Acidobazická rovnováha Základní fakta – opakování Regulace A-B rovnováhy Patofyziologie nejvýznamnějších poruch Kyseliny vs. báze • definice: Bronsted-Lowry (1923) • normální A:B poměr  1:20 • síla je definována jako tendence odevzdat (popř. přijmout) hydrogenový iont do (z) rozpustidla (tj. vody v biologických systémech) Kyselina: H+ donor Báze: H+ akceptor Henderson-Hasselbachova rovnice: pH = 6.1 + log([HCO3 -] / 0.03 pCO2) pH • množství H+ v krvi se udává jako pH raději něž absolutní koncentrace v mmol/l protože je cca milionkrát nižší než u běžných elektrolytů (např. Na+, K+, Ca++, …) • pH je tedy nepřímým ukazatelem [H+] • pH 7 = 110-7 (= 0.0000001) mmol/l • CAVE! hydrogenové ionty (tj. protony) neexistují v roztoku volně ale jsou vázány s okolními molekulami vody vodíkovými vazbami (H3O+) • [H+] o faktor 2 způsobuje  pH o 0.3 • neutrální  normální pH plazmy • pH 7.4 (7.36-7.44)  normální • pH 7.0  neutrální ale fatální!!! pH = -log [H+] pH 7.40  40 nmol/l pH 7.00  100 nmol/l pH 7.36  44 nmol/l pH 7.44  36 nmol/l Proč je pH tak důležité ? • [H+] v nmol/l, [K+, Na+, Cl-, HCO3 -] v mmol/l; přesto je [H+] zásadní: • pH má efekt na funkci proteinů • vodíkové vazby = 3-D struktura = funkce • všechny známé nízkomolekulární a ve vodě rozpustné sloučeniny jsou téměř kompletně ionizovány při neutrálním pH • pH-dependentní ionizace (tj. náboj) slouží jako účinný mechanismus intracelulárního zadržení ionizovaných látek v cytoplazmě a organelách • výjimky: • makromolekuly (proteiny) • většinou nesou náboj, zadrženy díky velikosti nebo hydrofobicitě • lipidy • ty které zůstávají intracelulárně jsou vázány na proteiny • odpadní produkty • je cílem se jich zbavit “Nejdůležitější” pH je intracelulární • intracelulární pH je udržováno zhruba neutrální (6.8 při 37˚C) protože toto je pH při kterém jsou intermediární metabolity ionizovány a zadrženy v buňce • extracelulární pH je vyšší o cca 0.5 až 0.6 pH jednotek, což reprezentuje zhruba 4-násobný gradient usnadňující přestup H+ z buňky • stabilita intracelulární [H+] je zásadní pro metabolizmus • stabilní intracelulární pH je udržováno: • pufrováním (chemické, metabolické, sekvestrace v organelách) • změnami arteriálního pCO2 • únikem fixních kyselin z buňky do extracelulární tekutiny pN  [H+] = [OH-] pN=7.0 při 25˚C pro čistou H2O pN=6.8 při 37˚C intracelulárně pH je neustále “narušováno” metabolismem • produkce metabolických kyselin • “volatilní” kyselina (CO2 resp. H2CO3) • intermediární metabolismus substrátů • CO2 + H2O  H2CO3 • “fixní” kyseliny • silné anorganické kyseliny • metabolismus zejm. proteinů resp. AK • sírová (Met, Cys) • chlorovodíková (Arg, Lys) • metabolismus nukl. kyselin • fosforečná (zejm. DNA) • laktát • anaerobní glykolýza • ketolátky • metabolismus mastných kys.  ketogeneze  kys. acetooctová a hydroxymáselná • regulace pH • inracel. a extracel. pufry • plíce - respirace (CO2) • ledviny • reabsorpce HCO3 • exkrece H+ Pufry • (1) proteiny ( amfoterní) • H+ a CO2 mohou volně difundovat přes plazmatickou membránu a být pufrovány • ECT – zejm. albumin • hemoglobin v Ery je vlastně součástí ECT!!! • ICT – buněčné proteiny • (2) anorganické pufry • ECT – zejm. bikarbonátový • H2CO3 / HCO3 • ICT – zej. fosfátový • H3PO4 / H2PO4 - + HPO4 