Patofyziologie
endokrinního systému I
Homeostáza
Principy regulace a poruchy fyziol. regulací
Chronobiologie
Hypotalamus a hypofýza
Homeostáza a mechanizmy její regulace
 organizmus je otevřený systém
– výměna energie a informací s okolím
neustále narušují stálost
 organizmus je mnohobuněčný systém
– jednotlivé bb. vyžadují ke svému
fungování stabilní prostředí
 homeostáza = stálé a optimální
vnitřní prostředí
– tj. stálé složení ICT a ECT (teplota, pH,
koncentrace látek, energie, …)
 stability vnitřního prostředí je dosaženo
regulací většiny důležitých parametrů
zpětnou vazbou
– čidlo (např. baroreceptor)  předání
informace (nervy) efektorovému orgánu
(hypotalamus)  efekt (změna aktivity
vegetativního systému)
 typy regulací
– negativní zpětná vazba
– pozitivní zpětná vazba (+ “bludný kruh”)
– anticipační regulace
Principy regulace
 (1) negativní zpětná vazba
– výchylka regulovaného parametru vyvolá reakci,
která vrací hodnotu do původního stavu
 naprostá většina biologických regulací – např. uvolnění
inzulinu při vzestupu glykemie, zadržení sodíku při
poklesu tlaku, ……..
 (2) pozitivní zpětná vazba
– malá výchylka vyvolá ještě větší vzdálení od
původního stavu
 např. akční potenciál (dosažení prahového potenciálu
způsobí depolarizaci), srážení krve (koagulační kaskáda),
aktivace komplementového systému, ovulace, porod
– “bludný kruh” (circulus vitiosus)
 patologická pozitivní zpětná vazba – dále zhoršuje
původní stav
 např. selhávající srdce vede k retenci tekutin (aktivací reninangiotenzin-aldosteronového
systému a tím další zátěži pro
srdce a prohloubení selhávání)
 (3) anticipační regulace
– změna nastává ještě před změnou regulovaného
parametru (regulační obvod reaguje dříve protože
očekává změnu)
 např. termoregulace – na základě signalizace
termoreceptory z kůže při poklesu teploty dojde k
vazokonstrikci a svalovému třesu před tím, než poklesne
teplota krve
Efektorové systémy regulací –
nervy a hormony
 oba systémy spolupracují při regulaci a
způsoby působení se vzájemně prolínají
= neuroendokrinní systém
– některé nervové bb. produkují rovněž látky,
které neúčinkují na synapsích, ale jsou
uvolňovány do cirkulace
 např. hypotalamické-releasing hormony,
adrenalin z dřeně nadledvin, oxytocin, ADH
– naopak produkty endokrinních bb. mohou
fungovat jako neurotransmitery
 gastrin, sekretin, VIP v GIT
– podobně kooperují endokrinní a imunitní
systém
 např. glukokortikoidy, interleukiny, ..
Způsoby mezibuněčné signalizace
Mechanizmus účinku hormonů
 hormony na rozdíl od
substrátů cirkulují ve velmi
malých koncentracích
10-9 – 10-15 mol/l
– dostatečného efektu je
docíleno existencí velmi
specifických a afinitních
receptorů na cílových bb.
 receptory
 membránové
2. posel
 intracelulární
– signální kaskády
 G-protein
cAMP, cGMP, IP3/Ca2+, DAG
 tyrosinkináza
 iontový kanál (ligand-gated)
Funkce hormonů a endokrinologická
terminologie
 zajišťování a udržování
homeostázy
– kontrola extracelulárního
objemu
– krevní tlak
– elektrolytové složení
– koncentrace iontů
 regulace dodávky energie
– metabolizmus
– tvorba a využití zásob
 reprodukce
– růst a vývoj reprodukčních
orgánů a sekundárních pohl.
znaků
– produkce gamet
– sexuální chování
– těhotenství a laktace
 růst a vývoj
– časování a zástava růstu
 terminologie
– hormon – receptor – cílová
buňka
– endokrinní – parakrinní -
autokrinní
– receptivita - responsivita
– ligand - agonista -
antagonista
– kompartmenty
“Klasické” a “neklasické”
endokrinní žlázy a tkáně
 difuzní endokrinní systém:
– srdce
 atriální natriuretický peptid (ANP)
– ledvina
 erytropoetin, renin, 1,25dihydroxyvitamin
D
– játra
 insulin-like growth factor (IGF-1)
– GIT
 cholecystokinin (CCK), gastrin, sekretin,
VIP, enteroglukagon, gastrin-releasing
peptid, ...
