Poruchy příjmu potravy – hodnocení stavu výživy ZL 2018 - seminář • Základní fyziologické mechanismy řízení příjmu potravy, regulace chuti k jídlu • Tuková tkáň a její metabolická aktivita • Poruchy příjmu potravy, obezita CÍLE SEMINÁŘE Energetická homeostáza Drug Insight: the functions of ghrelin and its potential as a multitherapeutic hormone Masayasu Kojima and Kenji Kangawa Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism (2006) 2, 80-88 REGULACE CHUTI K JÍDLU LEPTIN INSULIN NPYNEURON AgRPNEURON POMCNEURON CARTNEURON BLOOD VESSEL NPY AgRP α-MSH MORE FOOD INTAKE LESS FOOD INTAKE α-MSH RECEPTORS OREXIGENNÍ-ANOREXIGENNÍ CESTY ZÁKLADNÍ KOMUNIKACE MEZI NEURONY CRH NPY GHRELIN POMC HYPOTHALAMUS ARCARC VMN DMN PVN VMN DMN PVN LHA MCH CART RETINA LHA DYNORPHIN OREXINS CEREBRAL CORTEX LIMBIC SYSTEM THALAMUS PITUITARY GLAND GLUCOCORTICOIDS IL-6 INSULIN LEPTIN/ ADIPONECTIN/ TNFα, IL-6 GHRELIN ENDOCRINE GLANDS MUSCLE PANCREAS ADIPOSE TISSUE STOMACH/GUT VZTAH KE KORTIKOIDŮM LEPTIN ADIPOSE TISSUE ADRENAL GLAND THIRD VENTRICLE ARC PVN/LHA POMC NPY/AgRP OREXIN CRH CRH ACTH CORTISOL Gut hormones and the regulation of energy homeostasis Kevin G. Murphy and Stephen R. Bloom Nature 444, 854-859(14 December 2006) CENTRÁLNÍ I PERIFERNÍ OKRUHY UPLATŇUJÍCÍ SE V REGULACI PŘÍJMU POTRAVY The loss of universal helminth infection as occurred in earlier human evolution may alter the numbers or types of bacterial and fungal commensals and thus affect normal mucosal tissue homeostasis. In susceptible or highly exposed individuals, such alterations might alter the balance between immunotolerance, immunosurveillance and nutrient extraction. This imbalance may contribute to the appearance of inflammatory systemic dysregulation at mucosal surfaces, resulting in increases in asthma and allergic diseases, particularly in the setting of environmental changes that have increased exposure to indoor allergens and pollutants, and even to increases in obesity, which can be a risk factor for severe asthma. Immunosurveillance is a term used to describe the processes by which cells of the immune system look for and recognise foreign pathogens, such as bacteria and viruses, or pre-cancerous and cancerous cells in the body. •Virulence některých parazitů podmíněna přítomností některých bakterií (E. histolytica a E. coli nebo S. dysenteriae. •Vnímavost hostitele k virové infekci je podmíněna zvláštní konfigurací mikroorganismů •Infekce herpesvirem může podmiňovat resistenci vůči některým bakteriálním infekcím. •Antibiotika mohou signifikantně změnit složení mikroflóry. •Jasná korelace zjištěna mezi mnohými nemocemi a dysbiózou. •Široké užívání antibiotik může být významné ve vztahu k dramatickému nárůstu autoimunnich nemocí v posledních letech. •Parazitární infekce naopak podporují resistenci vůči rozvoji autoimunitních nemocí. Efekt interakce bakterií, virů a eukaryot ve zdraví a nemoci 25.4.2018 12 Cell 2012; 148: 1258–1270 „Poptávka“ („wanting“) po jídle a energetický příjem • „Poptávka“ po jídle a energetický příjem se jasně liší mezi jedinci s normální váhou a jedinci s viscerální obezitou a mezi klidovým stavem a stavem stresu. • Jedinci s normální váhou reagují podobně v klidových a stresových podmínkách: poptávka po jídle a energetický příjem klesá v nepřítomnosti hladu. • Jedinci s viscerální nadváhou mají naproti tomu zvýšenou poptávku po jídle i energetický příjem v nepřítomnosti hladu ve stresových podmínkách. Jejich poptávka po jídle, po dezertu, snacku a jejich energetický příjem, příjem cukrů a tuků v nepřítomnosti hladu je vyšší za stresových podmínek oproti klidovým podmínkám. • Psychosociální stres je spojen s vyšším přírůstkem váhy mezi jedinci s nadváhou oproti jedincům s normální nebo nižší váhou. Zdá se, že jedinci s nadváhou jedí, aby potlačili stres. Regulace příjmu potravy a tělesné hmotnosti  Regulace příjmu potravy a tělesné hmotnosti podléhají neuroimunohormonální kontrole.  