Patofyziologie endokrinního systému III Nadledviny, štítná žláza a endokrinní pankreas (mimo diabetes) Nadledviny nadledviny ledviny Anatomie, histologie, fyziologie Adrenal gland Kidney Adrenal / cortex Í~|L Adrenal / medulla Zona glomerulosa[_ Zona fasciculata Zona r reticularis^ Connective tissue capf Adrenal cortex Adrenal medulla Hormony kůry nadledvin Zona glomerulosa Zona fasciculata and zona reticularis Cholesterol Cholesterol \ X Pregnenolone Pregnen—- I olone Progesterone ; ^ i Progest-Deoxy- er*ne corticosterone j ^ Deoxy- Deoxycortisol Corticosterone corticosterone * I * Aldosterone Corticosterone Cortisol -M7-Hydoxy-pregnenolone -^17-Hydoxy--progesterone Dehydroepian- drosterone * (DHEA) Androsten-edione I Other androgens Mineralo-corticoids Glucocorticoids Sex steroids Hormony kůry nadledvin -regulace bazálního metabolismu, kr. tlaku a zákl. součást adaptace na stres (GC) -udržení objemu a rovnováhy Na+ a K+ (MC) - acidobazická rovnováha - exkrece H+a NH4+(MC) ■ biologické efekty se do značné míry překrývají -efekt na gen. expresi prostřednictvím HRE ■sekvenční homologie Biosyntéza steroidů ChotMtOfOl A5-4tomera$« com&ei Aldosterone © Elsevier Science Ltd p450oenzymy jsou lokalizovány v mitochondriích, každá katalyzuie několik kroku 3(3HSD (hydroxysteroid dehydrogenáza) je lokalizována v cytoplazmě ve vazbě na endoplasmaticke retikulum 17(3HSD a p450aro jsou exprimovány zejm. v gonádách Kortizol - profil & regulace Steroid ní receptor Interacts with other DNA Hormone transcription factors binding binding ■ aktivace receptoru - konformační změny a uvolnění z inhibičniho komplexu s Hsp90, 56, 70 - homodimerizace ■ vazba na hormon-responsivní elementy (HREs) - krátké specifické sekvence DNA v promotorech - fosforylace ■ indukce transkripce - vazba na HRE usnadňuje vazbu TF na TATA box ■ komplex hormon-receptor-HRE tedy funquje jako enhancer Účinek GK - genomické efekty většina metabolických účinku GK je realizována genomicky • aktivace receptoru • po vazbě GK v cytoplasmě nastává konformační zmena a uvolnění z inhibičního komplexu s Hsp -> translokace do jádra a homodimerisace • efekty: • (1) transaktivace = vazba na GRE • krátké specifické sekvence DNA promotéry genu) -» transkripce [I] • (2) transreprese = vazba na negativní GRE (nGRE) [II], interakce s jinými TF [III] nebo jejich koaktivátory [IV] • represe transkripce nebo blokáda působení TF (např. AP-1, NFkB, ...) • sled událostí po vazbě GK an receptory trva min. 20-30min -pozdní efekty ve srovnání s peptidovými hormony nebo non-genomickými účinky GK • afinita steroidních receptoru (pro GK, aldosteron, estradiol) není specifická! • např. GK se pohotově váží MR v mozku, v ledvině ale ne (degradace) Genomic mechanisms cOCW Transcription 1 ' 1 III II NO BINDINC KBsilc TranjP^ptíon IV Metabolické efekty G K - zvýšený obrat volných a skladovaných substrátů Tkáň/orgán Fyziologické efekty Důsledky nadprodukce Játra ŤJaterní glukoneogeneze (t Glc) (stimulace klíč. enzymů - pyruvátkarboxyláza, PEPCK, G6Páza) porucha glukózové tolerance/diabetes mellitus jaterní lipogeneze (t MK a VLDL) (stimulace klíč. enzymů acetyl-CoA-karboxyláza a syntetáza MK) steatóza/steatohepatitida Tuková