VL 21. 3. 2018 pqdweb?vinst=PROD&fmt=4&filenumber=1&clientid=45397&vname=PQD&RQT=309&did=827332461&scaling=HALF&ts =1177404005&vtype=PQD&rqt=309 S25798-18-f07 pqdweb?vinst=PROD&fmt=4&filenumber=4&clientid=45397&vname=PQD&RQT=309&did=827332461&scaling=HALF&ts =1177404129&vtype=PQD&rqt=309 ÒAt the molecular level there is little difference in the way how cellular activity is regulated between classical neurotransmitters that act across synaptic clefts, intercellular factors acting across gap junctions, classic endocrine and paracrine activity and a variety of other chemical messengers involved in cell regulation - such as cytokines, growth factors and interleukins; ÒProgress in basic cell biology has revealed the biochemical similarities in the messengers, receptors and intracellular post-receptor mechanisms underlying all these aspects of cell function. S25798-18-t05 C:\PCSCAN\FIG49-5.JPG ÒTRH (thyrotrophin-releasing hormone) je secernován v hypotalamu a je transportován portálním systémem do hypofýzy, kde stimuluje thyreotropní buňky k produkci thyreoidního stimulačního hormónu (TSH). ÒTSH se sekretuje do systémové cirkulace, kde stimuluje vychytávání jódu štítnou žlázou a syntézu a uvolnění T3 a T4. ÒKonverze T4 na T3 v periferních tkáních je stimulována TSH. ÒT3 a T4 vstupují do buněk, kde se vážou na nukleání receptory a ovlivněním transkripce genů zvyšují metabolickou i buněčnou aktivitu. ÒZpětné vazby mezi T3, T4, TRH a TSH. S25798-18-f01 Full Size Image •Manifestace hyper- a hypotyreoidních stavů S25798-18-f19 S25798-18-f20 S25798-18-t22 S25798-18-f21 S25798-18-t23 S25798-18-t21 Òcharacterized by autonomous aldosterone overproduction by the adrenal glands, affects 6% of the general hypertensive population and can be either sporadic or familial. ÒAldosterone-producing adenoma (APA) and bilateral adrenal hyperplasia (BAH) are the two most frequent subtypes of sporadic PA and 4 forms of familial hyperaldosteronism (FH-I to FH-IV) have been identified. ÒGermline mutations in KCNJ5 and CACNA1H cause FH-III and FH-IV, respectively, while germline mutations in CACNA1D cause the rare PASNA syndrome, featuring primary aldosteronism seizures and neurological abnormalities. ÒSomatic mutations in four genes (KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3 and CACNA1D), differently implicated in intracellular ion homeostasis, have been identified in nearly 60% of the sporadic APAs. Òis a primary adrenocortical insufficiency with a deficiency in corticosteroids and mineralocorticoids. The most common cause for a primary adrenocortical insufficiency in Western populations is an autoimmune process (80 %). Further causes are cancer metastases, especially bronchial carcinoma, malignant melanoma or renal cell carcinoma. Òis an acquired primary adrenal insufficiency, which is a rare but potentially life-threatening endocrine disorder that results from bilateral adrenal cortex destruction leading to decreased production of adrenocortical hormones including cortisol, aldosterone, and/or adrenal. ÒIn developing countries, kidney tuberculosis is still the most common cause of primary adrenocortical insufficiencies. ÒThe symptoms manifest in a rather diffuse clinical pattern with unspecific general symptoms like fatigue, myalgia, nausea, and weight loss. ÒIn case of inadequate substitution of adrenocortical hormones, there is