Primární a sekundární imunodeficience Jiří Litzman Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU a FN u sv. Anny v Brně. •Poruchy imunitního systému • • • •AUTOIMUNITA •IMMUNO- DEFICIENCE •ALERGIE SCID - Bubble boy •Bubble boy - David Phillip Vetter (1971 – 1984) • Imunodeficitní stavy •Primární •Následek genetické poruchy •Obvykle závažné, poměrně řídké •Sekundární •Důsledek jiného onemocnění, léčby, malnutrice, infekce, stresu... •Velmi časté, často probíhají méně závažně Sekundární imunodeficity •Poruchy metabolismu - urémie, diabetes, malnutrice •Iatrogenní vlivy - cytostatika, imunosuprese •Nádorová onemocnění •Virová onemocnění - AIDS, spalničky, CMV infekce, infekční mononukleóza •Splenektomie •Stres •Úrazy, operace, celková anestézie • Komplikace imunodeficiencí •Sklon k infekčním komplikacím, především závažným infekčním komplikacím. •Infekce mohou být způsobeny neobvyklými nebo oportunními patogeny. •Odpověď na antibiotickou léčbu může být nedostatečná. •Především u primárních imunodeficiencí nacházíme další komplikace dané dysregulací imunitního systému – autoimunity, alergická onemocnění, zánětlivá onemocnění. •Je zvýšen výskyt malignit. Toto zvýšení je extrémní u primárních imunodeficiencí asociovaných se zvýšenou lomivostí chromozomů. • Typické infekční komplikace podle typu imunodeficience •Protilátkové imunodeficience: opouzdřené bakterie •Poruchy komplementu: meningokokové infekce, jiné opouzdřené bakterie •T-lymfocytární imunodeficience: Herpesvirové infekce (nejdůležitější je cytomegalovirus), Pneumocystis jiroveci, mykobakterální infekce, hluboké plísňové infekce •Poruchy fagocytózy: Mykotické infekce, některé bakteriální infekce. Výskyt imunodeficiencí •Těžký kombinovaný imunodeficit ( SCID) - 1:50 000 porodů •Běžná variabilní imunodeficience - prevalence: 1:20 000 •Di George syndrom - 1:4 000 porodů • •HIV - infikováno 36.7 miliónů lidí 2015 (předpoklad) •Malnutrice: 22,9 % populace ( UNICEF 2016) • Typy imunodeficiencí podle postižené složky imunitního systému •Deficit tvorby protilátek •Abnormality počtu a funkce T-lymfocytů •Poruchy komplementového systému •Abnormality počtu a funkce buněk myeloidní řady •Kombinované imunodeficity • Biologické funkce imunoglobulinových molekul •Aktivace komplementového systému (IgG, IgM) •Opsonizace (zejména IgG) •Neuralizace antigenů (IgG, IgA, IgM) •Zábrana adherence (IgA, IgG) •Aglutinace, precipitace (IgG, IgM) •Degranulace žírných buněk (IgE) •Imunoregulace (zejména IgG) • Protilátkové imunodeficience •Největší klinické obtíže dělá deficit IgG. Poruchy tvorby IgA a IgM nevedou k výrazným klinickým komplikacím. •Nejčastěji postiženým systém je respirační trakt. Typický je výskyt bronchitid, pneumonií, sinusitid, otitid v dospělém věku. Dochází k rozvoji bronchiektázií. •Příčinou infekcí jsou zejména opouzdřené bakterie – Haemophilus sp., pneumokok, stafylokok, případně další. •Frekvence virových infekcí není nijak výrazně zvýšena. Výjimkou jsou enterovirové encefalitidy u nemocných s těžkou poruchou tvorby protilátek. Diagnostika protilátkových imunodeficiencí •Sérové hladiny IgG, IgA, IgM •Stanovení počtu B-lymfocytů (u řady onemocnění může být normální !). •Vyšetření hladin protilátek proti tetanickému toxoidu, pneumokokovému pouzdernému polysacharidu (PCP). •Sledování specifické protilátkové odpovědi po vakcinaci proteinovým (tetanický anatoxin) a polysacharidovým ( např. vakcína proti Salmonelle typhi) antigenům. Vyšetření před vakcinací a cca měsíc po vakcinaci. Nejdůležitější primární protilátkové imunodeficience •X-vázaná agamaglobulinémie: postiženi jen chlapci, manifestace po 6. měsíci věku. Způsobeno mutací Brutonovy tyrozinkinázy •Běžná variabilní imunodeficience (CVID). Postižena jsou obě pohlaví. Začátek klinické manifestace v kterémkoliv věku. Časté autoimunitní (ITP, perniciosní anémie) a zánětlivé (granulomatózní postižení) komplikace. Onemocnění zřejmě může být způsobeno mutací řady různých genů •Selektivní deficit IgA – prevalence cca 1:500. Často klinicky němý. Cave: anti- IgA protilátky při podání krevních derivátů. Možnost progrese do CVID. Sekundární hypogamaglobulinémie •Poruchy tvorby protilátek •Chronická lymfatická leukémie •Lymfomy •Myelom •Polékové hypogamaglobulinémie •Zvýšené ztráty imunoglobulinů •Nefrotický syndrom •Exudativní enteropatie - IBD, celiakie, střevní lymfangiektázie •Těžký atopický ekzém •Peritoneální dialýza Hypogamaglobulinemie u pacientů s CLL •Při stanovení diagnózy je hypogamaglobulinemie prokazatelná asi u 8% pacientů. •U pacientů 7 let po stanovení diagnózy ji lze prokázat v 70%. •Není ovlivněna probíhající onkologickou léčbou. •Řada studií prokázala vztah mezi počtem infekcí a hladinou imunoglobulinů. •U nemocných s klinickou manifestací je indikována profylaktická antibiotická léčba nebo substituční imunoglobulinová léčba. Porucha tvorby protilátek u myelomu •Přítomnost paraproteinu může vést k hypergamaglobulnémii. • Sníženy jsou ale hladiny specifických protilátek (včetně antimikrobiálních). •Následkem je často symptomatologie vycházející s humorálního imunodeficitu – zejména časté a komplikované respirační infekce. •Na imunodeficitu se může spolupodílet granulocytopenie a porucha funkce T-lymfocytů. •Při závažném průběhu je indikována substituční imunoglobulinová léčba. • Hypogamaglobulinémie při nefrotickém syndromu •Výrazný je zejména pokles hladiny IgG, zatímco hladiny IgA a IgM jsou změněny minimálně. •Je zachována tvorba specifických postvakcinačních protilátek. • Vzhledem ke ztrátovému charakteru hypogamaglobulinémie není používána imunoglobulinová substituční léčba. •Na imunodeficitu se může spolupodílet deficit T-lymfocytů způsobený nedostatkem vitamínu D. •Pacienti mohou trpět opakovanými bakteriálními respiračními nebo močovými infekcemi, může se rozvinout i sepse. Sekundární polékové hypogamaglobulinémie •Anti CD20 monoklonální protilátky (rituximab) •Glukokortikoidy •Další „klasická“ imunosupresiva – zejména metotrexat, azathioprin…. •Další látky zasahující do vývoje B-lymfocytů (Ibrutimib…) •Sulfasalazin (revmatologie, gastroenterologie) •Antiepileptika (karbamazepin, fenytoin) •Penicilamin (gastroentrologie) •Kaptopril (antihypertenzivum) • Neutrofilní granulocyty •Nejdůležitější buňky zapojené do nespecifické celulární imunity namířené proti mikrobům: •Jsou nejčetnějšími leukocyty periferní krve •Mají výbornou schopnost pronikat do postižených tkání •Mají řadu mechanismů schopných zabíjet baktérie a plísně •Jsou i významnými producenty prozánětlivých cytokinů v časných fázích zánětu. Poruchy počtu a funkce granulocytů – klinická manifestace •Granulocytopenie - Především nekrotizující záněty sliznic. Nejčastěji postižení v oblasti úst (gingivitida, tonsilitida), konečníku, genitálu. Teploty. • •(Získané) funkční poruchy granulocytů – stafylokové pyodermie, flegmóny. Infekce opouzdřenými bakteriemi. • •Primární poruchy funkce granulocytů – sklon k tvorbě abscesů, bakteriální i mykotické infekce. • Klasifikace neutropenie •Lehká neutropenie <1500 a >1000 buněk/ ml •Středně těžká neutropenie >500 a <1000 buněk/ ml •Těžká neutropenie <500 buněk/ ml •Agranulocytóza obvykle definována poklesem počtu granulocytů pod <200 buněk/ ml (ale existují i jiné definice!) • •Chronická neutropenie – trvá > 3 měsíce. • Sekundární neutropenie •Chemikálie (DDT) •Onemocnění postihující kostní dřeň( např. malignity) •Závažné infekce •Radiace •Autoimunitní choroby ( SLE) •Poruchy výživy – nízké hladiny B-12, folátů, •Cytostatika •Řada dalších léků • Polékové neutropenie •Idosynkratické – nepředvídatelné, nezávislé na dávce. Nejčastěji se jedná o imunologický mechanismus ( II, případně IV typ přecitlivělosti), případně toxický při metabolických abnormalitách. Mohou být velmi závažné. Jedná se o typ B nežádoucího účinku léku. •Toxické – jsou predikovatelné, u konkrétního léku relativně časté, poměrně lehké. Jedná se o typ A nežádoucího účinku léku. Sekundární neutropenie •Je odhadováno, že asi 70% získaných agranulocytóz je způsobeno léky •Spektrum je velmi široké. Mezi nejdůležitější bývají uváděny: •Protizánětlivé léčky: sulfasalazin, nesteroidní antiflogistika •Antibiotika •Carbimazol ( lék hypotyreózy) •Antipsychotika • Primární granulocytopenie •Kostmannům syndrom – vrozená těžká granulocytopenie •Cyklická granulocytopenie •Řada dalších komplexních vrozených onemocnění doprovázených granulocytopenií • Kostmannův syndrom •Těžká vrozená aganulocytóza •Zástava vyzrávání na úrovni promyelocytů a myelocytů •V periferní krvi <200 neutrofilů/ml •Nekrotizující záněty kůže a sliznic •Genetická příčina: nejčastěji mutace genu pro leukocytární elastázu Cyklická granulocytopenie •Nekrotizující a ulcerující záněty sliznic a kůže doprovázené horečkami. •Ataky se cyklicky opakují zhruba po 3 týdnech. •Příčinou je často mutace genu pro granulocytární elastázu. • Primární poruchy funkce granulocytů •Chronická granulomatózní choroba – porucha tvorby reaktivních metabolitů kyslíku, mutace složek NADPH oxidázy. Tvorba abscesů (jaterních, periproktálních i v jiných částech těla), tvorba granulomů. •Leukocyte adhesion deficiency (LAD) syndrom – porucha exprese adhezívních molekul CD11/CD18. Porucha vazby granulocytů na endotelie. Tj vznikají flegmóny s pouze serosním ( ne hnisavým) obsahem, v krvi je ale výrazná granulocytóza. Chronická granulomatózní choroba •Opakované abscesy nejčastěji postihující játra, periproktální oblast, plíce, objevují se hnisavé lymfadenitidy, osteomyelitidy. •Granulomy mohou působit útlak, například žlučovodů. •Většinou poměrně časný nástup obtíží, první příznaky se však vzácně mohou objevit i v dospělosti. •Příčinou jsou kataláza-pozitivní mikroby: stafylokoky, E. coli, Serratie, Candidy. •Porušeny jsou složky NADPH oxidázy - p91, p22, p67, p47 (phox). Deficit leukocytárních integrinů (LAD) •Opožděné odhojování pupečníku s omfalitidou. •Abscesy s malou tvorbou hnisu. •Často postižena periproktální oblast, objevují se gingivitidy, lymfadenitidy, kožní infekce. • Porucha hojení ran. •V krvi výrazná leukocytóza i mimo akutní infekci. •Příčinou syndromu je porucha syntézy