Patofyziologie metabolismu (bílkovin) METABOLISMUS ØKvantitativní hodnocení (energetické) ØKvalitativní hodnocení (dostatečné a přiměřené zastoupení jednotlivých živin) Ø ØAnabolismus ØKatabolismus Ò Ò-anabolismus = z jednoduchých vstřebaných látek se syntetizují látky složitější (tzv. asimilace) – při anabolických dějích se energie spotřebovává (tzv. endergonické reakce) Ò-katabolismus = část vstřebaných látek se štěpí na jednodušší (tzv. disimilace) – dochází k uvolňování energie (tzv. exergonické reakce) •Resetting signals of the central and peripheral clocks. •Froy O Endocrine Reviews 2010;31:1-24 •©2010 by Endocrine Society Resetting signals of the central and peripheral clocks. Light is absorbed through the retina and is transmitted to the SCN via the RHT. The SCN then dictates the entrainment of peripheral oscillators via humoral factors or autonomic innervation. As a result, tissue-specific hormone expression and secretion and metabolic pathways exhibit circadian oscillation. In addition, the SCN dictates rhythms of locomotor activity, sleep-wake cycle, blood pressure, and body temperature. Food and feeding regimens affect either peripheral clocks or the central clock in the SCN. Image85 •LEPTIN •INSULIN •BLOOD VESSEL •NPY •AgRP •α-MSH •ZVÝŠENÝ PŘÍJEM POTRAVY •SNÍŽENÝ PŘÍJEM POTRAVY •α-MSH •RECEPTORY OREXIGENNÍ-ANOREXIGENNÍ CESTY Image86 •Drug Insight: the functions of ghrelin and its potential as a multitherapeutic hormone •Masayasu Kojima and Kenji Kangawa •Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism (2006) 2, 80-88 •Regulace chuti k jídlu Image •Energetická homeostáza C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2014-03-07 Metabolismus AK-1\Metabolismus AK-1 001.jpg C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2014-03-07 Metabolismus AK -2\Metabolismus AK -2 001.jpg NRG403 • Ò-většina látek z potravy je využívána jako zdroj energie Ò1g cukru 17,22kJ Ò1g tuku 39,06kJ Ò1g bílkoviny 23,73kJ Ò Ò-hydrolýza makromolekulárních látek z potravy účinkem enzymů, vznikají jednoduché látky rozpustné ve vodě, procházející biomembránami Ò-hydrolytické štěpení zajišťují tři základní skupiny enzymů: Òproteázy = proteolytické enzymy – postupně štěpí bílkoviny na peptidy až na aminokyseliny Òamylázy – štěpí škrob a glykogen na disacharidy až monosacharidy (především glukózu) Òlipázy – štěpí triacylglyceroly na mastné kys. a glycerol Òvýznam bílkovin: tvoří hlavní stavební materiál buněk a tkání, stavební materiál enzymů, hormonů a složek barviv Òpotrava: živočišné (obsahuje všechny AMK) a rostlinné (neobsahují vždy esenciální AMK) bílkoviny ð žaludek – pepsin (vz. z pepsinogenu žaludeční šťávy) a tenké střevo – trypsin (v pankreatické šťávě vzniká z trypsinogenu díky enzymům membrán mikroklků), aminopeptidázy (odštěpují N-koncové AMK), karboxypeptidázy (odštěpují C-koncové AMK), dipeptidázy (štěpí dipeptidy) – až na aminokyseliny ð vstřebání do véna portae – nutná přítomnost vit. B6 Òpodmínka kvalitního trávení bílkovin – musí být před požitím denaturovány (např. vařením) Òaminoacidémie: hladina aminokyselin v krvi = 35-65 mg/100cm3 Òvyužití: aminokyseliny se v játrech buď: Ò-deaminují (zbavují se -NH3, který pak vstupuje do ornitinového cyklu – tvorba močoviny) a deaminované organické kyseliny se buď štěpí (zapojují se do Krebsova cyklu - energie) nebo se syntetizují jiné látky (cukry, tuky, plazmatické bílkoviny, enzymy, hormony) Ò-aminokyseliny, které se nezpracují v játrech, vstupují do buněk tkání (hl. svalové), zde jsou využity k syntéze bílkovin (k proteosyntéze) Òřízení metabolismu bílkovin: nervově (hypotalamus), hormonálně(podpora syntézy – růstový hormon, inzulín, testosteron; odbourávání - glukokortikoidy) REGULACE METABOLICKÝCH DĚJŮ ÒNeuroimunoendokrinní regulace pomocí Øhormonů: (nzulin, glukagon, růstový hormon, glukokortikoidy, T4 a T3, pohlavní hormony Øorgánů: ü Játra ü Tuková tkáň ü Kůže