2• (3) transcelulární výměna H+/K+ • změny ABR ovlivňují i rovnováhu draslíku a naopak !!! • hormonální ovlivnění !!! Orgány zapojené v regulaci ABR • Ery jsou co do parametrů ABR v rovnováze s plazmou • vysoká pufrovací kapacita • hemoglobin – hlavní pufr pro CO2 • exkrece CO2 alveolární ventilací: minimálně 12,000 mmol/den • respirační centrum reaguje citlivě (minuty), maximum kompenzace za 12 – 24 hod, pak pokles citlivosti • reabsorpce filtrovaného bikarbonátu: 4,000 až 5,000 mmol/den • exkrece fixních kyselin (aniont a příslušný H+): cca 100 mmol/den • významná CO2 produkce kompletní oxidací substrátů (20% celkové denní produkce) • metabolismus amoniaku • přeměna NH4 + na ureu spotřebovává HCO3 • produkce plazmatických proteinů • zejm. albumin (viz anion gap) • kostní anorganická matrix = krystaly hydroxyapatitu (Ca10(PO4)6(OH)2] • příjem H+ výměnou za Ca2+, Na+ a K+ • při dlouhodobé acidóze (např. urémie, RTA) uvolňování HCO3 -, CO3 - a HPO4 2• resorpce kosti ale součást patogeneze poruchy, ne kompenzační mechanizmus ABR!!! Regulace resp. systémem - CO2 • změny ve stimulaci respiračního centra pomocí pCO2 (resp. H+ v CSF) a pO2 (<60mmHg) • změna alveolární ventilace • poruchy • acidemie •  mozkové respirační centrum •   alveolární ventilace •   CO2 • alkalemie •  mozkové respirační centrum •   alveolární ventilace •   CO2 paCO2 = VCO2 / Va Celkový CO2 v krvi: = [HCO3] + [H2CO3] + [karbamino CO2] + [rozpuštěný CO2] Respirační centrum •  při déletrvající resp. acidóze ( PaCO2) se citlivost dechového centra na PaCO2 snižuje a primárně reaguje na PaO2. Podání kyslíku (léčebné) může proto někdy vést k prohloubení resp. acidózy nebo až respirační zástavě !!! Regulace ledvinami – H+ & HCO3 • proximální tubulární mechanizmy: • reabsorpce filtrovaného HCO3 • karboanhydráza • NHE-3 výměník (reabsorpce HCO3 - spojena s reabsorpcí Na+) • produkce NH4 + • z glutaminu v prox. tubulu za současné tvorby HCO3 • glutamin je jednou z forem depozice odpadního dusíku (v játrech) • většina recykluje v dřeni ledviny • pokud odvedeno krví zpět do oběhu, metabolizace v játrech za vzniku močoviny • distální tubulární mechanizmy: • “čistá” exkrece H+ • normálně 70mmol/den • max. 700mmol/den • společně s proximálním tubulem se může exkrece H+ zvýšit 1000x!!! (pH moči 4.5) • reakce s HPO4 2- -  “titrovatelné” acidity (TA) • obohacení luminální tekutiny o NH4 + • reabsorpce zbývajícího HCO3 - Regulace ABR v úsecích nefronu Na+/K+ ATP-áza • elektrogenní (poměr 3 Na+ :2 K+) • energie pro sekundárně-aktivní transporty s Na+ Hodnocení A-B rovnováhy Arteriální krev (interval) Žilní krev pH 7.40 7.38 - 7.42 7.33 - 7.43 H+ (nmol/l) 40 36 – 44 pCO2 (mmHg/kPa) 40 / 5.3 35 – 45 / 5.1 – 5.5 41 – 51 HCO3 - (mmol/l) 25 22 - 26 24 - 28 BE 2 AG (mEq/l) 12 10 - 14 Hb saturace (%) 95 80 – 95 70 – 75 pO2 (mmHg) 95 80 – 95 35 – 49 Hodnocení A-B rovnováhy • mnohem přesnější je hodnocení arteriální krve, hodnoty venózní krve jsou velmi proměnlivé podle okamžité situace (tj. metabolických nároků jednotlivých tkání) • BE (base excess/deficit) – HCO3 -  nebo  • = množství fixní kyseliny nebo báze, která musí být přidána do vzorku krve aby bylo dosaženo pH 7.4 • AG (anion gap) ~12 - 15 • = rozdíl v plazm. koncentraci hlavních kationtů (Na+ a