl po jídle výraznější vzestup glyk, následuje
později hypo, které musí dojídat:
Glyk nalačno většinově 5-7 mmol/l,
1 hod PPG + 5 mmol/l
2 hod PPG + 2-3 mmol/l
3 hod PPG + 0 až -1 mmol/l
Humalog přitom aplikuje cca 10minut před jídlem, lok. místa aplikace
inzulínu bez lipodystrof. změn
S ohledem na tuto skutečnost dopor změna Humalogu na Fiasp
29
Kazuistika
Dopor. aplikace Fiaspu bezprostředně před jídlem v původním
dávkování za kontrol selfmonitoringu a pacientovi dán jednoduchý
algoritmus úprav dávek
Při kontrole za 2 měsíce Fiasp 9-7-7j a Toujeo 30j
FPG beze změny
1 hod PPG + 2-3 mmol/l
2 hod PPG + 1-2 mmol/l
3 hod PPG + 0 mmol/l
Vymizely hypo ze snahy zabránit PPG vzestupům, vyrovnanější profily,
HbA1c 54 mmol/mol
Pac je s léčbou spokojen, budeme usilovat o redukci hmotnosti
30
Kazuistika
Kazuistika dokumentuje u nemocného s DM 1. typu na IIT,
kde i při využití stávajícího krátkodobého analoga inzulínu
jsou problémem postprandiální vzestupy glykemií ( 1 hod
PPG), úpravu tohoto problému při využití inzulínu Fiasp.
Pacient současně eliminoval zvyš dávek krátkodobého
analoga, které mívalo za následek hypoglykemie PPG ve 3-
4 hod. Uvedená skutečnost přinesla jednak spokojenost
nemocného a jednak i zlepšení HbA1c. Doufám, že za
situace, kdy si pacient nebude navyšovat dávky
prandiálního inzulínu bude snadnější dosáhnout potřebné
redukce hmotnosti .
31
Komponenty Paradigm REAL-Time
• Senzor
– aplikován subkutánně a měří hladinu
glukózy v intersticiální tekutině.
• Transmiter (vysílač)
– připojen na senzor a bezdrátově
vysílá informace o hladině glukózy do
pumpy.
• Pumpa
– dávkovač inzulínu a analytická
jednotka s obrazovkou v jednom
Inzulín u DM 1.typu – nutnost –
substituční léčba
Inzulín u DM 2. typu - alternativa
Pozitiva
• Kdykoliv v průběhu DM
• Ultimum refugium
• Plastické režimy
• Pružné dávkování
• Titrace pacientem
• Neomezená dávka
Negativa
• Hypoglykémie
• Zvyšuje hmotnost
• Nesprávné dávkování
prohlubuje
inzulínorezistenci
Časné* zahájení léčby inzulínem poskytuje u
DM2T řadu benefitů
Benefity
Obnovení funkce β-buněk1
Zajištění dlouhodobé kontroly glykémie2
Redukce mikrovaskulárních komplikací3,4
Zvýšení kvality života (QoL) pacientů5
Možná redukce
makrovaskulárních komplikací4
Rizika
Přírůstek hmotnosti1,5
Hypoglykémie1,5
Potřeba injekční aplikace1
E-PME number:GLB DIA 13 12 11
* Po úpravě životního stylu a selhání léčby jedním či několika PAD
1. Grunberger G. Diabetes Obes Metab. 2013;15 Suppl 1:1-5; 2. ORIGIN Investigators. N Engl J Med. 2012;367:319-28;
3. UKPDS 33. Lancet 1998;352:837-53; 4. Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89; 5. Owens DR. Diabetes Technol Ther. 2013;15:776-85
Kvapil M.: Remedia 2013;
Kvapil M.: Remedia 2013;
Kvapil M.: Remedia 2013;
Relaiívnífunkce
(%normy)
0
50
100
150
200
300
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
50
100
150
200
250
300
350
Inzulinová rezistence
Hladina inzulinu
Lačná glykémie
Inkretinový účinek
Glukóza(mg/dl)
Prediabetes Diabetes
250
Norma
Normální glykémie
Čas (roky)
Diabetes mellitus 2. typu je
chronické progredující onemocnění
BG = glykémie
Adapted from: Mazze R, et al. Part two: The treatment of diabetes. In: Mazze R, Strock ES, Simonson G, Bergenstal RM, eds. Staged Diabetes
Management: A Systematic Approach. 2nd ed. rev. 2006:78-154.