Centrum příjmu potravy: ventrolaterální hypothalamus  Centrum sytosti: ventromediální hypothalamus  Adipostat je nastaven na dosažení určité masy tělesného tuku  Adipostat je regulován:  krátkodobou regulací (vzestupem glykemie nebo inzulínu po jídle)  dlouhodobě se uplatňuje celková masa tělesného tuku. Zvýšená hladina leptinu u všech typů obezit. Metabolismus • Všechny chemické změny, které se odehrávají v organismu. Zahrnuje: – Anabolismus: proces vyžadující energii. Malé molekuly se spojují a vytvářejí velké molekuly – Katabolismus: proces vedoucí k uvolnění energie. Velké molekuly jsou obvykle štěpeny na menší • Energie obsažená v cukrech, tucích a bílkovinách je použita k produkci ATP prostřednictvím oxidačně redukčních reakcí. Energetický metabolismus • -většina látek z potravy je využívána jako zdroj energie • 1g cukru 17,22kJ • 1g tuku 39,06kJ • 1g bílkoviny 23,73kJ Metabolické cesty Intermediární metabolismus Stupně metabolismu Figure 24.3 • Nutrienty obsahující energii jsou zpracovány ve třech stupních: 1. Digesce – zpracování potravy; nutrienty jsou transportovány do tkání 2. Anabolismus a tvorba katabolických intermediálních produktů, kde jsou nutrienty: • vázány do lipidů, proteinů a glykogenu, nebo: • rozštěpeny v metabolických cestách na pyruvát a acetyl CoA. 3. Oxidativní rozštěpení– nutrienty jsou katabolizovány na CO2, vodu a ATP Podstata trávení: -hydrolýza makromolekulárních látek z potravy účinkem enzymů, vznikají jednoduché látky rozpustné ve vodě, procházející biomembránami -hydrolytické štěpení zajišťují tři základní skupiny enzymů: proteázy = proteolytické enzymy – postupně štěpí bílkoviny na peptidy až na aminokyseliny amylázy – štěpí škrob a glykogen na disacharidy až monosacharidy (především glukózu) lipázy – štěpí triacylglyceroly na mastné kys. a glycerol Biochemická charakteristika prostého hladovění  Vzestup koncentrace adrenalinu, glukagonu, později glukokortikoidů (= biochemické změny odpovídající stresové reakci)  Vyčerpání zásob jaterního glykogenu (za 12-24 hod)  Zvýšená glukoneogeneze  Pokles sekrece inzulínu (antagonismus s glukokortikoidy)  Zvýšená lipolýza se zvýšenou ketogenezí (kys. -hydroxymáselná, acetoctová, aceton).  Bílkoviny se šetří  Hubnutí až marasmus (pokud se spotřebovávají i strukturní bílkoviny)  Stav se dá rychle zlepšit dodávkou glukózy Katabolické stavy Jsou vyvolány narušenou regulací metabolických dějů zánětlivou reakcí (cytokiny), stresem (KA, GK), dlouhodobou immobilizací.  Akutní těžká onemocnění (adaptace na hladovění klesá, hrozí rychlý rozvoj proteinové malnutrice).  Zhoubné nádory - kachexie (cytokiny TNF, IL-1 a IL-6).  Traumata, popáleniny, horečka, bolestivé stavy, AIDS (wasting syndrom). Kostní remodelace jako reakce kosti na mechanické zatížení • Aktivace osteoklastů • Resorbční fáze- v důsledku aktivace osteoklastů- krátká • Reverzní fáze- kostní povrch je pokryt mononukleáry, ale novotvorba kosti dosud nezačala- krátká • Formační fáze- produkce osteblastů ve vlnách v kostní matrix- dlouhá. Tyto buňky se postupně seřadí, proniknou do kosti jako osteocyty a podlehnou apoptóze. Kostní remodelace – konečná bilance • Vyrovnaná bilance osteklastické a osteoblastické aktivity kosti • Adekvátní remodalace v čase v závislosti na mechanické nutnosti remodelovat kost a) Několik endogenních faktorů podporuje osteoblastogenezi oproti adipogenezi. b) Nadbytek glukokortikoidů podporuje adipogenezu na účet osteoblastogeneze několika mechanismy: Low [GC] low (physiological) concentrations of glucocorticoids, GH- growth hormone, IGF-1 insulin-like growth factor-1, FGF-2 fibroblast growth factor-2, IL-11 interleukin- 11, CT-1 cardiotrophin-1, OSM oncostatin M, OB osteoblast, AD-adipocyte Regulace selekce mezi osteoblastogenezí (OB) a adipogenezí (AD) pomocí endokrinních a parakrinních