Některé všeobecné aspekty patofyziologie hormonů VL 14. 3. 2018 Hormony ochemické messangery, které jsou transportovány v tělesných tekutinách oFunkce: modulátory systémových a celulárních odpovědí oÚčinky: vlokální vgeneralizované o Účinek hormonů Full-size image (26 K) •Bienertová-Vašků J, Zlámal F, Nečesánek I, Konečný D, Vasku A. •PLoS One. 2016 Jan 15;11(1) • Image •Regulace energetické homeostázy •MCH=melanin concentrating hormon Účinky hormonů oPleoitropismus: vjeden hormon má více účinků v různých tkáních vvíce hormonů se účastní na modulaci jedné funkce o o o Image •Interakční homeostatický systém: komunikace mezi tělem a mozkem prostřednictvím neuronů a faktorů cirkulujících v krvi S25798-18-f05 •Endokrinopatie Výkon buňky oAkutní-monotropní oChronický-pleiotropní o oResponsivní buňka-schopná postreceptivně realizovat přiměřenou odpověď oReceptivní buňka-vybavená receptorem o o o o Způsoby působení hormonů oAkutní účinky-postranslační oPozdní účinky®genomové-®trofické (buněčný růst a buněčné dělení oRegulace receptorů: oup-regulace (genomová) vhomologní vheterologní odown-regulace (membránová) o o Způsoby sekrece hormonů oSekrece endokrinní-do krve přímo či nepřímo přes ECT oSekrece parakrinní - nepřechází nutně do krve (zejména růstové faktory, neuroparakrinie oSekrece autokrinní - např. presynaptická neuromodulace uvolňování NE. o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o Interakce hormon-receptor Interakce hormon-receptor C:\WIND95\Plocha\Původní plocha\ins.jpg •Koncepce multireceptivní buňky •Předpokládaná reciproční endokrinní regulace funkce kosti a tukové tkáně. Osteoblasty produkují karboxylovaný osteokalcin (OCN), který se následně váže na kostní minerál zralé kosti. Resorbce kosti řízená osteoklasty vede k uvolnění nekarboxylovaného osteokalcinu (ucOCN) do krve, což vede ke zvýšené produkci insulinu v pankreatu. •Insulin podporuje sekreci OCN osteoblasty stejně jako dekarboxylaci OCN osteoklasty. Insulin má také pozitivní efekt na sekreci leptinu adipocyty. Novotvorba a resorbce kosti prostřednicvím hypotalamických účinků leptinu představuje mechanismus vedoucí k supresi produkce ucOCN a modulaci ucOCN insulinem v závislosti na příjmu potravy. Třídy hormonů podle struktury Funkční klasifikace hormonů Zpětnovazebná kontrola VAZEBNÉ GLOBULINY HORMONŮ os malou afinitou a specifitou pro hormon oalbumin, orozomukoid, a1-kyselý glykoprotein ovysokoafinitní s vyšší specifitou o TBG, Transkortin (CBG), SHBG o¯ vazebných proteinů: Dysproteinemie akutní a chronické ovazebných proteinů: Jaterní cirhóza o A:\OBR45-8.JPG •Signální transdukce A:\OBR45-9.JPG •Signální transdukce A:\OBR45-11.JPG •Signální transdukce A:\OBR45-10.JPG •Signální transdukce A:\OBR45-13.JPG •Účinek hormonů •nebílkovinné povahy •na transkripci genů S25798-03-f10ab S25798-03-f10cd •4 třídy DNA-vazných proteinů • Image •Schema of human circadian system. RHT, retinohypothalamic tract; •SCN, suprachiasmatic nucleus; PVN, paraventricular nucleus C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2015-02-25 Circadian R-1\Circadian R-1 001.jpg • •Clin Invest. 2011 Jun;121(6):2133-41. Circadian rhythms, sleep, and metabolism. •Huang W1, Ramsey KM, Marcheva B, Bass J. •ANS-autonomic nerve system •BMR-basal metabolic rate An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms485077f1a.jpg •Nat Rev Neurosci. 2012 Mar 7; 13(5): 325–335 Cirkadiánní rytmicita oCentrální „hodiny“ jsou v n. suprachiasmaticus (přední thalamus). SCN neurony generují rytmicitu, elektrickou aktivitu a produkují synchronizující signály, které řídí fázi oscilace tzv. periferních hodin (játra, ledviny, srdce, plíce a svaly). Cirkadiánní rytmicita oRytmická aktivita SCN je synchronizována externím světlem přes sítnici. oPeriferní tkáně produkují rytmické fyziologické výstupy, které jsou vedeny SCN a synchronizovány s prostředím, což má za úkol zajistit optimální aktivitu nebo odpověď na potřeby organismu v příslušné denní nebo noční době. Full-size image (81 K) •Circadian disruption affects multiple organ systems. The diagram provides examples of how circadian disruption negatively impacts the brain and the digestive, cardiovascular, and reproductive systems. Though the diagram displays unidirectional affects, there are various feedback loops that exist within the system and interactions that occur between these systems. Cirkadiánní rytmicita oCirkadiánní oscilace vznikají také na úrovni genové exprese a modifikace proteinů a jejich sekrece. Tyto oscilace jsou řízeny produkty hlavních cirkadiánních genů. o C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2015-02-25 Circadian R -2\Circadian R -2 001.jpg •Clin Invest. 2011 Jun;121(6):2133-41. Circadian rhythms, sleep, and metabolism. •Huang W1, Ramsey KM, Marcheva B, Bass J. C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2015-02-25 Circadian R -3\Circadian R -3 001.jpg •Clin Invest. 