CD18, nevytváří se komplex CD11/CD18. T-lymfocyty - funkce •Pomocná funkce (především CD4+ lymfocyty) •Aktivace makrofágů ( Th1) •Pomoc při tvorbě protilátek ( Th2) •Prozánětlivý efekt (Th17) •Regulační funkce (CD4+) •Pomocná a regulační funkce je prostředkována především tvorbou cytokinů •Cytotoxický efekt (CD8+ lymfocyty) • T lymfocyt - centrální regulátor imunitní odpovědi • • • • •APC • •Th •cell • •B cell • •Tc •cell •NK •Ag •Ag •Ag • •NK cell •Cytokines • • •Granulocyte • • • • • • • • • •Macrophage • • • • • • • •Cytokines • •Antigen-presenting cell • Poruchy počtu a funkce lymfocytů: klinická manifestace •Zvýšená náchylnost k virovým infekcím, zejména herpesvirovým. Nejvýznamnější je náchylnost v CMV komplikacím. Aktivace EBV může vést ke vzniku EBV lymfoproliferativnímu syndromu. •Mykobakteriální infekce •Těžké poruchy: uplatňují se i oportunní patogeny: Pneumocystis jiroveci, hluboké mykózy, mozková toxoplasmoza ( typická pro HIV+ pacienty). Deficience komplementového systému •C1-C4 : častý vývoj systémových imunokoplexových chorob (SLE-like), náchylnost k pyogenním infekcím. •C3-C9: zejména náchylnost k pyogenním infekcím. U deficitu C9 jsou typické opakované meningokové meningitidy. •C1 INH: hereditární angioedém. Imunodeficit po spelenektomii, při hyposlenismu •Patogeneze: porucha tvorby IgG protilátek proti polysacharidovým antigenům •Porucha fagocytózy při deficitu tuftsinu •Porucha fagocytózy polysacharidových antigenů splenickými makrofágy •Pro dysfunkci sleziny svědčí přítomnost Howell-Jollyho tělísek v erytrocytech (zbytky erytrocytárních jader) – senzitivita ani specificita však není dostatečná. Imunodeficience po splenektomii •Způsobena poruchou fagocytózy ve slezině i na periferii (deficit tuftsinu), snížená tvorba antipolysacharidových protilátek. •Nejzávažnější komplikací je rozvoj hyperakutní pneumokové sepse. •Prevence: očkování proti pneumokokovi, Haemophilu influenzae B a meningokokovi, profylaktické podávání PNC. OPSI syndrom (overwhelming postsplenectomy infection) •Téměř výhradně u splenektomovaných pacientů •Hyperakutně probíhajíc sepse, nejčastěji způsobená Pneumokokem, případně dalšími opouzdřenými mikroby. •Rozvine se u 3-5% nemocných po splenektomii. •Popsány i u adekvátně vakcinovaných pacientů. •Riziko je celoživotní, největší je v prvních 5 letech po splenektomii. •Letalita 50-80%. Hyposlenismus •Systémové choroby •Amyloidóza •Celikaie •Sarkoidóza •Dlouhodobá parenterální výživa •AIDS •Věk do 2 let Imunodeficit po traumatu, popáleninách •Dávány do souvislosti s aktivací imunitního systému a tvorbou prozánětlivých cytokinů (IL-1, TNF-alfa) a následnou aktivací především monocytomakrofágových buněk s rozvojem sytémové zánětliví reakce (SIRS) a následné kompenzatorní protizánětlivé rekce (CARS). Imunodeficit v těhotenství •Suprese Th1 buněk a zvýšená aktivita Treg lymfocytů. •Alterace funkce NK buněk, dendritických buněk, snížená exprese HLA-antigenů. •Zvýšený výskyt bakteriálních i virových infekcí. •Na zvýšeném výskytu infekcí se podílejí i anatomické změny během těhotenství (uroinfekce). • • Imunodeficience při stresu •Akutní stres: zvýšená frekvence virových infekcí, zejména exacerbací herpesvirových infekcí nebo respiračních infekcí •U chronického stresu přistupuje i zvýšená náchylnost k malignitám •Nalezeny změny v počtu a funkci NK buněk a T-lymfocytů Imunodefcience