faktorů Poruchy kostní remodelace • Metabolické kostní onemocnění: • Osteoporóza (chronická převaha osteoklastické aktivity nad osteoblastickou) • Osteodystrofie (zrychlená kostní remodelace) • Křivice/osteomalácie (zpomalená kostní remodelace RANK RANKL Osteoprotegerin Molekulární charakteristiky triády OPG/RANK/RANKL • RANKL náleží k rodině TNF. Tři izoformy (RANKL1, RANKL2 a RANKL3-solubilní. • Membránově vázaný RANK a solubilní OPG patří do rodiny receptorů pro TNF. OPG je „lákající“ receptor pro zábranu vazby RANKL na RANK. Receptor aktivátor NF- B (RANK), jeho ligand (RANKL) a osteoprotegerin (OPG) • Stimulátory resorbce kosti zvyšují expresi RANKL v osteoblastech a některé také snižují expresi OPG. Kostní buňky exprimují membránově vázanou formu RANKL, a proto musí osteoblasty vstupovat do fyzikální interakce s osteoklastickými prekurzotry , aby došlo k aktivaci RANK. • Solubilní RANKL mohou produkovat aktivované T- lymfocyty. • Hladiny OPG rostou s věkem • Polymorfismy v genu pro OPG byly asociovány s osteoporotickými frakturami a rozdíly v kostní denzitě. RANKL a osteoprotegrin (OPG) jako konečné efektorové cytokiny u maligních nemocí skeletu (k předchozímu obrázku). • 1) Interakce RANKL s RANK podporuje diferenciaci a aktivaci osteoklastů • 2) Aktivované osteoklasty způsobují humorální hyperkalcémii u malignit, osteolytických metastáz, patologických fraktur a u bolestí spojených s malignitou • 3) OPG funguje jako receptor, který neutralizuje RANKL, čímž zabraňuje jeho vazbě s RANK. • RANKL a osteoprotegrin (OPG) jako konečné efektorové cytokiny u maligních nemocí skeletu (k předchozímu obrázku). • 4) Mnohé růstové faktory, cytokiny a hormony konvergují na úrovni RANKL a OPG a regulují diferenciaci a aktivaci osteoklastů. Il-1 a TNF podporují produkci RANKL a OPG, zatímco PTH, PTHrP a glukokortikoidy podporují produkci RANKL, ale snižují produkci OPG • 5) V malém rozsahu jsou IL-1 a TNF schopny modulovat diferenciaci a aktivitu osteoklastů nezávisle na RANKL a RANK. Poměr RANKL k osteoprotegrinu (OPG) u pacientů s maligním kostním onemocněním • Normální stromální buňky zajišťují stabilní poměr RANKL/OPG, který je nutný pro adekvátní kostní remodelaci. • Stromální buňky odvozené z obrovských tumorózních buněk zvýšeně exprimují RANKL, což má za následek zvýšení poměru RANKL/OPG s následným excesivním vývojem velkých polynukleárních osteoklastů. • Myelom a některé formy karcinomu prsu produkují PTHrP, který indukuje RANKL a inhibuje OPG, což favorizuje osteolýzu a hyperkalcémii během maligního onemocnění. • Opačný vývoj u rakoviny prostaty, který favorizuje spíše možnost rozvoje osteoblastického potenciálu. OPG/RANK/RANKL jako společný efektor v kosti, imunitním systému a v cévním systému (k předchozímu obrázku). • OPG, RANK a RANKL jsou selektivně produkovány četnými buněčnými typy v různých tkáních: lymfocyty, osteoblasty a endoteliálními buňkami. • RANKL funguje jako faktor přežití pro dendritické buňky a jako osteoklastogenetický faktor po vazbě na RANK. • OPG inhibuje osteolýzu a blokuje interakci RANKL/RANK. • OPG/RANKL/RANK triáda se považuje za osteoimmunomodulační komplex. Receptor aktivátor NF-B (RANK), jeho ligand (RANKL) a osteoprotegerin (OPG) • Vyřešena interakce mezi osteoklastickými a osteoblastickými liniemi. Účastní se jí tři členové rodiny TNF a receptorů pro TNF. Osteoblasty produkují RANKL, ligand pro receptor aktivátor pro NF- B (RANK) na hemopoetických buňkách. Tento receptor aktivuje jejich diferenciaci a udržuje jejich funkci. • Osteoblasty produkují a sekretují osteoprotegerin (OPG), receptor, který blokuje interakci RANKL/RANK. RANK-RANKL signální cesta, inhibice vazby RANK-RANKL osteoprotegerinem (OPG) TNF receptor-associated factor Gen Mutace Nemoc RANK 18 bp duplication Familial expansile osteolysis 27 bp duplication Early onset Paget’s disease 15 bp duplication