ü Ledviny ü Respirační a kardiovaskulární systém Ø ZDROJE ENERGIE V ORGANISMU ZA NORMÁLNÍCH A PATOLOGICKÝCH STAVŮ ØSacharidy jsou nejpohotovějším zdrojem energie (z potravy, štěpením glykogenu, glukoneogenezou). ØTuky - při jejich zvýšeném odbourávání vznikají ve větší míře ketolátky (ketolátky nemohou využívat erytrocyty). Ketogeneze “šetří“ bílkoviny. Typické pro prosté hladovění. ØBílkoviny - zvýšeně odbourávány při katabolických stavech (stres). POJMY POPISUJÍCÍ STAV VÝŽIVY ØHyponutrice = celkově snížená výživa ØMalnutrice = špatné kvantitativní složení výživy (i při energeticky dostatečné výživě- např. kwashiorkor) ØKarence = nedostatek určité živiny či látky v potravě poškozující zdraví ØMarasmus = podvýživa s vyváženým nedostatkem základních živin (vzhled typu “kost a kůže”: prosté hladovění, mentální anorexie) POJMY POPISUJÍCÍ STAV VÝŽIVY ØKwashiorkor = podvýživa se závažným nedostatkem bílkovin v potravě. ØHypoalbuminemie, otoky, steatóza jater, poruchy kůže, anemie, porucha AB (hyperchloremická MAc), hypotenze, bradykardie, hypotermie. ØTento stav může nastat u hospitalizovaných starých osob se závažným onemocněním provázeným stresem a zvýšeným katabolismem bílkovin. Prognosticky závažný stav. Ø HLADOVĚNÍ ØProsté hladovění je stav charakteristický potlačeným až zcela zastaveným přívodem potravy, přičemž tento stav není doprovázen závažným celkovým onemocněním. ØDéletrvající hladovění vyvolává negativní změny v činnosti orgánů, které mohou podmíněny nedostatky vitaminů a stopových prvků. ØMetabolický stav: metabolická acidóza (ketoacidóza) ØVzestup koncentrace adrenalinu, glukagonu, později glukokortikoidů ØVyčerpání zásob jaterního glykogenu (za 12-24 hod) ØZvýšená glukoneogeneze ØPokles sekrece inzulínu (antagonismus s glukokortikoidy) ØZvýšená lipolýza se zvýšenou ketogenezí (kys. b-hydroxymáselná, acetoctová, aceton). ØBílkoviny se šetří ØHubnutí až marasmus ØStav se dá rychle zlepšit dodávkou glukózy KATABOLICKÉ STAVY ÒJsou vyvolány narušenou regulací metabolických dějů zánětlivou reakcí (cytokiny), stresem (KA, GK), dlouhodobou immobilizací. ØAkutní těžká onemocnění (adaptace na hladovění klesá, hrozí rychlý rozvoj proteinové malnutrice). ØZhoubné nádory - kachexie (cytokiny TNF, IL-1 a IL-6). ØTraumata, popáleniny, horečka, bolestivé stavy, AIDS (wasting syndrom). Ø ORGÁNOVÉ ZMĚNY PŘI PROTEINOVÉM A ENERGETICKÉM DEFICITU ØÚbytek tělesné váhy (ztráta váhy o 40% vede ke smrti). ØObjem ET se nemění (nebo relativní expanze ECT proti ICT). Při poklesu onkotického tlaku ECT hrozba otoků (edémů). ØMyokard- pokles srdečního výdeje. ØSnížení funkce respiračního systému v důsledku snížení kontraktility dýchacích svalů. ØSnížení motility žaludku a žaludeční sekrece ØSnížení exokrinní funkce pankreatu ØSnížení hmoty jater s poklesem obsahu proteinů, tuků i glykogenu v buňkách u sekundární malnutrice. U primární malnutrice játra zvětšena v důsledku tukové infiltrace a zvýšeného množství glykogenu. Ø ORGÁNOVÉ ZMĚNY PŘI PROTEINOVÉM A ENERGETICKÉM DEFICITU ØHmotnost ledvin snížena při zachované funkci ØSnížení koncentrační funkce ledvin v důsledku snížení osmotického gradientu ve dřeni (relativní zvýšení objemu extracelulární tekutiny). ØSnížení sekrece v endokrinním systému. ØSnížená funkce imunitního systému. ØPoruchy funkce leukocytů (porucha schopnosti migrace a schopnosti ničit fagocytované bakterie). ØSnížená funkce komplementu, osponizace. ØAtrofie kůže a epitelu v GIT s poruchami těchto přirozených bariér oproti vnějšímu prostředí. ØSnížené hojení ran u těžké proteinové malnutrice. PORUCHY REGULACE PŘÍJMU POTRAVY A TĚLESNÉ HMOTNOSTI ØRegulace příjmu potravy a tělesné hmotnosti podléhají neuroimunohormonální kontrole. ØCentrum příjmu potravy: ventrolaterální hypothalamus ØCentrum sytosti: ventromediální hypothalamus ØAdipostat je nastaven na dosažení určité masy tělesného tuku ØAdipostat je regulován: Økrátkodobou regulací (vzestupem glykemie nebo inzulínu po jídle) Ødlouhodobě se uplatňuje celková masa tělesného tuku. Zvýšená hladina leptinu u všech typů obezit. MENTÁLNÍ ANOREXIE ØChronické onemocnění charakterizované cílevědomým snižováním vlastní tělesné hmotnosti omezováním příjmu potravin. ØNejčastěji dívky a mladé ženy -0,5-1% ØV etiologii se uplatňují faktory sociální a psychické. Je téměř jisté, že pacientky vykazují nekompletní rozvoj osobní identity. ØAutoprotilátky proti orexigenním proteinům? ØSekundární malnutrice. Dochází ke katabolismu bílkovin. ØÚtlum funkce pohlavních orgánů (amenorhea). Mírná hypothyreóza. Anemie, leukopenie, trombocytopenie. ØZpomalované vyprazdňování žaludku, dilatace tenkého střeva, zácpa. MENTÁLNÍ BULIMIE ØJe charakterizována episodami přejídání , které se střídají se snahou snížit tělesnou hmotnost diuretiky, zvracením nebo zvýšenou tělesnou aktivitou. ØDívky, mladé ženy 3%, studentky 4-15%!! ØDůsledky jsou následky zvracení, užívání projímadel a diuretik. ØNejčastější komplikací je metabolická alkalóza s hypokalemií, ztrátou chloridů s následnou srdeční arytmií a nefropatií. ØMenší úbytek hmotnosti. HLAVNÍ VÝCHODISKA NUTRIGENETIKY/NUTRIGENOMIKY ÒVýživa může mít přímý dopad na zdraví přímým ovlivněním exprese genů v kritických metabolických drahách a/nebo nepřímo ovlivněním incidence somatických genetických mutací v základní sekvenci DNA nebo na chromozomální úrovni, což může dále ovlivňovat genovou expresi a tvorbu proteinu. ÒÚčinky nutrientů a jejich kombinací na zdraví závisejí na genetických variantách, které ovlivňují příjem a metabolismus nutrientů a/nebo molekulární interakce enzymů s jejich nutričními kofaktory a tím ovlivňují aktivitu různých biochemických reakcí. ÒPokud by nutriční požadavky jedinců byly zohledněny v kontextu zděděných i získaných genetických charakteristik jedince, jeho přirozených stravovacích preferencí i zdravotního stavu, bylo by možné dosáhnout zlepšení zdravotního stavu celé populace. Ò ÒSelektovány byly alely, které favorizovaly nárůst váhy a skladování tuku, protože byly výhodné v častých obdobích nutriční deprivace ÒV podmínkách dostupnosti jídla a snížené potřeby fyzické aktivity vede taková predispozice k pandemii obezity v rozvinutých zemích ÒObezita: ÒZánět nízkého stupně ÒInzulínová rezistence ÒRizikové faktory pro četné komplexní nemoci: hypertenze, diabetes mellitus, typ II, syndrom polycystických ovárií, onemocnění GIT včetně rakoviny ÒGeny účastnící se v regulacích nutričního stavu jako kandidátní geny pro obezitu • ÒV současné době se uznává, že dieta má zásadní vliv na rozvoj a prevenci nemocí asociovaných s věkem. ÒVětšina dietních látek rostlinného původu („plant-derived dietary phytochemicals“) a makro- a mikronutrientů moduluje oxidativní stres a zánětlivou signalizaci a reguluje metabolické cesty a bioenergetiku, což je možno interpretovat jako stabilní epigenetická regulace genové exprese. Dietní intervence vedoucí k fyziologickému stárnutí jsou proto velkým tématem nutričního epigenetického výzkumu. ÒKomplexní interakce mezi složkami potravy a modifikacemi histonů, metylací DNA, expresí nekódujících RNA a dalšími složkami, které mohou remodelovat chromatin je schopna ovlivňovat fenotyp inflammagingu a může proto chránit nebo naopak predisponovat jedince k nemocem spojeným s věkem. ÒRůzní lidé reagují různě na stejnou dietní intervence, což je dáno jejich genetickou i epigenetickou diverzitou ÒPersonalizovaná nutrice!!! Výživa na míru… •2015 Mar 25;7(1):33. doi: 10.1186/s13148-015-0068-2. eCollection 2015 An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is 13148_2015_68_Fig4_HTML.jpg •Overview of the mechanisms and consequences of epigenetic regulation by nutritional compounds. Modulation of different classes of chromatin writers-erasers by phytochemicals (left panel). Genes encoding absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) proteins