Inkretínový účinek: objevuje se jako oblast
terapeutického zájmu u DM 2. typu
Postprandiální glykémie
Zahájení léčby MET
Kombinace
dvou
antidiabetik
Pokud není dosaženo cílů během 3 měsíců
MET +
SU TZD DPP- 4
inhibitory
SGLT2
inhibitory
GLP-1 RA Inzulín
(bazální)
Kombinace
tří
antidiabetik
MET +
SU + TZD + DPP-4 + SGLT2 + GLP-1 + Inzulín +
TZD
nebo DPP-4
nebo GLP-1
nebo
inzulín
SU
nebo DPP-4
nebo GLP-1
nebo inzulín
SU
nebo TZD
nebo
inzulín
SU
TZD
DPP-4
Inzulín
SU
nebo TZD
nebo inzulín
TZD
nebo DPP-4
nebo GLP-1
Komplexní
injekční
léčba
Bazální inzulín + prandiální inzulín nebo GLP-1 RA
Inzucchi et al Diabetologia 2012;55(6):1577-96Inzucchi SE et al Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0
ADA/EASD obecné stanovisko pro léčebnou
strategii
Mechanismus účinku metforminu
• zasahuje do oxidačního řetězce v mitochondriích,
zejména v hepatocytech
• upravuje odchylky v intracelulárním metabolismu kalcia v
inzulíndependentních tkáních( játra, svalstvo, tuková tkáň
• zpomaluje vyprazdňování žaludku
• snižuje resorpci sacharidů v tenkém střevě
Mechanismus účinku metforminu
• střevo ↑anaerobní metabolismus glukózy
↑ sekreci GLP-1
• játra ↓ glukoneogenezu
↓ glykogenolýzu
↓oxidaci mastných kyselin
• svaly ↑ vychytávání glukózy
↑ glykogeneze
↓ oxidace mastných kyselin
• tuková tkáň ↑vychytávání glukózy
Mechanismus účinku metformínu
• ovlivnění lipidového metabolismu (sníž TG, zvýš HDL-chol. a sníž. LDLchol.),
pokles plazmat. konc. VMK
• zvyšuje trombolytickou aktivitu
• zlepšuje hemorheologické vlastnosti krve
• příznivě ovlivňuje cévní permeabilitu
• snižuje glykaci
• snižuje oxidační stres
• snižuje plazmatickou koncentraci amylínu
• pozitivně upravuje hladiny PAI-1
• snižuje agregabilitu trombocytů
Závěry MTF
• Dle všech doporučení
poslední EASD/ADA
guidelines
• Účinnost
• Bezpečnost
Lékem 1. volby u všech DM 2.
typu Dobře potvrzená léčba
Další benefity : výhodné extraglykemické působení
snížení rizika cévních komplikací
redukce rizika rakoviny
terapie PCOS
Mechanismus účinku glitazonů
• Aktivace PPAR-gama - zvýšení transkripce
inzulín-sezitivních genů a naopak inhibice
exprese inzulín-rezistentních faktorů
• Snížení jaterní produkce glukózy a stimulace
odběru glukózy periferními tkáněmi
Mechanismus účinku glitazonů - následky
aktivace PPAR gama
• podporuje diferenciaci adipocytů
• redukuje expresi leptinu, rezistinu a TNF -alfa
• zvyšuje expresi lipoproteinové lipázy
• zvyšuje hladinu lipid-binding proteinu v adipocytech
• zvyšuje aktivitu a počet GLUT-4 (2,5x)
• zvýšená fosforylace inzulínového receptoru
• zvýšení kininázové aktivity inzulínových receptorů
• snížení jaterní produkce glukózy
Mechanismus účinku SU
• Působení na ATP dependentní kaliové kanály
beta bb. - zvýšení intracelulárního kalcia uvolnění
inzulínu ze sekrečních granul
• Působení na ATP dependentní kaliové kanály
jiných buněk
• Vliv na inzulínovou rezistenci ??