a risk of an Addisonian crisis. ÒTriggers of Addisonian crises are stress situations with an increased demand for cortisol, e.g. infections or severe physical stress. The therapy of an Addisonian crisis is substitution with high-dose hydrocortisone. Long-term therapy consists of hydrocortisone und fludrocortisone. Òinsidious course of action usually presents with glucocorticoid deficiency followed by mineralocorticoid; however, it can present acutely, especially with inter-current illness, with adrenal crisis. ÒThe most common cause of primary adrenal insufficiency is autoimmune adrenalitis (Addison disease) which is associated with increased levels of 21-hydroxylase antibodies. Ò= současné autoimunitní postižení nejméně dvou endokrinních žlaz ÒAPS-1 je jediným autoimunitním onemocněním , u něhož byla prokázána monogenní dědičnost, s kompletní penetrancí. ÒPrvní autoimunní choroba s genetickým problémem mimo HLA. ÒMutace v genu AIRE (21q22.3, autoimmune regulator), který se zřejmě uplatňuje v regulaci rovnováhy mezi Th1 a Th2. Ò Ò Ò S25798-18-f09 •Hypotalamo-hypofyzárně- gonadální osy u muže a ženy. •Zeleně značené negativní zpětné vazby HYPOTALAMICKO-HYPOFYZÁRNĚ-TESTIKULÁRNÍ OSA oGnRH (LHRH) jsou pulzně uvolňovány z hypotalamu a stimulují uvolnění LH a FSH z ahenohypofýzy. oLH stimuluje tvorbu testosteronu v Leydigových buňkách varlat. oProdukce testosteronu vede systémově k tvorbě mužských sekundárních pohlavních znaků, anabolizmu a udržení libida. oLokálně napomáhá spermatogeneze. oTestosteron cirkuluje ve vazbě na sex hormone-binding globulin (SHBG). oNegativně zpětnovazebně tlumí produkci GnRH. oFSH stimuluje Sertoliho buňky v seminiferních kanálcích k produkci zralého spermatu. oSekundární sexuální charakteristiky, k jejichž rozvoji je potřebný testosteron, jsou: růst publického, axilárního ochlupení a vousů, růst vnějších genitálií, hlasivek, ovlivnění sekrece mazu, svalový růst a posléze tvorba frontální alopecie. HYPOTALAMICKO-HYPOFYZÁRNĚ-GONADÁLNÍ OSA U ŽENY oU dospělé ženy se ustavuje menstruční cyklus cca 28 denní, pod vlivem hypothalamického GnRH. oPulzní sekrece GnRH (2 hodinové intervaly) stimuluje uvolnění hypofyzárních LH a FSH. oLH stimuluje produkci ovariálních androgenů ovariálními theka buňkami. oFSH stimuluje rozvoj folikulů a aktivitu aromatázy (aromatáza konvertuje ovariální androgeny na estrogeny) v ovariálních granulózních buňkách. oFSH také stimuluje uvolnění inhibinu z ovariálních stromálních buněk oInhibin inhibuje uvolnění FSH. oDominantní folikuly jsou vybrány 8.-10. den cyklu pro vývoj ve zralý Graafův folikul. HYPOTALAMICKO-HYPOFYZÁRNĚ-GONADÁLNÍ OSA U ŽENY oFolikulární fáze oEstrogeny uskutečňují v adenohypofýze dvojí zpětnovazebnou akci: oZpočátku inhibují sekreci gonadotropinu (negativní zpětnovazebný okruh) oPozději vysoké hladiny zvyšují sekreci GnRH a zvyšují citlivost LH na GnRH (pozitivní zpětná vazba), což vede k náhlému nárůstu LH uprostřed cyklu, který indukuje ovulaci ze zralého folikulu. oFolikul se potom diferencuje do corpus luteum, které sekretuje jak progesteron, tak estradiol v druhé polovině cyklu (luteální fáze). oEstrogeny napřed a progesteron později způsobují proliferaci endometria jako přípravu na případnou implantaci: pokud k ní nedojde, dojde k regresi corpus luteum, klesá sekrece progesteronu a inhibinu, endometrium se odloučí (menstruace) a narůstá sekrece GnRH a FSH. oDojde-li k implantaci a počátku těhotenství, corpus luteum produkuje lidský choriový gonadotropin (HCG), který udrží funkci corpus luteum do 10.