– tuková tkáň
 leptin, resistin, adiponektin, …
Endokrinní kompartmenty
Klasifikace hormonů - struktura
Peptidy a proteiny Steroidy a jiné
deriváty
cholesterolu
Deriváty aminokyselin
produkty translace,
secernovány jako prohormony,
velikost od 3
aminokyselin – velké
proteiny
rychlost-limitujícím
krokem syntézy je
konverze CH na
pregnenolon
Tyr (T3, T4,
katecholaminy)
Trp (serotonin, melatonin)
Glu (histamin)
poločas cirkulujících
peptidů typicky minuty
až hodiny, pak
proteolyticky
degradovány
metabolicky
transformovány a
vylučovány močí nebo
žlučí, poločas hodiny -
dny
poločas hormonů šť. žlázy
několik dnů,
katecholaminy
degradovány rychle
(několik minut)
ACTH, FSG, TSH, LH,
inzulin, parathormon,
angiotensinogen, GH,
kalcitonin, ….
aldosteron,
glukokortikoidy,
testosteron, estrogen,
progesteron, vit. D
hormony šť. žlázy,
adrenalin, noradrenalin,
dopamin, serotonin,
melatonin, histamin
Zpětnovazebná kontrola produkce
hormonů
 typicky negativní zpětná
vazba
– hormon - hormon
 osa hypotalamus – hypofyza
– perif. žláza
– hormon – substrát
 glukóza – inzulin
 glukóza – glukagon
 elektrolyty – ADH
 Ca – parathormon
Receptory hormonů a jejich účinek
Lokalizace Hormony Mechanizmus účinku
Buněčný povrch
(plazmatická
membrána)
proteiny, peptidy,
katecholaminy
tvorba druhých poslů a tím
zněma aktivity dalších molekul
(typicky enzymů)
Intracelulární
(cytoplazma nebo
jádro)
steroidy, hormony šť.
žlázy, kys. retinová
změna transkripce
responsivních genů
 Povrchové receptory
– aktivace enzymů a ostatních molekul = akutní
účinek
 změna konformace (katalyticky aktivní vs. neaktivní)
 otevření kanálu
 kovalentní modifikace (P, de-P)
 degradace receptoru (“down-regulation”)
 Intracelulární receptory
– ovlivnění genové exprese = pozdní účinek
 transkripce genů a synéza nových proteinů
 syntéza enzymu/receptoru (“up-regulation”)
 růst & diferenciace
 buněčné dělení
(1) Hormony s povrchovými receptory
 proteinové a peptidové
hormony, katecholaminy
– vazba hormonu (tj. prvního
posla) na receptor vede k
vytvoření druhého posla
(intracelulárně)
 druhý posel zajišťuje přenos
signálu uvnitř buňky
(signální transdukci)
 struktura povrchových
receptorů
– extracelulární,
transmembránová a
cytoplazmatická doména
 typy signalní transdukce
– aktivace of G-proteinu
– aktivace proteinkináz
– otevření iontového
kanálu
 osud komplexů hormon-receptor
– degradace celého komplexu
– odstranění ligandu a recyklace
receptoru
Typy druhých poslů
 adenylátcykláza  cyklický AMP
– adrenalin, noradrenalin, glukagon, LH, FSH, kalcitonin, PTH,
ADH
 guanylátcykláza  cyklický GMP
– ANP, NO
 fosfolipáza C  Ca2+ a/nebo fosfoinositoly
– adrenalin, noradrenalin, angiotensin II, ADH, GRH, TRH
cAMP a IP3/DAG signalizace
Efekty – aktivace kináz
 (1) cAMP-dependentní proteinkináza (PKA)
– fosforylace Ser nebo Thr
– transkripce genů s CRE-CREB motivem
for cAMP Response Element Binding protein
 cAMP degradován cAMP-fosfodiesterázou
 (2) cGMP-dependentní proteinkináza (PKG)
– efekt iontové kanály (Ca2+ a Na+)
 (3) DAG-dependentní proteinkináza (PKC)
– fosforylace Ser nebo Thr
– transkripce genů cestou AP-1
 (4) DAG  fosfatidylinositol-3-kináza (PI3K)
 (5) IP3  Ca2+  kalmodulin  kalmodulindependentní
proteinkináza (CAM-PK)
(2) Hormony s intracel. receptory
 komplexy hormon-receptor fungují jako transkripční faktory 
ovlivňují genovou expresi v cílové buňce
 (1) receptory v cytoplazmě
– struktura receptoru – 3 domény (aktivační, DNA-vazebná a hormon-
vazebná)
– po vazbě hormonu na receptor jeho aktivace
a translokace do jádra
– vazba na hormon responsivní elementy
(HREs) genů  transkripce genů