Voltage-gated
Ca2+ channel opens
Ca2+
Sulphonylurea-induced secretion
Sulphonylureas
directly block
KATP channel
-40 mV
Insulin release
Nesulfonylureová sekretagoga - glinidy
• mech. účinku je stejný, ale rychlý nástup účinku a
krátkodobé trvání (rychlá rezorbce z GIT a krátkodobý
poločas účinku) - proto regulátory prandiální sekrece
• eliminace stolicí - lze i při postiž. ledvin
• sníž HbA1c o 0,8-1,5%
• možná hypoglykemie, ale možné vynechání dávky
• Inkretinový efekt je popsán jako zvýšené uvolňování inzulínu pozorované po orálním požití
glukózy, v porovnání se stavem po i.v. infuzi glukózy1
• Za tento efekt odpovídají 2 hormony uvolňované po požití jídla2,3
GLP-11
− Uvolňovaný většinou z L buněk nacházejících se v ileu a tlustém střevě
− Místa účinku zahrnují: pankreatické β- a α- buňky, GI trakt, CNS a srdce
GIP1
− Uvolňovaný většinou z K buněk duodena a jejuna
− Místa účinku zahrnují: pankreatické β-buňky, adipocyty, neurální progenitorové
buňky4 a osteoblasty
1. Baggio et al. Gastroenterology 2007;132:2131-57
2. Drucker. Diabetes Care 2003;26:2929-40
3. Thorens. Diabete Metab 1995;21:311-8
4. Nyberg et al. J Neurosci 2005;25:1816-25
IV=intravenous; GLP-1=glucagon-like peptide-1;
GI=gastrointestinal; CNS=central nervous system;
GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide
Inkretinový efekt a úloha inkretinových hormonů
Účinky GLP-1
5
1
DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013
GLP-1 představuje komplexní terapeutický
přístup
8 orgánů a tkání, které zasahují do patofyziologických dějů ovlivňujících
rozvoj DM2
De Fronzo
„zlověstný oktet“
Mechanismus účinku DPP-IV inhibitorů
• Increased insulin biosynthesis and
secretion (glucose dependent)
• Decreased glucagon
• Potentially improved beta-cell function
Decreased
food intake
Other potential substrates
(e.g., GIP, GLP-2, PACAP)
DPP-IV
Inactive GLP-1
Active GLP-1
GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; PACAP=pituitary adenylate cyclase activating polypeptide
Adapted from Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Schirra J et al J Endocrinol 1998;156(1):177–186; Meier JJ et al Clin Endocrinol Metab
2003;88(6):2719–2725; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):
87–100; Gutzwiller J-P et al Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541–1544; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527.
inactive metabolites
Delayed gastric emptying
Činnost
Agonisté
GLP-11,2
Inhibitory
DPP-41,2
Produkce inzulinu +++ ++
1. fáze inzulinové
odpovědi
+++ ++
Glukagon;
pokles glykémie
+++ +
Vyprazdňování žaludku Zpomalení
Žádný
účinek
Příjem potravy Snížení
Žádný
účinek
Inkretinová léčba DM 2. typu:
Porovnání GLP-1 RA a DPP-4 i
53
DeFronzo 2008; Drucker 2006
Agonisté GLP1 – R
klinický pohled
Pozitiva
• Nezvyšují riziko
hypoglykémie
• Redukce hmotnosti
• Velmi účinné
• Snižují TK
Negativa
• s. c. aplikace
• Občas nevolnost
Základní úhrada x zvýšená úhrada
Kazuistika č 1
• Pan Tomáš – přišel v květnu 2010 ve věku 38 let jako recentní
DM- s klasickými příznaky únava, polyurie, polydypsie- mírný
úbytek hmotnosti
• RA: bezvýzn., OA: dosud s ničím neléčí, obézní výška 182
cm, váha 118 kg
• glyk 20,2 mmol/l, druhý den nalačno 16,0mmol/l, glykoHb
10,2%
• Hospitalizace - C peptid nalačno 2,7, po stimulaci 2,9
mikrog/l
• Přes IIT zaveden na Novomix 30% 16-0-10 a Siofor 2x1gr- s
tím dimise
• Po 3 měs při amb. KO : glykoHb 4,2%, 116 kg, občas pocity
hladu, ale nezachytil hypo, není schopen redukovat hmotnost
Kazuistika č 1 - pokračování
• Provedena kontrola C peptidu 1,7 mikrog/l a také vyš. antiGAD a
anti-IA2- negat
• Zaveden při ponechání Sioforu v dávce 2x1 gr na Victozu 0,6ml- s
čas obvyklým navýšením na 1,2 namísto inzulínu
• Od té doby trvale na této léčbě s 3 měs. intervaly kontrol– posl.