can be epigenetically regulated and thereby determine individual nutritional responses. Epigenetic modification of disease-related genes can contribute to diagnosis (biomarker) as well as disease prevention or progression (right panel). • •2015 Mar 25;7(1):33. doi: 10.1186/s13148-015-0068-2. eCollection 2015. •From inflammaging to healthy aging by dietary lifestyle choices: is epigenetics the key to personalized nutrition? •Vel Szic KS1, Declerck K1, Vidaković M2, Vanden Berghe W1. • ÒU stárnoucí populace rozvinutých zemí se zvyšuje počet lidí, kteří trpí chronickými zánětlivými nemocemi souvisejícími s věkem, jako je metabolický syndrom, diabetes, nemoci srdce a plic, nádorová onemocnění, osteporóza, artritida a demence. ÒHeterogenita biologického stárnutí, chronologický věk a nemoci asociované se stárnutím mohou být vztaženy k různým faktorům genetickým a různým faktorům prostředí (např. dietním návykům, znečištění, stresu), které jsou úzce spojeny s faktory socioekonomickými. ÒPrůnikem těchto faktorů je zánětlivá odpověď. Chronický systémový zánět nízkého stupně během fyziologického stárnutí a stárnutí imunitního systému se potkávají v patogeneze předčasného stárnutí nazývaného 'inflammaging.' Tento pojem zahrnuje „křehkost“, morbiditu a mortalitu starších osob. ÒZatím nevíme, zda a do jaké míry je inflammaging nebo dlouhověkost ovlivněn epigenetickými událostmi v časném věku jedince. •2015 Mar 25;7(1):33. doi: 10.1186/s13148-015-0068-2. eCollection 2015. ÒJe častou příčinou proteinurie a nefrotického syndromu, který vede k „end stage“ chronickému renálnímu selhání (ESRD) ÒDva typy: primární (idiopatický) a sekundární. ÒSekundární klinicky lehčí průběh ÒMnoho ledvinných nemocí progreduje do ESDR přes sekundární FSGS. ÒProteinurie jako hlavní příznak ÒZásadní pro rozvoj FSGS je poškození podocytů různé etiologie. Nevíme, jaké jsou mechanismy poškození, které vedou k FSGS C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2016-04-20 Proteinurie II\Proteinurie II 001.jpg •Mundel P, Reiser J. Kidney Int. 2010 Apr;77(7):571-80. C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2016-04-20 podocyt I\podocyt I 001.jpg •Mundel P, Reiser J. Kidney Int. 2010 Apr;77(7):571-80. C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2016-04-20 podocyt 2\podocyt 2 001.jpg •Zvýšená exprese catepsinu L v podocytech byla prokázána u MCD (nemoc s minimální změnou), membranózní glomerulopatie, FSGS a diabetické nefropatie. •Tubulární katepsin L zřejmě není patogeneticky důležitý v indukci albuminurie… •. •Mundel P, Reiser J. Kidney Int. 2010 Apr;77(7):571-80. Sekundární fokální a segmentální glomeruloskleróza (FSGS) Typ Příčina Adaptivní (s redukovanou hmotností ledvin) Oligomeganephronia, vesicoureteral reflux, low birth weight, unilateral renal agenesis, surgical renal ablation, chronic renal allograft nephropathy Adaptivní (s normální hmotností ledvin) Systémová hypertenze, obezita, renální vazookluzivní onemocnění, cyanotické kongenitální onemocnění srdce, srpková anémie Indukovaná léky Heroin, pamidronát, interferon, litium, sirolimus Geneticky podložená NPHS1, NPHS2, INF2, TRPC6, ACTN4, APOL1 Asociovaná s viry HIV-1, parvovirus B19, EBV, CMV ÒSekretovaný fosfoprotein 1 (SPP1), nazývaný také časný aktivující faktor T-buněk 1 (Eta-1), sekretovaný fosforylovaný glykoprotein s negativním nábojem s několika subtypy. ÒJako Th1 cytokin je exprimován u různých nemocí jater a je úzce asociován s rozvojem a prognózou steatózy jater, jaterní fibrózy a rakoviny jater. ØmRNA hladiny OPN jsou signifikantně zvýšeny u pacientů s NAFLD (Lima-Cabello et al. 2011). ØWang et al. (2014) prokázal, že OPN podporuje produkci kolagenu a cytokinů aktivací jaterních stelátních buněk (HSCs), což finálně vede k jaterní fibróze. ØPodle studie Qina (2014) hraje OPN důležitou roli v růstu a metastazování hepatocelulárního karcinomu (HCC). YAWN Sleepy Gato Tiger