Expansile skeletal hyperphosphatasia RANKL Deletion of amino acids 145-177 Autosomal recessive osteopetrosis A single nucleotide change (596T-A) in exon 8 of both alleles Autosomal recessive osteopetrosis Deletion of two nucleotides (828_829delCG) Autosomal recessive osteopetrosis OPG Deletion making OPG inactive Juvenile Paget’s disease 20 bp deletion resulting in premature termination of OPG translation Juvenile Paget’s disease Osteoporóza Etiopatogeneza: chronicky zvýšený podíl mezi osteoklastickou a osteoblastickou aktivitou v kosti Incidence radiologických fraktur páteře, kyčle a distálního předloktí v závislosti na věku a pohlaví. Data derived from European Prospective Osteoporosis Study and General Practice Research Database. Osteoporóza • Estrogeny jsou kritické pro uzavíraní epifyzálních štěrbin v pubertě u dívek i u hochů • Estrogeny regulují kostní obrat u žen i u mužů • Hladiny estrogenů udržujících kostní hmotu jsou nižší než hladiny pro udržení funkce klasických cílových orgánů pro estrogeny (prsní žláza a děloha). Tato vyšší senzitivita kostry na estrogeny zřejmě souvisí s věkem. • Osteoporóza u starých mužů je více asociována s nízkými hladinami estrogenů než androgenů. • Během menopauzy dochází k v důsledku poklesu estrogenů k akceleraci jak markerů destrukce, tak novotvorby kostí. • Deficit estrogenů narušuje novotvorbu během kostní remodelace reagující na mechanické zatížení, což vede v letech po menopauze k progresivní ztrátě denzity kostí. • Léčení estrogeny zvyšuje kostní masu i u 80letých žen. Příčiny osteoporózy • Nedostatek estrogenů • Nadbytek glukokortikoidů • Nedostatek vitaminu K2 Základní patogenetické mechanismy osteoporózy • Fragilita skeletu může být způsobena • (a) neschopností produkovat kostru optimální masy a síly během růstu • (b) zvýšenou kostní resorbcí, která má za následek snížení kostní masy a porušení mikroarchitektury kosti • (c) neadekvátní novotvornou odpovědí kosti na zvýšenou resorbci během kostní remodelace. • Kostní remodelace představuje u dospělé kosti hlavní aktivitu. Kostní remodelace neboli BMU (=bone multicellular units). Copyright ©2005 American Society for Clinical Investigation Raisz, L. G. J. Clin. Invest. 2005;115:3318-3325 Remodelace kostí. Místa pro akci estrogenů (i) Osteoporóza indukovaná kortikoidy • Modifikují proliferativní a metabolické aktivity kostních buněk. • Inhibují osteoblastogenezi • Redukují životní poločas osteoblastů, což vede ke snížené novotvorbě kostí. o Vitamin K2 je podstatným kofaktorem pro γ-karboxylázu, enzym, který katalyzuje konverzi specifických reziduí kyseliny glutamové kyseliny na rezidua Gla. o Vitamin K2 je potřebný pro γ-karboxylaci proteinů kostní matrix obsahujících Gla, jako je MGP (= matrix Gla protein) a osteokalcin. o Nekompletní γ-karboxylace osteokalcinu a MGP vede k při nedostatku vitaminu K osteoporóze a zvýšenému riziku fraktur. Vitamin K2 stimuluje syntézu osteoblastických markerů a depozici kosti. o Vitamin K2 snižuje resorbci kosti inhibicí tvorby osteoklastů a jejich resorbční aktivity. o Léčení vitaminem K2 indukuje apoptózu osteoklastů, ale inhibuje apoptózu osteoblastů, což vede ke zvýšené tvorbě kosti. o Vitamin K2 podporuje expresi osteocalcinu (zvyšuje jeho mRNA), což je možno dále modulovat podáváním 1α,25-(OH)2 vitamin D3. Vitamin K a kosti Předpokládaná reciproká endokrinní regulace funkcí kosti a tukové tkáně: Karboxylovaný osteoKalcin (OCN) je produkován osteoblasty a je následně vázán na hydroxyapatitový minerál vyzrálé kosti. Během resorbce kosti řízené osteoklasty se uvolňuje do cirkulace nekarboxylovaný osteokalcin (ucOCN), odkud významně podporuje produkci inzulínu pankreatem. Inzulín zvyšuje expresi OCN osteoblasty a zároveň podporuje jeho dekarboxylaci působenou osteoklasty. Inzulín má také pozitivní vliv na sekreci leptinu adipocyty, což vede k inhibici kostní produkce i