12/2017
• HbA1c 34…34…37...35…38…36…41..39 mmol/mol
• Cítí se dobře, zcela asympt., bez komplikací, hypo:O
• hmotnost postupně pokles- aktuálně 102 kg
• ( celkem od nasazení Victozy 16 kg)
Kazuistika č 1 - závěr
• Kazuistika dokumentuje výborný dlouhodobý efekt (> 7 roku) GLP-1
RA liraglutidu při včasném podání – v kombinaci s MTF krátce po
zjištění Dg
• Na kompenzaci diabetu – trvale norm. hodnoty HbA1c
• Nepřítomnost hypo
• Možnost redukce hmotnosti – zde podíl edukace, diety a pohybové
aktivity
• Pacient spokojený s léčbou, motivovaný, spoluúčast
Kazuistika č 2
• 51 letá žena
• DM 2. typu od r. 2009, léčená od počátku PAD
• Do r. 2011 na MTF
• Do r. 2015 na kombinaci MTF a pioglitazon (Competact 2x1)
• Do 10/2017 Competact 2x1 a Sitagliptin 1x1 (už tehdy nabízen GLP-1
RA)
• Terapie vždy upravena pokud glykoHb opak. nad 53 mmol/mol
• Komplikace diabetu: lehčí st. polyneuropatie DKK dle EMG, jinak 0
• Další DG.: hypertenze, dyslipidemie, hyperurikemie, coxartroza II.st
FA: Triplixam 10/5/2,5mg 1x1, Rosucard 40mg 1x1, Milurit 100mg
1x1
• FPG 7,7 mmol/l, PPG 7-11 mmol/l, HbA1c 67 mmol/mol
• BMl 35,2, TK 130/80 mmHg
• C peptid 2,6 mikrog/l
Kazuistika č 2 - pokračování
• Zavedena při ponechání Competactu v dávce 2x1 gr na Trulicity, s
obvyklým schematem léčby – 1. dávka aplikována ještě při kontrole,
pacientka je překvapena jednoduchostí a nebolestivostí aplikace,
gliptin vysazen
• Na léčbě je krátkou dobu – přes 2 měsíce
• HbA1c 55 mmol/mol
• Cítí se dobře, zcela asympt., bez hypoglykemie
• hmotnost – 2kg
• Při kontrole spokojena, uvádí, že měla na inj. léčbu přistoupit dříve
• Je motivovaná k redukci hmotnosti pro pohybové obtíže
Kazuistika č 2 - závěr
• Převedením pacientky, která je obézní s BMI nad 35, neuspokojivě
kompenzované na trojkombinaci PAD tedy splňující kriteria pro zvýšenou
úhradu z veřejného zdravotního pojištění bylo dosaženo zlepšení celkové
kompenzace již po 2měsících léčby. Dostavil se i příznivý vliv na hmotnost,
kterého by chtěla nemocná i nadále využít – chce pokračovat v léčbě
• Kazuistika dokumentuje využití GLP-1 RA v předinzulínové indikaci se zvýšenou
úhradou z veřejného zdrav. pojištění
Kazuistika č 3
• 59 letý muž
• DM 2. typu od r. 1999, léčený PAD do r. 2009
• 2009 přidán do terapie bazální inzulínový analog
• Komplikace diabetu: minim. neproliferativní diabetická retinopatie, jinak 0
Další DG.: hypertenze, chronická žilní insuficience, stav po tromboflebitidě bérce
• FA: Lozap 100mg 1x1, Agen 10mg 1x1, Detralex intermit
• Současná terapie DM: metformin 2x1g, linagliptin 5mg, glargin 44U
• FPG 5,4 mmol/l, PPG 7-11 mmol/l, HbA1c 61 mmol/mol
• BMl 31,9, TK 135/80 mmHg
• C peptid 1,9 mikrog/l
61Presentation titleDate
Kazuistika č 3- pokračování
• 11/2016 zahájena terapie přípravkem Xultophy® 16 dávkovacích jednotek a
metformin 2x1g
• Doporučená úprava dávky Xultophy® 2 dáv. jednotky každé 3 dny
k cílové FPG 4-6 mmol/l
• 1/2017 vytitrováno na 42 jednotek
• HbA1c za 2,5 měsíce (titrace z toho 6 týdnů) 54 mmol/mol,
• FPG 4,6 mmol/l, hmotnost – 1 kg