K+) a aniontů (Cl- a HCO3 -) • rozdíl reprezentuje běžně nestanovované anionty jako fosfáty, sulfáty, anionty organických kyselin, albumin Poruchy A-B rovnováhy • acidóza (resp. acidemie) vs. alkalóza (resp. alkalemie) • poruchy jsou definovány podle jejich efektu na pH ECT před tím než s uplatní sekundární kompenzační faktory • etiologie – izolované vs. smíšené A-B poruchy • respirační acidóza nebo alkalóza • abnormální proces vedoucí ke změně pH v důsledku primární změny pCO2 • non-respirační (metabolická) acidóza nebo alkalóza • abnormální proces vedoucí ke změně pH v důsledku primární změny [HCO3 -] • primární porucha  pufry  kompenzace  korekce acidemie: arteriální pH<7.36 (i.e. [H+]>44 nM) alkalemie: arteriální pH>7.44 (i.e. [H+]<36 nM) Pufrování, kompenzace a korekce poruch ABR • respirační • (1) pufrování • především intracelulární proteiny (Hb !!!) • (2) kompenzace • hyperventilace • zpravidla omezená, protože porucha respirace byla příčinou poruchy • renální – úspěšnost závisí na funkci ledvin • (3) terapií nebo odstraněním vyvolávající příčiny • metabolické • (1) pufrování • především bikarbonátový systém • (2) kompenzace • hyperventilace – úspěšnost závisí na funkci dých. systému • renální – úspěšnost závisí na funkci ledvin, porucha ledvin mohla být příčinou poruchy!! Respirační acidóza (RAC) • pH v důsledku PaCO2 (>40 mmHg = hyperkapnie) • akutní (pH) • chronická (pH nebo normální pH) • renální kompenzace – retence HCO3 - a zvýš. exkrece H+ (3 - 4 dny) • příčiny: • (1) pokles alveolární ventilace - naprostá většina případů • porucha se může vyskytnout na jakékoliv úrovni kontrolního mechanizmu respirace • stupeň hypoxémie koresponduje s mírou alveolární hypoventilace • zvýšení %O2 ve vdechovaném vzduchu upraví pouze “čistou hypoventilaci” !!! • (2) zvýš. koncentrace CO2 ve vdechovaném vzduchu • opak. vdechování vydechovaného vzduchu obsahujícího CO2 • více CO2 ve vdechovaném vzduchu • insuflace CO2 do dutin (např. laparoskopické výkony) • (3) zvýšená produkce CO2 u hyperkatabolických stavů • např. maligní hypertermie, sepse, popáleniny paCO2 = VCO2 / VA vzrůst arteriálního pCO2 je normálně velmi silným stimulem ventilace takže respirační acidóza se v případě, že regulace není porušena, rychle upraví kompenzatorní hyperventilací Nedostatečná alveolární ventilace • centrální (CNS) příčiny • deprese resp. centra opiáty, sedativy, anestetiky • CNS trauma, infarkt, hemoragie nebo tumor • hypoventilace při obesitě (Pickwickův syndrom) • cervikální trauma nebo léza C4 a výše • poliomyelitis • tetanus • srdeční zástava s cerebrální hypoxií • nervové a muskulární poruchy • Guillain-Barre syndrom • myasthenia gravis • myorelaxnci • toxiny (organofosfáty, hadí jed) • myopatie • plicní onemocnění a hrudní defekty • akutní COPD • trauma hrudníku - kontuze, hemothorax • pneumothorax • diafragmatická paralýza • plicní edém • adult respiratory distress syndrome • restrikční choroba plic • aspirace • nemoci dýchacích cest • laryngospasmus • bronchospasmus / astma • zevní faktory • nedostatečná mechanická ventilace Metabolické důsledky hyperkapnie • CO2 pohotově proniká plazm. mebránou • útlum intracelulárního metabolizmu • extrémně vysoká hyperkapnie: • anestetický efekt (pCO2>100mmHg) • příznaky