2011 Jun;121(6):2133-41. • Circadian rhythms, sleep, and metabolism. •Huang W1, Ramsey KM, Marcheva B, Bass J. Cirkadiánní rytmicita oFunkce cirkadiánního systému klesá s věkem. U lidí se ukazuje předstih ve fázi a redukované amplitudy cirkadiánní rytmicity teploty a sekrece hormonů (zejména melatoninu a kortizolu). •Nature, 491 (2012), pp. 348–356 •Nature, 491 (2012), pp. 348–356 Příklady cirkadiánních rytmů u savců oProdukce melatoninu oSekrece kortizolu oTeplota tělesného jádra oExkrece K+, Na+, Ca++ a vody močí oArteriální krevní tlak oHematologické proměnné (hemoglobin, hematokrit, lymfocyty aj.) oElektroencefalografická aktivita oCyklus odpočinek-aktivita oSekrece růstových hormonů oTSH C:\PCSCAN\FIG51-9.JPG Pulsatilní a diurnální povaha glukokortikoidní sekrece S25798-18-f03 Full-size image (17 K) •Erin L. Zelinski, Scott H. Deibel, Robert J. McDonald •Neuroscience and Biobehavioral Reviews 40 (2014) 80–101 Noční práce oobrací jídelní režim a vede k expozici světlu v nočních hodinách. Expozice světlu v nočních hodinách vede k poruše tvorby serotoninu v SCN, což vede k ovlivnění center zodpovědných za kognici a hypotalamických jader, které ovlivňují metabolismus a periferní cirkadiánní oscilátory. Světlo v noci ovlivňuje sekreci a denzitu receptorů pro melatonin. Noční práce oZvýšený BMI vede k alteraci signalizace leptin/ghrelin, což dále alteruje homeostazování energetického stavu organismu. To vede k rozvoji obezity, diabetu nebo kardiovaskulárních nemocí. Noční práce oNižší účinnost melatoninu jako antioxidantu se asi účastní v rozvoji předčasného stárnutí, nemocí srdce a malignit. Noční práce vede také k jídlu v noci, které je spojeno s preferencí potravin s vysokým obsahem cukru a tuků. Metabolismus cukrů a tuků přitom nepracuje optimálně, což vede ke zvýšené adipozitě a inzulínové rezistenci. Pásmová nemoc – jet lag oje únava a poruchy spánku plynoucí z narušení biorytmů po rychlém leteckém překonání několika časových pásem. Příznaky bývají obvykle horší při cestování směrem na východ (než na západ) a u starších lidí. Při cestách na východ má člověk problém usnout, při cestách na západ se budí brzy ráno. Mezi typické příznaky patří zejména únava, nespavost a nechutenství, částečně též nevolnost, dezorientace, podrážděnost. Aklimatizace může trvat několik dnů. Melatonin oRytmicita melatoninu se přizpůsobuje kratším nocím v noci a delším v zimě pouze v případě, že žijeme v přirozeném cyklu světlo – tma. oTo, že žijeme v umělém světle, vede k oddálení začátku biologické noci v létě i v zimě. Protože tedy dochází k tomu, že žijeme stále v letní periodě, zůstává stejná biologická délka noci, ale ne cirkadiánní časování. oDíky víkendu dochází k sociálnímu jet-legu. An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms485077f3.jpg •Potential mechanisms of circadian clock-dependent regulation of neurodegenerationThe circadian clock regulates metabolism, ROS homeostasis, DNA repair and, probably, autophagy (circadian clock controlled systems and pathways are shown in green). Disruption of circadian system function will compromise the activities of these systems, which will lead to oxidative stress (shown in red) and accumulation of intra- and extra-cellular aggregates in the brain. This in turn will lead to brain cell death and degeneration of brain structures (shown in yellow). Similar mechanisms can contribute to the changes in the brain during the normal ageing. Image Možné cesty, kterými mohou cirkadiánní dysregulace ovlivňovat psychosociální účinky na progresi rakoviny o(A) reprezentuje aktivaci endokrinní stresové odpovědi spojenou s psychosociálním distresem a jinými psychosociálními faktory. oOpakovaná aktivace stresové odpovědi může vést k dysregulaci cirkadiánních rytmů (B), zatímco poruchy spánkových cyklů, rytmů odpočinek-aktivita, genetické defekty nebo poruchy suprachiasmatické poruchy mají za následek endokrinní abnormality (C). oHypotézy o přímém vlivu hormonů na růst tumoru počítají s účastí metabolických cest nebo s ovlivněním exprese onkogenů (D). oNeuroimunitní efekty mají široký dopad a zahrnují vrozenou imunitní konstrituci, funkci T a B buněk, expresi cytokinů a adhezivních molekul, pohyb buněk a diferenciaci imunitních buněk(E). oPorucha cirkadiánních rytmů je asociována s abnormalitami pohybu imunitních buněk a buněčných proliferačních cyklů (F). oEistuje hypotéza, že „rytmicitní“ geny jsou úzce vázány na růst tumoru a že dokonce tumory mohou být přímým následkem cirkadiánní dysregulace (G). oImunitní obrana proti tumorovému růstu zahrnuje jak specifické mechanismy (cytotoxické T-lymfocyty při účasti TH buněks, lýzu protilátkami produkovanými B-lymocty), tak nespecifické děje(lytická aktivita NK, makrofágů a granulocytů; H). Děkuji vám za pozornost C:\Users\prof. Vasku\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet Files\Content.Outlook\8AMP5XCM\20130925_090222.jpg C:\Users\prof. Vasku\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet Files\Content.Outlook\8AMP5XCM\20130925_090205.jpg •Petra Strocholcová: kocúr Rúfus