• HbA1c 10/2017 48 mmol/mol, hmotnost – 3kg
• Bez symptomatických hypoglykémií,
Kazuistika č 3 - závěr
• Převedením pacienta, který při léčbě kombinací PAD a bazálního analoga nebyl
dostatečně kompenzován, ačkoliv FPG dosahovala cílových hodnot, na
přípravek Xultophy®, došlo ke zlepšení celkové kompenzace již po 6 týdnech
titrace. V dalším období bylo dosaženo cílových hodnot kompenzace DM bez
hypoglykemií a s celkovou redukcí hmotnosti 3kg. Pacient je spokojený na
léčbě pokračuje dosud.
• Kazuistika dokumentuje využití GLP-1 RA k intenzifikaci léčby po bazálním
inzulínu
• Paní Hana:
• 48 letá žena, úřednice
• DM 2. typu v trvání 2,5 let
• dosud léčena GlucophageXR 2x 1000mg,
• hypertenze – Prestarium neo 5mg je TK uspokojivý- 130/80 mmHg,
• dyslipidemie – Simvax 20mg 1x1
• BMI 30,3, jiná onem.:O
• Odeslána (2012) pro neuspokojivou kompenzaci diabetu PL
• HbA1c 61 mmol/mol, FPG 6,2mmol/l, PPG 9,4 mmol/l,
• lipidogram: Tch 5,4 mmol/l, HDL chol 1,1 mmol/l, LDL chol. 3,7 mmol/l, TG 2,1 mmol/l
KAZUISTIKA gliptin + MTF
Proč vybrán gliptin ?
• jako inzulinový sekretagog – největší problém měla pacientka s PPG
• pro bezpečnost z hlediska hypoglykemie – pacient má zaměstnání s
velmi nepravidelným režimem- včetně stravování
• pro váhovou neutralitu
• s nadějí na ochranu beta bb. – včasná indikace
KAZUISTIKA
• Provedena edukace zaměřená na dietu na 200 gr S
• nasazena Onglyza 5 mg a ponechán GlucophageXR 2x1000 mg a upravena ter
statinem-Torvacard 20mg 1x1
•
• Výsledek za 3 měsíce:
• HbA1c 52 mmol/mol, FPG 5,7 mmol/l a PPG 6,8 mmol/l, žádné hypo, BMI
29,7
• Tch 4,7mmol/l, HDL chol 1,1 mmol/l, LDL chol. 2,6 mmol/l, TG 1,8 mmol/l
• Výsledek za 1/2 roku:
• HbA1c 50 mmol/mol, FPG 5,4 mmol/l a PPG 7,2 mmol/l, žádné hypo, BMI 29,2
• Výsledek za 1 rok:
• HbA1c 52 mmol/mol, FPG 5,7 mmol/l a PPG 6,8 mmol/l, žádné hypo, BMI 28,9
• převedena na komb. preparát komboglyze 2,5/1000mg 2x1 -dosud
• Výsledek za 1 a 1/2 roku:
• HbA1c 49 mmol/mol, FPG 4,8 mmol/l a PPG 8,6 mmol/l, žádné hypo, BMI 28,9
• Nezměnila se terapie dyslipidemie ani hypertenze
KAZUISTIKA
KAZUISTIKA - závěry
• Ukazuje v 1,5- letém horizontu účinnost saxagliptinu včasně přidaného k MTF
• Pacientka dosahuje cílové hodnoty HbA1c (posl. 49 mmol/mol)
• Je bez diabetických komplikací
• Zvládá bez problémů svůj život a práci – žádné hypo
• Zredukovala hmotnost - postupně celkem 3 kg
• Je s výsledky léčby spokojená
• Což by asi nebylo možné s SU
SGLT2- inhibitory - glifloziny
If plasma glucose levels get too high the glucose
transporters cannot reabsorb all the glucose,
leading to glucosuria
0 8.3
Plasma glucose (mmol/L)
Excretion
threshold
13.3
Saturation
threshold
25
0
1
2
Rateofglucosefiltration/
reabsorption/excretion(mmol/min)
3
Transport
maximum for glucose
(TmG)
Glucosuria starts
to occur
Glucose filtration
rate normally
proportional to
plasma glucose
concentration
No excretion
Reabsorbed glucose
Adapted from: Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551–9; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875–83.