-12. týdne gestace. Během této doby vznikající placenta dozrává do schopnosti dostatečné produkce estrogenů a progestenu pro vlastní funkci. o S25798-18-f10 •Hormonální a folikulární změny během normálního menstruačního cyklu. HYPOTALAMICKO-HYPOFYZÁRNĚ-GONADÁLNÍ OSA U ŽENY ÒEstrogeny indukují také ženské sekundární charakteristiky: oRozvoj prsou a prsních bradavek oRůst vaginální a vulvární oblasti oRůst pubického ochlupení oRůst a zrání dělohy a vejcovodů oCirkulují ve vazbě na SHBG. S25798-18-f11 •Řízení sekrece prolaktinu oProlaktin je pod vlivem tonické inhibice dopaminem, částečně tlumen hormonem uvolňujícím tyreotropin. oProlaktin stimuluje sekreci mléka a redukuje aktivitu ovárií. oSnižuje pulzatilitu GnRH oČástečně blokuje působení LH na ovária a testes, což může vést k hypogonadismu. PUBERTA oMechanismy iniciující pubertu nejsou zcela jasné, ale musí dojít k centrálnímu odblokování inhibice GnRH . oLH a FSH jsou u prepubertálního dítěte nízké. oV časné pubertě začíná FSH narůstat, především v nočních pulzech; následuje nárůst LH s následným zvýšením hladin testosteronu nebo estrogenů. oU chlapců začínají pubertální změny ve věku10-14 let a jsou dokončeny mezi 15 a 17 lety. oNejvyšší rychlost růstu mezi 12-17 lety během pozdní fáze vývoje varlat. oPlně funkční spermatogeneza. oU dívek začíná puberta asi o rok dříve. Rozvoj prsou začíná mezi 9.-13. rokem pokračuje do o12 - 18 let. oPubické ochlupení vzniká mezi 9.-14. rokem a je dokončeno mezi 12.-16. rokem. oMenarche nastupuje relativně pozdě (11-15 let) oNejvětší rychlost růstu 10-13 let oRůst dokončen dřív než u chlapců. S25798-18-f12 •Věk a puberta. •Čísla 2-5 znamenají stádia rozvoje oRozvoj sekundárních pohlavních znaků nebo menarché u dívek pod 9 let věku. oVšechny případy patří do rukou dětského endokrinologa. oIdiopatická p. p. u chlapců velmi vzácná. oCerebrální. Hypotalamické nemoci, zejména tumory. oMcCune-Albright syndrom. U dívek, souvýskyt s polycystickou fibrózní dysplazií a kožní pigmentací (café-au-lait). oPředčasná thelarche. Předčasný rozvoj prsou, někdy přechodný, ve věku 2-4 let. Může regredovat nebo perzistovat až do puberty. K vývoji folikulů nedochází. oPředčasná adrenarche. Časný rozvoj pubického ochlupení bez jiných změn, po 5 letech věku, častěji u dívek. Ø Ø OPOŽDĚNÁ PUBERTA oVíce než 95% dětí má příznaky puberty ve věku 14 let. oS vyšetřením se začíná v 15 letech oKonstituční opožděnost: stav puberty, kostní věk a výška jsou v souladu. Pozitivní rodinná anamnéza u chlapců, u dívek zřídka. MENOPAUZA oUkončení periodicity u žen ve věku 45-55 let. oKoncem 40. let věku ženy začínají stoupat hladiny FSH, později LH. oPokles hladiny estrogenů. Nepravidelné cykly, amenorhea nebo menorhagie. oMenopauzální hormonální profil: üNízké hladiny estradiolu üVysoce zvýšené hladiny LH a FSH. S25798-18-t17a oPřed 40 lety věku oSelhání funkce ovárií autoimunní nebo neznámé etiologie STÁRNOUCÍ MUŽ oProgresivní ztráta sexuální funkce s redukcí ranních erekcí a frekvence pohlavních styků. oVěk je velmi individuální, vyvíjí se profil: üSnižuje se celkový testikulární objem üGonadotropiny postupně rostou. oDisorders of sexual differentiation are rare but may affect chromosomal, gonadal, endocrine