resorbce hypotalamickým vlivem leptinu. Produkce ucOCN je tak snížena a dochází k modulaci orexigenních efektů ucOCN na produkci inzulínu pankreatem. Glukokortikoidy obecně působí jako antagonisté inzulínu … Vitamin K - nedostatek • Nedostatek vzniká při poruše resorpce tuků ve střevech, jaterním selhání. • Poruchy srážlivosti krve – nebezpečí u kojenců, život ohrožující krvácení (hemoragie). • Řídnutí kostí – osteoporóza – špatná karboxylace osteokalcinu a snížená aktivita osteoblastů. • Za normálních okolností nedochází k nedostatku, je v potravě hojně zastoupen. Vitamin K2 je transkripčním regulátorem genů specifických pro kost, které působí prostřednictvím SXR zvýšení exprese osteoblastických markerů. Původně SXR znám jako xenobiotický senzor… Doporučená léčba osteoporózy 99m-Technetium- hydroxymethylene diphosphonate bone scintigraphy. The scan is typical for a bone metabolic disease, even though, in theory, any foci could correspond to a primary bone tumor. The FDG PET/CT study ruled out the hypothesis. Osteodystrofie • Primární hyperparathyreoidismus je následkem onemocnění příštitných tělísek, nejčastěji adenomu. • Příznaky: chronická hypekalcémie, nefrokalcinóza, osteodystrofie jako projev excesivní kostní remodelace. Osteodystrofie • Sekundární hyperparathyreoidismusis – obvykle u chronického onemocnění ledvin s tendencí k rozviji chronického ledvinného selhání v důsledku neschopnosti ledvin resorbovat kalcium- renální osteodystrofie jako projev excesivní kostní remodelace. . • Jiné příčiny-obvykle nutriční: deficit kalcia a fosfátů ve stravě, nadbytek fosfátů ve stravě. Stavy spojené s hypoparathyreoidismem • Hypoparathyreoidismus – vede k poklesu hladin kalcia a vzestupu fosfátů v krvi. • Příčiny: chirurgické odstranění příštitných tělísek, resp. thyreoidey. • Příznaky: tetanické křeče v důsledku poklesu hladiny ionizovaného kalcia v krvi Hormony regulující Ca a fosfáty v krvi • Parathormon • Kalcitonin • Vitamin D • Je nutné myslet na to, že součin (Ca++x PO4 3- = K)….musí zůstat za všech okolností konstantní Snížená hladina kalcia v krvi-regulace Účinky PTH na ledvinu  PTH má malý vliv na modulaci kalciových toků v proximálním tubulu, kde se reabsorbuje 65% filtrovaného kalcia v rámci celkového objemu transportu solutů, jako je Na+ a voda.  PTH se váže na svůj receptor, PTH/PTHrP receptor typu I (PTHR), transmembránový G protein-coupled protein, který uskutečňuje signální transdukci jak cestou adenylátcyklázy (AC), tak cestou fosfolipázy C. Stimulace AC s tvorbou cAMP je zřejmě hlavním mechanismem, kterým PTH způsobuje internalizaci kotransportéru Na+/Pi- (anorganický fosfát) typu II, což vede poklesu reabsorbce fosfátů a k fosfaturii. Účinky PTH na ledvinu  Asi 20% filtrovaného kalcia se reabsorbuje v kortikálních tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky  15% se reabsorbuje v distálních tubulech, po vazbě PTH na PTHR, prostřednictvím signální transdukce přes cAMP.  V tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky se zvyšuje aktivita Na/K/2Cl kotransportéru, který řídí reabsorbci NaCl a stimuluje také paracelulární reabsorbci kalcia a magnézia. Účinky PTH na ledvinu V distálním tubulu PTH zase ovlivní transcelulární transport kalcia. Tento proces zahrnuje několik kroků:  přesun luminálního Ca+2 do renální tubulární buňky kanálem „transient receptor potential channel“ (TRPV5)  translokaci Ca++ přes tubulární buňku od apikálního k bazolaterálnímu povrchu prostřednictvím proteinů jako kalbindin-D28K  aktivní vyloučení Ca++ z tubulární buňky do krve cestou (NCX1). PTH zjevně stimuluje reabsorbci Ca2+ v distálním tubulu zvýšením aktivity výměníku Na+/Ca++ (NCX1) mechanismem závislým na cAMP. Účinky PTH na ledvinu  PTH umí po vazbě na PTHR stimulovat také 25(OH)D3- 1alfa hydroxylázu, což vede ke zvýšení syntézy 1,25(OH)2D3.  