In diabetes, glucose reabsorption
continues
• In diabetics, paradoxically even in the presence of hyperglycaemia, glucose reabsorption
continues, leading to sustained hyperglycaemia1,2
• SGLT2 reabsorbs glucose through an insulin-independent pathway, even in the presence of
hyperglycaemia3
3
0 8.3 13.3 25
Excretion
threshold
Saturation
threshold
Rateofglucosefiltration/
reabsorption/excretion(mmol/min)
Plasma glucose (mmol/L)
0
1
2
Reabsorbed glucose (diabetes)
Reabsorbed glucose (normal)
Adapted from: 1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551–9; 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875–83;
3. Nair S & Wilding JPH. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:34–42.
Glucose uptake into
tubular epithelial cells†
Transporter protein expression
SGLT2 GLUT2
0
1
2
3
4
5
6
7
Normalisedlevels
Healthy
Type 2 diabetes
*
*
0
500
1000
1500
2000
2500
Healthy Type 2
diabetes
AMGuptake(CPM)
*
In Type 2 diabetes, counterproductive increases
in SGLT2 upregulation and glucose reabsorption
may occur
*p<0.05; †from human exfoliated proximal tubular epithelial cells.
AMG, methyl-alpha-D-glucopyranoside; CPM, counts per minute.
Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427–34.
SGLTs are found throughout the body, but
SGLT2 is specific
to the kidney
Transporter Major site of action Function
SGLT1 Small intestine, heart,
trachea and kidney
Co-transports sodium, glucose and galactose
across the brush border of the intestine and
proximal tubule of the kidney
SGLT2 Kidney
Co-transports sodium and glucose in
the S1 segment of the proximal tubule
of the kidney
SGLT3 Small intestine, uterus, lungs,
thyroid and testis
Transports sodium (not glucose)
SGLT4 Small intestine, kidney, liver,
stomach and lung
Transports glucose and mannose
SGLT5 Kidney Unknown
SGLT, sodium-glucose co-transporter.
Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–81.
74
Normální transport glukózy v
ledvinách1–3
SGLT, sodíko-glukózový kotransportér.
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21.
SGLT2
Glukóza
Většina glukózy se
zpětně vstřebává v SGLT2
(90 %)
Proximální tubul
Zbývající glukóza se zpětně
vstřebává v SGLT1
(10 %)
Žádné nebo minimální
vylučování glukózy
Filtrace
glukózy
75
Inhibice SGLT2
ke snížení hyperglykémie u DM 2 typu1-4
Proximální tubul
Filtrace
glukózy
*Zvýšení objemu moči pouze ~1 další močení /den (~375 ml/den) ve12týdenní studii u zdravých jedinců a pacientů s DM 2. typu.4
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; 4.
FORXIGA™. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.