and phenotypic development. oSuch cases always require extensive, multidisciplinary clinical management. An individual's sex can be defined in several ways: o oChromosomal sex. The normal female is 46XX, the normal male 46XY. The Y chromosome confers male sex; if it is not present, development follows female lines. oGonadal sex. This is obviously determined predominantly by chromosomal sex, but requires normal embryological development. oPhenotypic sex. This describes the normal physical appearance and characteristics of male and female body shape. This in turn is a manifestation of gonadal sex and subsequent sex hormone production. oSocial sex (gender). This is heavily dependent on phenotypic sex and normally assigned on appearance of the external genitalia at birth. oSexual orientation - heterosexual, homosexual or bisexual. Some studies suggest that there may be some element of genetic determination of homosexuality. o Ò ÒMozková sexuální diferenciace nemůže začít bez iniciace normální sexuální determinace fetálních gonád pod vlivem genetického sexu. Během časného embryonálního vývoje se gonády jako primární zdroje steroidních hormonů neliší mezi chlapci a dívkami a jsou nazývány bipotenciálními gonádami. ÒIniciace jejich v přeměny ve varlata u chlapců je řízena proteinem sex-determinující oblastí chromosomu Y(SRY), který je kódován Sry genem na krátkém raménku Y chromozomu. SRY protein (člen rodiny DNA transkripčních faktorů typu SOX diferencuje preSertoliho buňky na Sertoliho buňky. Sertoli buňky sekretují protein Desert Hedgehog, který způsobuje diferenciaci a expanzi Leydigových buněk, které syntetizují testosteron. V nepřítomnosti Sry, což je případ fétu ženského pohlaví, se bipotenciální donády diferencují do ovárií. Ò ÒCelkové hladiny testosteronu jsou u savčích samců během fetálního i perinatálního vývoje vyšší. Ve specifických časových vývojových bodech jsou cirkulující hladiny testosteronu zřetelně zvýšené. Hladina testosteronu u chlapců startuje a zvyšuje se během druhého měsíce prvního trimestru a dosahuje nejvyšších hodnot ve druhém trimestru. Tyto hodnoty zůstávají vysoké až do pozdní gestace. ÒOkolo porodu jsou ale tyto hladiny jen o málo vyšší u chlapců než u dívek. ÒV prvním roce po narození vzniká další velký vzestup hladiny testoteronu, který se udržuje až do začátku puberty, a ten iniciuje sexuální diferenciaci mozku. ÒIncidence někerých nemocí (anorexia nervosa, bulimia) mnohem vyšší u žen než u mužů; u mužů častější dyslexie, spánková apnoe. ÒIncidence „gender identity disorders“ také záleží na pohlaví. Např. v Holandsku je 3x méně transsexuálů „male-to-female“ než female-to-male. ÒRozdíly též v incidenci psychiatrických nemocí. S25798-18-t18 oKryptorchismus. Do 5 let musejí varlata sestoupit do šourku. Potom se germinativní epitel dostává do rostoucího rizika: v pubertě jsou nesestouplá varlata spojena se subfertilitou. Intraabdominální varlata mají zvýšené riziko malignizace. oKlinefelterův syndrom (dysgeneze seminiferního tubulu) je chromosomální onemocnění (47XXY), které postihuje 1/ 1000 mužů a zahrnuje dysgenezi seminiferních tubulů a ztrátu Leydigových buněk. Infertilita, někdy mentální retardace. oKallmannův syndrom: izolovaný deficit GnRH. Často spjat se snížením nebo vymizením čichu (anosmia), někdy jsou společně přítomny další abnormality kostní (rozštěpy patra), renální a cerebrální (např. barvoslepost). Často familiární výskyt, vazba na chromosom X. Fertilita může být zachována. oOligospermie nebo azoospermie může vznikat v důsledku deficitu androgenů. Častěji se rozvíjí jako následek primární insuficience varlat. oAzoospermie s normální velikostí varlat a s nízkými hladinami FSH ukazují na blokádu vas deferens. GYNEKOMASTIE oJe rozvoj prsní žlázy u muže. oPubertální gynekomastie se objevuje až u 50% normálních chlapců, obvykle asymetrická. Spontánně mizí za 6-18 měsíců. oPříčinou patrně relativní nadbytek estrogenů. GYNEKOMASTIE ÒU starších mužů je vždy důvodem k pozornému vyšetření k vyloučení závažných nemocí, jako je bronchiální karcinom a testikulární tumory (např. tumor z Leydigových buněk). ÒČastý je vliv léků (digoxin a spironolakton) ÒVážná insuficience jater HYPOGONADISMUS U ŽEN oSnížená funkce ovárií vede k nedostatku estrogenů a k poruchám menstruačního cyklu. Symptomy závisejí na věku: oPřed začátkem puberty vzniká primární amenorhea, případně s opožděnou pubertou oPo pubertě se rozvíjí sekundární amenorhea a hypogonadism. oDeficit estrogenů oAmenorrhoea oNepřítomnost period oZřetelně nepravidelné řídké periody HYPOGONADISMUS U ŽEN Ò oAmenorrhoea při nízké váze oPro pravidelnou menstruaci je potřebná minimální hmotnost organismu. Anorexia nervosa s extrémně nízkou váhou je biochemicky neodlišitelná od deficitu gonadotropinů. Podobné problémy se objevují u žen s intenzivním fyzickým tréninkem a u tanečnic. ÒSyndrom polycystických ovarií (PCOS) je syndromem s vysokou prevalencí (u nás kolem 5 %) Ò s nejasnou etiologií Ò s dosud nikoli jednoznačně poznanou patogenezí a Ò s dosud nezmapovaným genetickým pozadím. Ò ÒPro diagnózu PCOS je nutná přítomnost dvou znaků ze tří: ooligomenorhea ohyperandrogenismus opolyfolikulární morfologické změny na vaječnících. ÒU přibližně poloviny žen s PCOS se zjišťuje inzulínová rezistence. Ò ÒRizika: oinfertilita orizikové těhotenství okarcinom endometria oporuchy glycidového metabolismu okardiovaskulární onemocnění HYPOGONADISMUS U ŽEN ØHypothalamická amenorrhea = amenorhea s nízkou hladinou estrogenů a gonadotropinů při nepřítomnosti organického postižení hypotalamu, ztráty hmotnosti nebo excesivního cvičení. ØHypothyreoidismus ØOligomenorhea a amenorhea jsou častými nálezy u mladých závažně hypothyreoidních žen. ØJiné ØTěhotenství ØAbnormality genitálního traktu ØTěžké nemoci S25798-18-t17a ÒKlinická manifestace výsledkem neadekvátní sekrece glukokortikoidů, mineralokortikoidů nebo obou ÒNadprodukce androgenů v závislosti na místě blokády → změny na zevním genitálu (pseudohermafroditizmus) ÒDeficit kortizolu ÒHypoglykémie, nezvládnutí stresu, vazomotorický kolaps, hyperpigmentace, apnoické pauzy, hypoglykemické křeče, svalová slabost, únavnost ÒDeficit aldosteronu ÒZvracení, hyponatremie, ztráty Na močí, hyperkalémie, acidóza, neprospívání, deplece objemu cirkulující tekutiny, hypotenze, dehydratace, šok, průjem, svalová slabost Ò ADRENÁLNÍ INSUFICIENCE- ENZYMATICKÉ DEFEKTY Òdeficit 21-hydroxylázy Òdeficit 11-beta hydroxylázy Òdeficit 17-hydroxylázy http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/13/Steroidogenesis.svg/470px-Steroidogenesis. svg.png KONGENITÁLNÍ HYPERPLÁZIE NADLEDVINEK (CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA = CAH) (ADRENOGENITÁLNÍ SYNDROM) ÒAR dědičnost, 1:14 500 (Evropa 1:5 500 – 17 000) Ò95% - deficit 