Redukce kalcia v ECF může sama o sobě stimulovat produkci 1,25(OH)2D3, ale není v současnosti jasné, zda je to možné přes CaSR.  PTH může také inhibovat reabsorbci Na+ a HC03- v proximálním tubulu inhibicí  Na+/H+ výměníku apikálního typu 3,  Na+/K+-ATPázy na bazolaterální membráně  Na+/Pi- kotransportu na apikální straně proximální tubulární buňky. Deficit vitaminu D • U dětí křivice-deformace dlouhých kostí v důsledků zvýšené měkkosti kostí. • U dospělých osteomalácie. • Genetické defekty ve VDR (syndromy hereditární resistence na vitamin D). • Vážná onemocnění jater a ledvin. • Nedostatečná expozice slunečnímu záření • Kosti jsou křehké – patologické Diferenciální diagnóza hypofosfatemické křivice u dětí VDRR Proximal RTA Dentovo onemocnění Pohlaví Obě Obě Chlapci Ser. Fosfáty Nízké Nízké Nízké Ser. Kalcium Normální Nízké Normální Hladiny kalcitriolu Normální/nízké Nízké Normální/lehce zvýšené Hyperkalciurie Ne Ne Ano Nefrokalcinóza Ne Ne Ano Ser. parathormon Normální/lehce zvýšený Vysoký Norální VDRR = Vitamin-D resistant rickets; RTA = Renal tubular acidosis; PTH = Parathormone Vitamin D- syntéza Neenzymatická reakce v kůži Transport do jater UV záření 270 – 300 nm Fotolýza (trvá asi 12 dní) Játra Ledviny Inaktivní forma Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation Holick, M. F. J. Clin. Invest. 2006;116:2062-2072 Regulation exprese genů prostřednictvím VDR RAR a VDR • vážou se preferenčně s nukleárním faktorem pro 9-cis RA, který se označuje jako RXR –retinoidní X receptor • RAR-VDR heterodimery. • Oba typy vstupují do interakce se členy stejných tříd koaktivátorů, korepresorů a kointegrátorů (proteiny). Tyto molekulární mechanismy umožňují interakce RAR a VDR, založené na alosterických interakcích protein-protein. Regulation exprese genů prostřednictvím VDR Onkogenní osteomalácie nebo or tumorem indukovaná osteomalácie (TIO) • Dosud publikováno jen asi 160 případů. Často poddiagnostikována • Projevy • Vážná hypofosfatémie, hyperfosfaturie, velmi nízké hladiny 1,25-(OH)2 D3 • Závažná osteomalácie Parathyroid Hormone Relation Peptide (PTHrP) jako paraneoplastický faktor • PTHrP byl objeven jako mediátor syndromu "humoral hypercalcemia of malignancy" (HHM). • Při tomto syndromu dochází u různých typů rakovin, obvykle v nepřítomnosti kostních metastáz, k produkci látek podobných PTH, které mohou způsobit biochemické abnormality jako • Hyperkalcémie • Hypofosfatémie • Zvýšená exkrece cAMP močí • Tyto účinky se podobají účinku PTH, ale objevují se v nepřítomnosti detekovatelných cirkulujících hladin PTH. Genetické rodiny PTH a PTHrP: PTHrP, PTH and TIP39 jsou zřejmě členy jedné genetické rodiny. Jejich receptory PTH1R a PTH2R jsou 7 transmembránovými G proteincoupled receptory. Účinky PTHrP  PTHrP působí na  Iontovou homeostázu  Relaxaci hladkých svalů  Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu.  Normální kalciovou homeostázu ve fetálním období Většina fyziologických efektů se děje způsobem parakrinním/autokrinním. V dospělosti je homeostáza Ca a P pod vlivem PTH, zatímco hladiny PTHrP jsou u zdravých dospělých velmi nízké až nedetekovatelné. To se mění při vzniku neoplasmat konstitutivně produkujících PTHrP, kdy PTHrP napodobuje účinky PTH na kost a ledviny a rozvíjející se hyperkalcémie inhibuje endogenní sekreci PTH. Účinky PTHrP na  Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu v mnohých fetálních i dospělých tkáních. Největší účinky má na kost. Největší změny na chrupavčitých růstových ploténkách, kde v nepřítomnosti PTHrP dochází k redukci proliferace chondrocytů s akcentací diferenciace a apoptózy chondrocytů  Normální vývoj chrupavčité růstové ploténky. Ve fetálním období PTH hraje dominantně anabolickou roli ve vývoji trabekulární kosti. PTHrP reguluje vývoj růstové ploténky.  