z hypoxemie zvýšený pCO2 cerebrální perfůze intrakraniální tlak stimulace ventilace stimulace SNS - tachykardie - pocení perifernívasodilatace RENÁLNÍ KOMPENZACE pACO2>90 mmHg není kompatibilní se životem u pacienta dýchajícího okolní vzduch: pAO2 = [0.21 x (760 - 47)] - 90/0.8 = 37 mmHg RAC - kompenzace a korekce • akutní kompenzace – především pufrováním! • cca 99% pufrování intracelulárně • proteiny (vč. hemoglobinu) a fosfáty jsou nejdůležitější pro CO2 ale jejich koncentrace je nízká v poměru k množství CO2 které je potřeba pufrovat • bikarbonátový systém nemůže pufrovat “sám sebe” u RA • efektivita kompenzatorní hyperventilace zpravidla omezena • chronická kompenzace - renální •  retence HCO3, maximum za 3 až 4 dny •  paCO2  pCO2 v prox. a dist. tubulu  H+ sekrece do lumen: •  HCO3 produkce (tj. plazma [HCO3] vzroste) •  Na+ reabsorpce výměnou za H+ •  NH4 + produkce a sekrece k “pufrování” H+ v tubulárním lumen, regenerace HCO3 • korekce - pCO2 se po obnovení dostatečné alveolární ventilace rychle normalizuje • léčba základné příčiny pokud možno • mechanická podpora ventilace • rychlý pokles pCO2 (zejm. u chron. RA) může vést k: • těžké hypotenzi • “post-hyperkapnické” alkalóze Respirační alkalóza (RAL) • jakákoliv příčina hyperventilace vede k poklesu pCO2, pH a tím k RAL • příčiny • stimulace perif. chemoreceptorů • hypoxie (anemie, vysoký nadm. výška, srd. selhání, cyanotická srd. vada, …) • stimulace plicních receptorů • restr. choroby plic [pneumonie, embolie, fibróza, edém] • hyperstimulace dechového centra • léky (salicyláty), theofylin, … • těhotenství (progesteron) • sepse • jaterní insuficience (toxiny) • intrakraniální hypertenze • encefalitida • mozk. nádory • psychogenní – hysterie, anxieta, bolest • kompenzace • pufry (zejm. intracelulární proteiny = uvolnění H+) • pokles renální exkrece H+ a reabsorpce HCO3 • pokles NH4 + produkce a sekrece • komplikace • uvolněním H+ z vazby na plazm. proteiny se mění jejich vazebná kapacita pro jiné kationty, např. Ca2+  pokles koncentrace ionizovaného Ca2+ v plazmě  pokles prahu dráždivosti (Na/Ca výměník vs. prahový potenciál)  parestezie Metabolická (nerespirační) acidóza (MAC) • pH v důsledku HCO3 • patofyziologicky - klasifikace pomocí anion gap (AG): • (1) nárust nebo retence fixních [H+] = vysoký AG • (2) absolutní ztráta nebo  reabsorpce HCO3 - = normální AG AG = ([Na+] + [K+]) – ([Cl-] - [HCO3 -]) = 12-15 MAC – metabolické důsledky a kompenzace • metabolické efekty • CAVE - některé efekty MAC jsou protichůdné ! • (1) posun disociační křivky hemoglobinu • (2) kalemie - je výslednicí • K+/H+ výměny • výše glomerulární filtrace (např. renální selhání) • osmotické diurézy (např. diab. ketoacidóza) • (3) kardiovaskulární • při pH>7.2 převažuje efekt stimulace SNS (katecholaminů) • při pH<7.2 • přímý inhibiční vliv [H+] na kontraktilitu • vasodilatační efekt [H+] • (4) zvýšená kostní resorpce (pouze u chronické acidózy) • kompenzace • respirační • hyperventilace (Kussmaulovo dýchání) • renální – max. acidifikace moči (pH~4.5) • kompletní reabsorpce bikarbonátu • max. ekrece H+ • zvýšení NH4 + produkce a sekrece pokles HCO3 stimulace SNS - tachykardie - vasokonstrikce HYPERVENTILACE “KUSSMAULOVO DÝCHÁNÍ” - deprese srdeční kontraktility - arytmie (hyperkalemie) Etiologie MAC • vysoký AG (= normochleremická MAC) • ketoacidóza • diabetes • alkoholismus • hladovění • laktátová acidóza • typ A – porucha perfuze • typ B – terapie diabetu biguanidy • renální selhání • akutní • chronické = urémie • intoxikace • ethylenglykol • methanol • salyciláty • normální AG (hyperchloremická MAC) • renální • renální tubulární acidóza • proximální = porucha reabsorpce bikarbonátu • distální = porucha acidifikace moči (exkrece H+) • GIT • průjem • enterostomie • drenáž pankreatické štávy nebo žluče • fistula tenk. střeva Běžné typy MAC - ketoacidóza • základní poruchy • zvýšená lipolýza v tukové tkáni – mobilizace MK • zvýšená produkce ketolátek z acetyl CoA (lipolýza TG) v játrech (β-hydroxybutyrát, acetoacetát, aceton) • jejich vzájemný poměr závisí na poměru NADH/NAD+ • regulačně je to důsledek •  inzulin/glukagon •  katecholaminy,  glukokortikoidy • (1) diabetická • hyperglykemie + precipitující faktory (stress, infekce) • lipolýza (inzulin, katecholaminy) – MK – dysregulace metabolismu MK v játrech (inzulin, glukagon) – oxidace MK -  acetyl CoA – ketogeneze • klin. projevy jsou důsledkem hyperglykemie a ketoacidózy • (2) alkoholická • typicky chron. alkoholik několik dní po posledním excesu, hladovějící • metabolizace etanolu na acetaldehyd a acetát spotřebovává NAD+ • inhibice glukoneogeneze, favorizuje ketogenezu • (3) hladovění Běžné typy MAC - laktátová acidóza • za normálních okolností veškerý laktát recykluje !! • pyruvát - kompletní oxidace • glukoneogeneze (60% játra, 30% ledvina) • renální práh (5 mmol/l) za norm. okolností zajišťuje kompletní reabsorbci laktátu • laktátová acidóza • (1) zvýšená produkce • fyzická námaha, křečové stavy • jaterní metabolismus je tak efektivní, že tyto stavy samy o sobě nevedou k déledobější acidóze • (2) porucha metabolizace laktátu • typ A = hypoxická • šok (hypovolemický, distribuční, kardiogenní), hypotenze, anemie, srd. selhání, jaterní selhání, malignity, … nejčastěji kombinace !!! • typ B = inhibice kompl. metabolismu • nejč. léky – biguanidy (inhibice ox. fosforylace v mitochondriích) Metabolická alkalóza (MAL) • pH v důsledku HCO3 • patofyziologicky - klasifikace podle toho, jak je změněn cirkulující volum: • (A) hypovolemická MAL • v důsledku ztráty kyselé ECF – typicky prolongované zvracení či odsávání žal. šťávy • nadužívání diuretik (mimo acetazolamid a K-šetřící) • kompenzatorní retence Na v ledvině (aldosteron) je provázena renální exkrecí H+ • kongenit. hypochloremie • některé průjmy (sekreční – Cl ztráty) • diabetes insipidus • Barterův syndrom • (B) normo-/hypervolemická MAL • posthyperkapnická • zvýš. přísun bází (antacida / NaHCO3, CaCO3) • primární hyperaldosteronismus • sekundární hyperaldosteronismus (např. renovask. hypertenze) • Cushingův syndrom • jaterní selhání (terciární hyperaldosteronismus) • kombinováno s RAL v důsledku stimulace resp. centra metabolity • kompenzace • pufry • retence pCO2 poklesem stimulace resp. centra • ale omezená kompenzace, protože při ~ pCO2=55mmHg již přebírá kontrolní roli kyslík • renální kompenzace rovněž omezena, protože ledvina je buď důvodem vzniku poruchy (B) anebo je zásadní úprava hypovolémie (A) a pak se podílí na vzniku bludného kruhu