– ligandy
 (A) steroidy
 tvořeny z cholesterolu (pregnenolonu)
» glukokortikoidy (kortizol) - stimulace ACTH
» mineralokortikoidy (aldosteron) - stimulace AT II
» androgeny (testosteron) - stimulace LH
» estrogeny (estron, estradiol, progesteron) stimulace
FSH, LH
 v krvi transportovány ve vazbě na nosiče
(TBG, CBG, SHBG, albumin, transthyretin)
 difundují přes membránu
 (2) receptory v jádře
– pro ne-steroidní ligandy (vitamin D3 a T3)
– v inaktivním stavu jsou již vázány na DNA
a blokovány inhibitorem,
– vazba hormonu aktivuje transkripci genů
– ligandy:
 (A) 1, 25-dihydroxyvitamin D
 (B) hormony štítné žlázy
Steroidy – nadledvina a pohl. žlázy
Receptivita a responzivita buňky –
příklad adrenergní receptory
 receptivita
– hormon ovlivňuje jen ty buňky, které pro něj mají receptor
 responzivita
– typ odpovědi závisí na konkrétní signální transdukci
 tentýž hormon může vyvolávat různý účinek v různých tkáních
 např. adrenergní receptory
– β1, β2, β3 a α2 = G-protein
– α1= PLC
– ligandy: adrenalin, noradrenalin, syntetičtí agonisté
CHRONOBIOLOGIE
Biologické rytmy
Cirkadiánní hodiny
Poruchy
Denní (cirkadiánní) rytmus
 většina procesů v organizmu má
nějaký charakteristický časový průběh
– cyklus spánek/bdění
– produkce hormonů během dne
(cirkadiánní rytmus), měsíce (lunární),
roku (anuální)
 velmi často v závislosti na vnějším
prostředí
– světlo/tma
– teplota
– sezóna
 integraci zajišťují smyslové orgány a
vnitřní “biologické” hodiny
– nucleus suprachiasmaticus (SCN)
hypotalamu přijímá signály ze sítnice
– ovlivňuje produkci melatoninu v šišince
(glandula pinealis) hypofýzy
– melatonin ovlivňuje produkci hormonů
(liberiny a statiny) v nucleus
paraventricularis (PVN) hypotalamu
 ty ovlivňují aktivitu periferních
endokrinních žláz a takto zejména
– spánkový rytmus
– energetickou homeostázu
Cirkadiánní „hodiny“
• generování cirkadiánních rytmů
spočívá v koordinované expresi
specifických „clock“ genů
• podstatou je stupňovitý a zpožděný
proces postupné tanskripce a translace
• vetšina produktů „clock“ genů funguje
jako transkripční faktory
• změny v koncentraci, subcelulární
lokalizaci, post-translačních
modifikacích (fosforylace, acetylace,
deacetylace, SUMOylace aj.) a
zpoždění mezi transkripcí a translací
ustavuje ~ 24-h cyclus
• spíše však delší, k 24-hodinové
synchronizaci dochází vlivem vnějších
podnětů (světlo-tma)
• geny kódující „clock“ mechanismus
zahrnují
• circadian locomotor output cycles kaput
(Clock)
• brain and muscle-Arnt-like 1 (Bmal1)
• Period1 (Per1), Period2 (Per2), Period3
(Per3)
• Cryptochrome1 (Cry1) a Cryptochrome2
(Cry2)
Molekulární podstata cirk. „hodin“
• podstatou rytmicity jsou negativní i pozitivní zpětnovazebné
smyčky transkripce určitých genů (CGs), jejich translace,
postransl. modifikace a degradace, tyto složí jako transkr. faktory
dalších stovek genů (CCGs) v n. suprachiasmaticus a periferně a
synchronizují tak podle zevního prostředí organizmus
• hypotalamus
• hodinové geny (clock
genes, CGs)
• Clock
• BMal1 (Mop3), BMal2
• Per1, Per2 (Period)
• Cry1, Cry2 (Cryptochrome)
• Rev – Erb-α
• CK1Є CK1δ (kaseinkinase)
• geny kontrolované
hodinami (clock controled
genes, CCGs)
• Per 3
• AVP (arginin vasopresin)
• Dbp (D-element binding
protein)
• periferní orgány
Koordinace signálů z centrálních a periferních „hodin“
Froy O Endocrine Reviews 2010;31:1-24
©2010 by Endocrine Society
Poruchy cirkadiánní rytmicity
• práce na směny
• jet lag
• poruchy spánku
• metabolické
onemocnění
• T2DM
• obezita
• kardiovaskulární
choroby
• nádory
• psychiatrická
onemocnění
• biopolární poruchy
• Alzheimerova choroba?