FORXIGA selektivně inhibuje SGLT2 v proximálním tubulu ledvin
SGLT2
Glukóza
FORXIGA
SGLT2
FORXIGA
Zvýšené vylučování
nadbytečné glukózy do moči
(~70 g/den, což odpovídá
280 kcal/den*)
76
ATPase
Tissue
reabsorption
SGLT and GLUT transporters facilitate insulin
independent reabsorption of filtered glucose in the
proximal tubule
SGLT2
• Low affinity
• High capacity
SGLT1
• High affinity
• Low capacity
S3 proximal
tubule lumen
(filtrate)
ATPase
SGLT1
GLUT1
GLUT2
SGLT2
Tissue
reabsorption
Glucose
1 Na+
Glucose
2 Na+
S1 proximal
tubule lumen
(filtrate)
GLUT, glucose transporter.
Hediger MA, Rhoads DB. Phsyiol Rev 1994;74:993–1026.
Přínos gliflozinů pro klinickou praxi
77
• Glykemická kontrola
• Nízké riziko hypoglykemie
• Pokles tělesné hmotnosti
• Snížení krevního tlaku
Jabbour SA. Postgrad Med. 2014 Jan;126(1):111-7. doi: 10.3810/pgm.2014.01.2731.
Kazuistika kombinace SGLT2i s
inzulínem
• Pac s DM 2. typu (žena věk 66 let)
• Trvání DM 14 let
• Z komplikací neprolif DR, polyneuropatie DKK lehčího stupně
• Hypertenze, dyslipidemie (Prestarium, Agen, Rhefluin,
Torvacard) – TK 135/80 mmHg
• Norm. fce ledvin
• BMI 29,2 (váha 83 kg)
• V ter: MTF 2x1gr, H-R 14-16-16j a H-N 30j
• HbA1c 70mmol(/mol, FPG 5-10 mmol/l, PPG 8-15 mmol/l, ale
občas i hypo zcela různě
• Další postup
• Přidán gliflozin – Invocana 100mg
• Beze změny dávek inzulínu, ale dopor selfmonit. G a případné
sniž. dávek –poučena
• Vysazen Rhefluin a dopor ko TK
• Za 3 měs : H-R 12-12-12 a H-N 30j (sníž pro sl. hypo na
počátku léčby) - HbA1c 64 mmol/mol
Ostatní beze změn, 1x genit I- zvládnuto běžnou lok. ter.,
redukce hmotnosti 3 kg, TK 130/80 mmHg
• Za 6 měs : inzulín beze změny, bez hypo, bez NÚ, HbA1c 58
mmol/mol, redukce 4,5 kg, TK 130/80mm Hg
Pokračování kazuistiky
Přínos kombinace SGLT2 s inzulínem
• Pokles HbA1c
• Neutralizace vlivu inzulínu na hmotnost, na
výskyt hypoglykemií
• Pokles TK
• Snížení variability glykemií
• Přidaná hodnota
EMPA-REG OUTCOME®: Empagliflozin je první
antidiabetikum s prokázaným snížením KV rizika
• Empagliflozin snížil hospitalizaci pro srdeční selhání o 35%
• Empagliflozin snížil smrt z KV příčin o 38%
• Empagliflozin snížil smrt z jakýchkoliv příčin o 32%
• Empagliflozin snížil primární cíl (komb. endpoint) o 14%
81
KV, kardiovaskulární
Zinman B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes.N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub
ahead of print]
Renální endpointy
studie EMPA-REG OUTCOME
• Nově vzniklá nebo zhoršující se nefropatie
– Nový nástup makroalbuminurie (UACR >300 mg/g)
– Zdvojnásobení sérového kreatininu provázené poklesem eGF
(MDRD) ≤45 mL/min/1.73m2
– Zahájení náhrady funkce ledvin
– Smrt v důsledku onemocnění ledvin
– Kompozit zdvojnásobení sérového kreatininu, zahájení
náhrady funkce ledvin nebo smrti v důsledku onemocnění
ledvin
82
Wanner Ch. et al. (in press)
Empagliflozin působí hemodynamicky
přímo v ledvinách
• Obnovením tubuloglomerulární zpětné vazby (TGF) empagliflozin
navozuje konstrikci aferentní arterioly a snižuje glomerulární
hypertenzi
83Adapted from: Cherney D et al. Circulation 2014;129:587
Skrtic M et al. Diabetologia. 2014;57:2599
SGLT2 inhibice
Aferentní vasomodulace
Implikace pro praxi:
• Glomerulární tlak klesá
• Časný marker:
- vstupní pokles GF
- redukce albuminurie
Kombinace MTF + gliflozin
• Studie
• Klinická praxe
• Kombinované preparáty – min. lepší compliance
• Dnes k dispozici:
• Dapagliflozin (Forxiga) + MTF = Xigduo
• Empagliflozin (Jardiance) + MTF = Synjardy
• Canagliflozin (Invokana) + MTF = Vokanamet
Kazuistika 1
• 46 letá žena s DM 2. typu v trvání 3 roky
• Obézní BMI 32,4
• Dále aterogenní dyslipidemie v terapii
atorvastatin 40mg
• Coxartroza obou kyčlí- l.sin až III. stupeň v
terénu vrozené dysplazie
• Jiné komorbidity :O
• Normotonička TK 120-130/70 mmHg
Kazuistika 1
• Dosud na terapii MTF, který v úvodu onem.