při infekcíh •Viry : HIV, ale též spalničky, herpesviry •Bakterie – méně významné, uplatňují se zejména bakterie produkující superantigeny ( stafylokoky, streptokoky) Imunodeficity při biologické terapii •Monoklonální protilátky namíření proti B-lymfocytům (např. Rituximab) – nebezpečí vzniku hypogamaglobulinémie různé délky trvíní. Může se rozvinout i granulocytopenie. •Někdy je nutno zahájit substituční imunoglobulinovou terapii. •Monoklonální protilátky interferující s granulocytární migrací (např. natalizumab – protilátky proti alfa-4-integrinu) – nebezpečí rozvoje progresivní multifokální panencefalitidy JC virus). •Anticytokinová terapie (např anti TNF alfa – infliximab, adalimumab) – nebezpečí reaktivace TBC, bacteriální sepse, invazivních plísňových infekcí. Tyto komplikace jsou řídké u biologické terapie namířené proti IL-1. Imunita ve stáří •Komplexní deficit a dysregulace imunitního systému ve stáří bývá označován jako imunosenescence. •Porušena primární imunitní rekce, naproti tomu sekundární imunitní rekce obvykle nebývají oslabeny. •Pokles počtu lymfocytů, zejména CD4+, hladiny imunoglobulinů vykazují spíše zvýšení. •Celkově snížená imunitní reaktivita vede k mírným celkovým příznakům infekcí ale i k relativní sekundární imunodeficienci. •Porucha regulace se projevuje častým výskytem autoprotilátek a paraproteinů, ty však obvykle nevedou ke klinickým onemocněním. Imunodeficience při chronickém renálním selhávání •Patogeneze: poruchy fagocytózy a buněčné imunity způsobené deficitem vitamínu D3. •Působení uremických faktorů. •Porucha fagocytózy v důsledku aktivace na dialyzačních membránách. •Sekundární protilátková imunodeficience v důsledku poruchy T-lymfocytů. •Klinický obraz: zvýšená incidence TBC, stafylokových infekcí, chronické nosičství HBsAg Imunodeficience při diabetu •Komplexní porucha imunitních funkcí, nejvíce porušena fagocytóza (chemotaxe, zabíjecí schopnost), dáno porušeným metabolismem glukózy v granulocytech. •Lze prokázat i abnormality T-lymfocytů. •Důležitá je i porucha prokrvení tkání. Následkem je i nedostatečný průnik granulocytů do místa zánětu. •Pyodermie, špatné hojení ran, flegmóny, periferní nekrózy, mykotické kožní infekce. Imunodeficience při chronickém selhávání jater •Nízké hladiny složek komplementového systému, porucha funkce a počtu neutrofilů při hypersplenismu. •Při portálním shuntu je porušena funkce Kupferových buněk ve smyslu odstraňování částic přicházejí v krvi z portálního řečiště. •Sklon k flegmónám, pyodermiím, plicním komplikacím. •Těžké jaterní selhání – sklon k sepsím a bakteriální peritonitidě. Imunodeficience způsobené poruchami výživy •Může se uplatňovat proteinokalorická malnutrice, hypovitaminózy, nedostatek stopových prvků. •Konkrétní postižení imunitního systému závisí na tom, jaká složka potravy je nedostatečná. •Je odhadováno že těžká malnutrice zhoršuje zvyšuje mortalitu pneumonie 10x, gastroenteritidy 30x. •Příčinou může být podvýživa, anoraxia nervosa, alkoholismus, choroby zažívacího traktu. •Klinicky pacienti trpí zvýšenou frekvencí infekcí včetně infekcí parazitárních a mykobakteriálních. zinek lymfopenie, atrofie thymu, postižení subpopulací T lymfocytů, ¯ kožní reaktivita, ¯ odpověď na cytokiny železo postižení funkce T lymfocytů, ¯ aktivita fagocytů, ¯ IgG, ¯ odpověď na cytokiny (zejména IL-2), riziko infekcí parazitární a