21-hydroxylázy Ò4% - deficit 11b-hydroxylázy Ò1% - další enzymatické defekty ÒSoučást novorozeneckého screeningu (suchá kapka krve z paty) – národní studie Ò Ò Ò ÒNěkteré dívky mají oba typy genitálií díky vysokým hladinám androgenů in utero. CAH s defektem 21-hydroxylázy jsou nejčastější příčinou hermafroditismu u chromosomálně normálních dívek 46 XY. ÒČasná pubarche. ÒČasto symptomy syndromu polycystických ovárií (oligomenorrhea, polycystická ovária, hirsutismus). ÒChlapci obvykle při narození bez klinických příznaků. Někteří hyperpigmentováni (MSH), zvětšení penisu. Dg závisí na příznacích deficitu aldosteronu. Chlapci se solnou poruchou mají časné příznaky hyponatrémie a hypovolémie. Chlapci bez solné poruchy mají později příznaky virilizace. Ò Ò Ò ÒLaboratoř: ÒU 21-hydroxylázového deficitu: Òhypoglykémie (jako důsledek hypokorticismu) Òhyponatrémie (jako důsledee hypoaldosteronizsmu) Òhyperkalémie (Jako důsledek hypoaldosteronismu) ÒZvýšen 17α-hydroxyprogesteron (vyšší u pacientů se solnou poruchou) ÒKlasický deficit 21-hydroxylázy typicky způsobuje zvýšení hkladin 17α-hydroxyprogesteronu v krvi >242 nmol/L. (u třidenního dítěte narozeného v termínu <3 nmol/L). oKongenitální hyperplázie nadledvinek (CAH) o = virilizující steroidní enzymopatie, převaha androgenů o1. Klasická forma o3/4 pacientů: ↓ tvorba kortizolu i aldosteronu , ohrožení na životě solnou poruchou o2. Neklasická forma: o1/4 pacientů: virilizující forma CAH bez solné poruchy oV novorozeneckém věku není virilizace genitálu, později nadprodukce androgenů → pubertas praecox, hirsutizmus, akné oPraderova klasifikace virilizace genitálu u děvčat s CAH do 5 stupňů o↓ kortizol + stimulace ACTH → nadprodukce androgenů o+ hyperplázie kůry nadledvin oKlinické příznaky CAH: oŽenský psedohermafroditismus – při narození opředčasná heterosexuální pseudopuberta – při neléčení oU chlapců – zvětšený penis a hyperpigmentace skróta – při narození opředčasná isosexuální puberta – při neléčení oKostní věk předbíhá chronologický, předčasný uzávěr růstových štěrbin → malý vzrůst oSolná porucha – 2.- 5. týden po narození zvracení průjem, dehydratace, šok ÒLaboratorní nálezy: ÒSérum: Na↓, Cl ↓, K ↑, renin ↑, kortizol ↓, ↑ 17-OHP (hydroxyprogesteron), hypoglykémie 4.-5. den života ÒMoč: 17-KS ↑, pregnantriol ↑ při deficitu 11b-hydroxylázy ↑ DOC (11-doexykortizol) v séru ÒVyšetření karyotypu: 46 XX a 46 XY ÒPrenatální diagnostika – choriové klky, amniální tekutina, analýza DNA, 17-OHP, karyotyp ÒVčasná diagnostika ! oMaskulinizace genitálu v novorozeneckém věku u dívek, někdy solná porucha, zřídka hypertenze o↑ 11 – DOC (deoxykortikosteron) oRetence Na → hypervolémie → arteriální hypertenze s hypokalémií (?) oTerapie: oDexamethason matce = prenatální léčba oHydrocortizon (5 – 7,5 mg/den) oFludrocortizon (6,05 – 6,1 mg/den) (cyproteroacetát – antiandrogen) oChirurgická úprava dívčího genitálu mezi 1. – 2. rokem oU neléčených stavů pokračuje virilizace ! oPři akutní solné krizi: oSolné roztoky + hydrokortizon + decorton (ob den) oNaCl ke stravě + NaHCO3 (1 : 1) 1-2 g/den oPrognóza: při včasné léčbě dobrá, normální vývoj i fertilita Ò Ò NEW Cat Reading Book Figure Kitten Lovers Desk Accessory Purr fect Home Decor NEW Cat Reading Book Figure - Kitten Lovers Desk Accessory Purr-fect Home Decor Purr-fect Places, Frederick The Literate, CHARLES WYSOCKI Cat Kitten Kitty Plate