titrován na současnou dávku 2gr/den
• HbA1c od počátku sled. :
62…50…42…45….42….44….47….52….55...60
mmol/mol
• Od počátku edukace dieta pohyb
…hmotnostní redukce cca 7kg, dále váha
stagnuje, v pohybu omezena a také selhává
Kazuistika 1
• Aktuální stav komp. DM:
• HbA1c 60 mmol/mol
• Glykemie FPR 5,9…8,2 mmol/l
• PPG 7,5….10,1 mmol/l
• Glykosurie negativní
• Bez specifických komplikací DM
Kazuistika 1
• Přidán dapagliflozin ( Forxiga) 10mg
• S dobrou tolerancí bez NÚ
• Za 3 měsíce : HbA1c 52 mmol/mol
• Hmotnostní redukce 3kg
• Převedena na kombinovaný preparát dapagliflozin a
MTF- Xigduo ve stejném dávkování
• Za l/2 roku : HbA1c 50 mmol/mol
• Ještě redukce hmotnosti 2kg- tedy celkem 5kg
• SHRNUTÍ
Kazuistika 2
• 65letý muž s DM 2. typu v trvání 14 let
• Obézní – BMI 31,5
• Z komplikací DM: polyneuropatie DKK středně
těžkého až těžkého stupně a makroangiopatie
DKK – sy DN- opak. zhojený defekt na LDK, kde
byla i angioplastika 2012
neproliferativní retinopatie
• Komorbidity: hypertenze, dyslipidemie,
hyperurikemie, je po IM PS- řešeno direktní
angioplastikou RIA 2010
Kazuistika 2
• FA: Prestarium 10mg 1x1, Betaloc SR 200mg
l/2,0,0, Trombex 1x1, Indap 1x1, Torvacard 40
mg 1x1, Milurit 100mg 1x1
• Z hlediska DM: MTF 2gr/den, Lantus 40j ve 22
hod a Humalog R-P-V 16-16-14j
• Opakovaně edukován v dietě i pohyb. aktivitě,
kde i omezen - selhává
Kazuistika 2
• Aktuální kompenzace DM : HBA1c 87 mmol/mol
• FPG dle profilů 8,2….11,3 mmol/l
• PPG 7,5….18,1 mmol/l
• Ke stávající terapii byl přidán dapagliflozin 10mg
• Vysazen indap a dopor kontroly TK
• Upozorněn na možnost genitální infekce – která
se objevila nekomplikovaná- s úspěchem lok.
antimykotické léčby dle poučení
Kazuistika 2
• Za 3 měs. : HbA1c 65 mmol/mol
• Glykemie v profilech s max. 10 mmol/l
• Žádné hypo
• TK 130-140/70-80 mmHg – dapagliflozin
nahradil vysazený indapamid
• Dapa + MTF zaměněn za kombin. preparát
Xigduo
• Za l/2 roku : HbA1c 60mmol/mol
• Redukce hmotnosti 2kg, bez dalších komplikací