oportunních kmenů rodu Candida měď lymfopenie, ¯ IL-2 odpověď selen ¯ antioxidační ochrana, virulence virů vitamín A lymfopenie, ¯ funkce slizniční bariéry, ¯ T-buněčná odpověď (Th2), ¯ funkce fagocytů a NK buněk vitamín E ¯ antioxidační ochrana, hladin IgE, produkce PGE2, virulence virů vitamín C ¯ plasmatická koncentrace glutathionu, ¯ fagocytárních funkcí a riziko infekcí Sekundární imunodeficience při nedostatečném přísunu některých prvků a vitamínů Neimunodeficitní choroby, které se mohou manifestovat příznaky (humorálního) imunodeficitu •Alergické choroby respiračního traktu •Adenoidní vegetace •Gastroesofageální reflux •Anatomické abnormality •Cystická fibróza •Ciliární dyskineze DD Adenoidní vegetace • • Příručka pro praxi Adenectomie ČSOHK Respirační příznaky GERD Výsledek obrázku pro gastroesophageal reflux infant Výsledek obrázku pro ciliary ultrastructure DD Primární ciliární dyskinese - PCD • • • • • • Cystická fibróza •Autozomálně recesivní dědičnost. Gen- cystic fibrosis conductance regulator- vytváří chloridový kanál. •Tvorba abnormálně viskózních sekretů. •Chronická bronchitida se vznikem bronchiektázií, opakované pneumonie. Pacienti obvykle kolonizováni Ps. aeruginosa, Ps. cepacia. •Postižení exokrinní funkce pankreatu, porucha trávení tuků a bílkovin, časté objemné stolice. •Mekoniový ileus, pseudomekoniový ileus •Biliární cirhóza •Diagnóza: potní test, biochemické abnormality, průkaz mutace. Ne vždy musí deficit některé složky imunitního systému vést k výrazné klinické manifestaci •Selektivní deficit IgA ( prevalence asi 1:500). •Deficit aktivátoru třeští cesty komplementu - manózu vážícího lektinu (MBL) (homozygotní deficit 5%, hetrerozygotní deficit 25% lidí). •Deficit CCR5 Δ32( v Evropě asi 1% homozygot, 5-10% heterozygotů) – snad zhoršuji komplikace při flavirových infekcích ( klíšťová encefalitida), průsobí protektivně proti HIV, možná moru. •Můžeme se ale setkat s například i s nemocnými s výraznou hypogamaglobulinémií bez příznaků imunodeficitu. Manózu vážící lektin •Po vazbě na manózové zbytky na povrchu baktérií aktivuje C2 a C4. •Asi u 25% populace lze prokázat heterozygótní deficit. •Deficit MBP je u dětí asociován s mírně vyšší frekvencí banálních infekcí a komplikacemi při cytostatické léčbě. Současná terapie primárních imunodeficitů •Nejtěžší stavy (SCID, LAD syndrom, Wiskottův-Aldrichův syndrom) - transplantace hematopoetických buněk. •Protilátkové imunodeficity: substituční imunoglobulinová léčba + v případě nutnosti antibiotická profylaxe. •Ve většině ostatních případů je možná pouze antibiotická profylaxe. •Vždy je nutné se vyhnout očkování živými vakcínami. •U nemocných s T- buněčnými a kombinovanými imunodeficity je možno podávat pouze ozářené krevní deriváty - nebezpečí vzniku transfúzí indukované GVHR. • • • Genová léčba imunodeficitních stavů •Principem je transdukce chybějícího genu do cílových (u primárních imunodeficiencí nejlépe CD34+) buněk. •Používány jsou retrovirové vektory, u nichž byly geny gag, env, pol nahrazeny požadovaným genem. Ponechány jsou sekvence LTR umožňující inzerci DNA do genomu buňky. •Součástí vektoru je i reverzní transkriptáza umožňující přepis z RNA na c-DNA. •Experimentálně využíván u některých typů SCID (není-li vhodný dárce hematopoetických buněk). •Ojedinělé případy chronické granulomatózní choroby, Wiskottova-Aldrichova syndromu.