Cyklus spánek & bdění
 dlaší poruchy spánku
– spánková apnoe
– insomnie
– narkolepsie a
hypersomnie
– parasomnie
(“náměsíčnost”)
– prim. nokturnální
enuresis
Diurnální, lunární a sezónní cykly
Mechanizmus vzniku endokrinopatií
 (1) deficit hormonu
– destrukční proces postihující žlázu nebo
porucha syntézy
 hereditární
 genetický defekt = mutace genu pro hormon
nebo enzym nutný k jeho syntéze
 získaný
 infekce
 infarkt
 komprese tumorem
 autoimunita
» většinou hypersensitivita II. typu
 (2) nadbytek hormonu
– autotopická sekrece – ve žláze
 tumor (adenom)
 imunopatologická
 hypersensitivita V. typu – stimulace antireceptorovými
Ig
– ektopická sekrece – jinde
 tumor
– exogenní (iatrogenní) – terapeutická nutnost
 (3) rezistence k hormonu
– abnormální hormon
– protilátky proti hormonu nebo receptoru
– receptorový defekt
– post-receptorový defekt
Diagnostika endokrinopatií
 přímé stanovení specifického hormonu [referenční
intervaly]
– RIA, EIA
 dynamické testy – testuje se odpověď na:
– stimulaci (při podezření na hypofunkci)
 např. testy nadledvin
podání analoga ACTH – stanovení hladiny kortizolu za 30. a 60. min
hypoglykemie (navozená inzulinem) – normálně stimulace osy
CRH/ACTH + STH/kortizol
koncentrační test (krátkodobé přerušení přjmu tekutin) – normálně
stimuluje ADH
 nebo test štítné žl. podáním TSH
– inhibici (při podezření na hyperfunkci)
 dexamethasonový – podání inhibuje osu CRH/ACTH/kortizol
 chemická inhibice syntézy kortizolu v kůře nadledvin (11-hydroxyláza)
metyraponem – normálně zvýšení ACTH
Hypotalamus
Hypotalamus – fyziol. funkce
 koordinace funkcí vegetativního a somatického
nerv. systému, limbického systému, imunity a
endokrinních žlaz  udržování homeostázy
– termoregulace
– chemická homeostáza (osmolarita, acidobáza, cirk.
volum)
– kontrola uvolňování hormonů z adenohypofýzy
(hypofyzeotropní hormony)
 liberiny (“releasing hormony”)
 somatostatiny
 dopamin (prolaktostatin)
– produkce hormonů (SON, PVN) transportovaných
axonálním transportem do neurohypofýzy
 ADH (vazopresin) a oxytocin
– kontrola energetického metabolismu
 množství tukových zásob
 pocit sytosti/hladu
– kontrola reprodukčních (sexuálních) funkcí
– kontrola vegetativního nerv. systému
– koordinace stresové reakce
 lokální porušení hematoencefalická bariéry
umožňují funkci “-statů”
 hypothalamus tvořen jádry v okolí 3. komory
– nervová spojení spojení s ostatními částmi CNS (front.