Postnatálně PTHrP jako parakrinní/autokrinní regulátor přebírá anabolickou roli pro homeostázu kosti, kdežto PTH především udržuje hladinu Ca++ v ECT prostřednictvím resorbce kostí. Produkce látek resorbujících kost nádorem. Nádorové buňky uvolňují proteázy, které mohou podporovat progresi tumoru přes nemineralizovanou matrix. Tyto buňky mohou uvolňovat také PTHrP, cytokiny, eikosanoidy a růstové faktory ( EGF), které mohou stimulovat osteoblastické stromální buňky k tvorbě cytokinů jako M-CSF a RANKL. RANKL se může vázat na svůj receptor RANK na osteoklastických buňkách a zvyšovat produkci a aktivaci mnohojaderných osteoklastů, které jsou schopny resorbovat mineralizovanou kost. Produkce PTHrP regulovaná růstovým faktorem (GF) v tumorózních stavech. Tumorózní buňky jsou schopny být na vzdálenost (mimo kost) stimulovány autokrinními růstovými faktory ke zvýšené produkci PTHrP. Ten se dostává cirkulací do kosti a podporuje resorbci kosti. Metastatické tumorové buňky v kosti jsou schopny sekretovat PTHrP, podporující resorbci kosti a sekreci parakrinních růstových faktorů, které dále udržují produkci PTHrP. ZPĚTNOVAZEBNÉ OKRUHY UPLATŇUJÍCÍ SE V REGULACI PŘÍJMU POTRAVY ADIPOKIN Metabolický efekt Adiponektin Inhibice adheze monocytů na endotelie, inhibice transformace makrofágů do pěnových bb Leptin Signalizace sytosti, inhibice lipogeneze, stimulace lipolyzy, zlepšování inzulinové senzitivity, proangiogenní efekty IL-6 Ovlivňuje apetenci, snižuje množství tukové tkáně aniž by vyvolával ztrátu svalové tkáně, inhibuje glukoneogenezi, zvyšuje hepatální de novo syntézu mastných kyselin a cholesterolu PAI 1 Inhibitor tkáňového aktivátoru plazminogenu, antitrombogenní efekt Adipsin Stimuluje ukládání triglyceridů v tukové tkání stimulací glukózového transportu, zvyšuje re-esterifikaci mastných kyselin, inhibuje lipolýzu TNF Stimuluje uvolňování volných mastných kyselin adipocyty, snižuje syntézu adiponektinu Resistin Kontroverzní účinky v rámci regulace glykémie Angiotensinogen Působí přes RAAS, moduluje krevní tlak Aromatáza Konvertuje androstenedion na estron 11-hydroxysteroid dehydrogenáza Regeneruje metabolicky aktivní kortizol z kortisonu Ronti T, 2006 • anorexia nervosa (mentální anorexie): (hladovění, excesivní váhový úbytek) • bulimia nervosa (mentální bulimie) (epizody excesivního přejídaní s následným kompenzačním chováním) • „binge eating“ (záchvatovité přejídaní bez následných kompenzačních rituálů ke snížení váhy) • obezita (není sama o sobě poruchou příjmu potravy, ale často se s anomálním potravním chování spojuje) PORUCHY PŘÍJMU POTRAVY Multifaktoriální choroby • Biologické rizikové faktory • Individuální psychosociální faktory • Rodinné rizikové konstelace • Sociokulturní rizikové faktory • Genetické vs. environmentální vlivy ETIOLOGIE PORUCH PŘÍJMU POTRAVY • AN je 11x častější u příbuzných probandů než u běžné zdravé populace • BN je 4-5x častějších u příbuzných ženského pohlaví • ~15% riziko vzniku poruchy příjmu potravy u příbuzných AN a BN vs. 4% riziko u zdravé populace Strober et al. Am J Psychiatry 2000; 157:393 GENETICKÉ VLIVY GENETICKÉ VLIVY??? ENVIRONMENTÁLNÍ VLIVY ENVIRONMENTÁLNÍ VLIVY? • William Hammond publikoval v odborné literatuře první článěk o pacientce s mentální anorexií v roce 1879. • Již ve středověké literatuře se vyskytují zmínky o pacientech trpících poruchou příjmu potravy. • kulturní posedlost štíhlostí a celkovou image jednotlivce vede k výraznému zvýšení prevalence HISTORICKÝ PŘEHLED • Sekundární hypothyreoidismus - suchá kůže, zácpa, hypotermie, bradykardie, zpomalené šlachové reflexy, bradykardie, hypotenze – mech. snížená periferní konverze T4  T3 vedoucí k normálním T4 a velmi nízkým T3 hladinám • Hypogonadotropní hypogonadismus Narušená sekrece LHRH vede k  LH, FSH, a snížené tvorbě estradiolu PATOFYZIOLOGICKÉ ZMĚNY U MENTÁLNÍ ANOREXIE BMI = hmotnost [kg] / výška [m]2 BMI = hmotnost (libry)/výška (palce) x 703 Zdravý dospělý: BMI = 18.5-24.9 Nadváha: BMI = 25.0-29.9 Obezita: Třída I: BMI = 30-34.9 Třída II: BMI = 35.0-39.9 Třída III: BMI = 40 a více Je obezita genetická? OBEZITA STANDARDIZOVANÁ PREVALENCE OBEZITY 2008 % JEDINCŮ S NORMÁLNÍM BMI, 2006 % JEDINCŮ S BMI>30, 2006 • Argumenty proč ano: – Familiární agregace – Studie na dvojčatech (větší konkoradance výskytu obezity u MZ dvojčat než u DZ) – Velké rodinné studie (množství „statistických modelů“ konzistentních s genetickými vlivy HERITABILITA OBEZITY Rodinné studie 30-50% Adopční studie 10-30% Studie na dvojčatech 50-90% GENETIKA OBEZITY Více než 430 genů už bylo v literatuře asociováno s výskytem obezity. Snyder EE et al. Obes Res. 12:369, 2004. Slide: compliments of Diane Finegood, CIHR-INMD OBESITY GENE MAP Jakým způsobem hodnotit jejich interakce? Jakým způsobem srovnávat velikost jejich účinku? Různé populace? GENETIKA OBEZITY - ÚSKALÍ Je obezita dána kulturně – stravovacími zvyklostmi? GENETIKA OBEZITY – ARGUMENTY PROČ NE 1. „Feeding control“ = biochemické procesy determinující vnímání sytosti a hladu, preference určitých typů potravy, frekvenci příjmu potravy 2. Kontrola energetického výdeje termogeneze uncoupling proteiny 3. Adipogeneze: adipokiny (leptin, leptinový receptor, ghrelin, adiponektin...) PATOGENEZE OBEZITY DRÁHY TRANSKRIPČNÍCH FAKTORŮ ÚČASTNÍCÍCH SE NUTRIČNĚ-ZALOŽENÝCH INTERAKCÍ pleiotropní syndromy s obezitou „monogenní“ syndromy s obezitou polygenní komplexní syndromy KLASIFIKACE SYNDROMŮ S OBEZITOU • Pleiotropní syndromy: cca 30 syndromů, u nichž obezita představuje konstatní syndromologickou komponentu a jež jsou způsobeny alteracemi známých oblastí PLEIOTROPNÍ SYNDROMY S OBEZITOU • leptin a jeho receptor (hypogonadotropní hypogonadismus, hyperfágie, hyperinzulinémie, narušená fce Tlymfocytů, časná těžká obezita) • proopiomelanocortin (POMC) (hypokortizolémie, časná závažná obezita, světlá pleť, červené vlasy) • receptor pro melanokortin-4 (MC4R) (hyperinzulinémie, hyperfagie zmírňující se s věkem) • prohormonkonveráza 1(PC1) (těžká obezita, hypogonadotropní hypogonadismus, těžká hypokortizolémie, hypoinzulinémie a abnormální glukózová tolerance) • single-minded homolog 1 (SIM1)Většinou se jedná o geny kódující proteiny regulující orixigenní-anorexigenní regulace MONOGENNÍ SYNDROMY S OBEZITOU Prof.Stephen O'Rahilly, MD and I. Sadaf Farooqi, MD Heiko Krude, Heike Biebermann, Werner Luck, Rüdiger Horn, Georg Brabant & Annette Grüters Kongenitální leptinová deficience před a po léčbě POMC mutace (cave rudé vlasy) FENOTYPICKÉ PROJEVY U PACIENTŮ S MONOGENNÍ FORMOU OBEZITY Indiáni PIMA – modelová populace pro OB a DM • Geny vnímavosti: Celogenomové scany zaměřené na detekci chromosomálních lokusů asociovaných s obezitou Asociační studie zaměřené na studium kandidátních genů pro obezitu Tiffin et al: 2006, Nucleic Acid Res Metaanalýza kandidátních genů identifikovaných 7 různými metodami 68 QTL OBEZITA JAKO MULTIFAKTORIÁLNÍ ONEMOCNĚNÍ Popis Ženy Muži Esenciální tuk 10-13% 2-5% Atleti 14-20% 6-13% Fitness 21-24% 14-17% Přijatelně 25-31% 18-24% Obézní 32% a více ≥ 25% HODNOCENÍ STAVU VÝŽIVY • Výpočet % tělesného tuku pomocí BMI • Dítě = (1,51 x BMI) – (0,70 x věk) – (3,6 x pohlaví) + 1,4 • Dospělý = (1,20 x BMI) – (0,23 x věk) – (10,8 x pohlaví) – 5,4 • Muž = 1, žena 0 HODNOCENÍ STAVU VÝŽIVY II • 50-70 % tuku je tuk subkutánní • Není odrazem zásob viscerálního tuku • Distribuce tuku může být různá u různých chorob (lipodystrofie) HODNOCENÍ % PODKOŽNÍHO TUKU • Počítačová tomografie • Magnetická rezonance • Rentgenová denzitometrie • Bioimpedanční analýza (BIA) • Spektroskopie blízkého infračerveného pásma METODY HODNOCENÍ CELKOVÉ ADIPOZITY • Rozdílná elektrická vodivost různých tkání těla • Nosičem náboje je voda, hojně obsažená v tělesných tkáních • Tuková tkáň má nižší impedanci • Střídavé proudy ve výši nA • Frekvence 0-100 KHz • Výsledky odrážejí i stupeň hydratace pacienta BIOIMPEDANČNÍ ANALÝZA BODYSTAT