laloky a mozk kmenem) vč. axonálního transportu
do neurohypofýzy
– portální systém mezi hypothalamem a
adenohypofýzou
Hypotalamus – jádra a centra
Endokrinní funkční jednotka
hypotalamus - adenohypofýza
Endokrinní funkční jednotka
hypotalamus - neurohypofýza
Sekrece hypofyzeotropních
hormonů  thyreotropin-releasing
hormon (TRH)
 korticotropin-releasing
hormon (CRH)
 gonadotropin-releasing
hormon (GnRH)
 growth hormonereleasing
(GHRH) a
growth hormoneinhibiting
hormon
(GHIH)
 prolaktin-releasing
(PRF) a prolaktininhibiting
hormon (PIH)
– PIH = dopamin
Poruchy funkce hypotalamu
 důsledek
– poúrazové a pooperační stavy (zlomeniny báze lební)
– nádorů CNS a metastáz do CNS
– hemoragie
– ischemie
– autoimunity
– infekce, TBC a sarkoidózy
 endokrinologické symptomy často provázeny dalšími
– poruchy příjmu potravy (hypothal. obezita)
– poruchy spánku a bdění
– poruchy termoregulace (hypertermie)
– poruchy sexuálního chování
 vzácné vrozené komplexní hypothalamické syndromy
– Prader-Willy (hyperfagie)
– Fröhlichův (obezita a hypogonadismus)
Poruchy funkce hypotalamu
 (A) hypofunkční syndromy
– (1) hypothalamický hypopituitarismus
 porucha GnRH ( hypogonadismus)
 porucha GHRH ( nanismus)
– (2) centrální diabetes insipidus
 (B) hyperfunkční syndromy
– (1) pubertas preacox
 předčasné zahájení pulzní sekrece GnRH
 pokud je důvodem předč. produkce pohl. hormonů v kůře
nadledvin nebo gonádách, jedná se o pseudopubertas
praecox
– (2) syndrom nadměrné produkce ADH
(Schwartz-Barterův syndrom)
 vede k retenci tekutiny (hyponatremii) a hypertenzi
Diabetes insipidus (DI)
 (a) centrální DI
– při poškození >85% ADH-produkujících neuronů
PVN a SON nebo neurohypofýzy =  ADH
 (b) renální DI (hereditární)
– z důsledku mutací v genech pro ADH-receptory
(V2) nebo aquaporin-2 =  ADH
 patofyziologie
– ADH (vazopresin) se váže na své receptory
 V1a – hl. sval. bb. medie cév
  vazokonstrikce
 V1b – kortikotropní bb. adenohypofýzy
  produkce ACTH
 V2 – bb. sběracího kanálku
  tvorba a translokace kanálů pro vodu (aquaporin-
2) z cytoplazmy do membrány  resorpce vody do
hypertonické dřeně
– diuréza až 20l/den ( osmolarita moči / 
osmolarity plazmy)
– hypernatremie (Na >145mmol/l)
– pocit žízně a příjem tekutin může DI kompenzovat
 ale při poruše příjmu tekutin nebo poruše pocitu žízně
(hypodipsie, adipsie) hrozí dehydratace
– diff. dg.
 primární polydipsie
 psychogenní nadměrný příjem tekutin, není ale
hypernetremie!!!
 těhotenský DI
 placenta produkuje enzym vazopresinázu (štěpí ADH)
Hypotalamický ”osmostat” a ADH
 reaguje na 1%
odchylky od normy
[275 - 295mosm/l]
 produkci ADH tlumí
– snížení osmolarity
– alkohol
– chlad
Hypofýza
Hypofýza - anatomie
Adenohypofýza
 5 typů endokrinně aktivních bb.
– TSH
– FSH + LH
– ACTH + MSH + -endorfin (z proopiomelanokortinu)
– růstový hormon (STH)
– prolaktin (PRL)
Poruchy funkce adenohypofýzy
 Hyperfunkční stavy (hyperpituitarismus)
– nejč. benigní nádory (adenomy)
 prolaktinom
 STH nebo ACTH produkující adenom
 ostatní vzácně
 Hypofunkční stavy (hypopituitarismus)
– často postihuje nespecificky všechny typy bb.
 úrazem, hemoragií, ischemií
 Sheehanův syndrom
v těhotenství adenohypofýza hypertrofuje, je citlivá k
ischemii
při velkých poporodních ztrátách krve může dojít k ischemii
a akutní nekróze
Prolaktinom/hyperprolaktinemie
 jeden z nejčastějších
adenomů hypofýzy
 produkce tlumena
dopaminem z
hypothalamu
 příznaky:
– galaktorhea (mimo období
kojení u žen nebo u
mužů)
– gynekomastie u mužů
– amenorhea, infertilita
 prolaktin periferně
inhibuje účinky estrogenů
a centrálně tlumí
produkci GnRH v
hypothalamu
Adenom produkující GH/akromegalie
 v dětství (před
uzávěrem epifyzárních
chrupavek) způsobují
gigantismus, v
dospělosti (resp. po
uzávěru ep. chr.)
akromegalii
– změna fyziognomie
– zvětšení akrálních částí
rukou a nohou
– makroglosie
– zhrubnutí hlasu
– obezita
– diabetes
– hypertenze