tkáň tlipolýza v subkutánní tuk. tkáni (t VMK) (aktivace HSL a inhibice LPL) insulinová rezistence ve svalu (kompetice VMK s Glc o oxidaci) 1 vychytávání Glc (down-regulace IRS, inhibice PI3K, Glut4 translokce aj.) insulinová rezistence v důsledku interference s post-receptorovou signalizací v insulinu Tdiferenciace adipocytů viscerální tuk. tkáně (exprese GR a llpHSDl je rozdílná v podkožní a viscerální tuk. tkáni) trunkální (abdominální) obezita, metabolický syndrom Kosterní sval 1 vychytávání Glc (down-regulace IRS, inhibice PI3K, Glut4 translokce aj.) insulinová rezistence v důsledku interference s post-receptorovou signalizací v insulinu tproteolýza, -l proteosyntáza (t AK) (protisměrný efekt k IGF, aktivace ubiquitin/proteasom degradace, t myostatin a glutamin syntetáza) svalová atrofie, slabost, steroidní myopatie (totéž kost -osteoporóza) Pankreas (ß bb.) ^sekrece insulinu (suprese GLUT2 a K+ kanálů, apoptóza) porucha glukózové tolerance/diabetes mellitus Další fyziologické efekty GC ■ Gastrointestinální trakt - i vstřebávání kalcia, i tvorba žaludečního hlenu (i prostaglandiny) ■ osteoporóza, žaludeční vřed ■ Imunitní systém (protizánětlivé účinky) - i cytokiny £ lymfokiny, prostaglandiny, histamin; i počtu lymfocytů a t granulocytu ■ imunosuprese ■ Oběhový systém - t srd. výdeje a perif rezistence ■ hypertenze ■ Ledviny - t glom. filtrace, t retence Na ■ Chování - nejasný mechanismus ■ deprese, psychózy ■ Embryonální a neonatální vývoj - surfakt^nt a dozrávání plis fétu; indukce jaterních a gastrointestinálních enzymů ■ nezralost plic novorozenců Mechanizmus působení GK na imunitní systém • viz obrázek dále • (A) genomické efekty [I] • transaktivace a transreprese celé řady proteinu zúčastněných v imunitních reakcích • (B) non-genomické efekty - celá řada efektů je tak rychlých, že se nedá vysvětlit genomickými efekty • sekvestrace proteinů cGR [II] • např. kináz (MAPK) -> blokáda jejich působení • mGR [III] - multi-prot^inové komplexy s jinými membránovými receptory blokáda působení • např. růstové faktory • alternativně, indukce apoptózy • přímá interakce GK s buněčnými membránami [IV] interkalace do membrány stabilizace • inhibice Na/Ca výměníku • "proton leak" v mitochondriích -» pokles ATP • MTP-dependentních procesů v imunitním systému (cytokineze, migrace, fagocytóza, prezentace antigénu, syntéza protilátek, cytotoxicita, ...) Glucocorticoid Genomic mechanisms Nongenomic mechanisms cGCR-mediated II cGCR-mediated nooQenocrwc m mGCR-med»ated nongenomic m IV nonspecific nongenomic m Antiinflammatory, immunomodulatory and other (including unwanted adverse) effects Shrnutí GK a imunitní systém Efekt GK na buňky imunitního systému Monocyty / makrofágy i počet cirkulujících bb. (i myelopoéza, i uvolňování) i exprese MHC-II molekul a Fc receptoru i syntéza pro-zánětlivých cytokinů (např. IL-1, -2, -6, TNFa) a prostaglandinů T lymfocyty i počet cirkulujících bb. (apoptóza, redistribuce) i produkce a účinek IL-2 Granulocyty t počet cirkulujících neutrofilů i počet cirkulujících bazofilů a eosinofilů Endotelové bb. i cévní permeabilita i exprese of adhesivních molekul i produkce IL-1 a prostaglandinů Fibroblasty i proliferace i produkce fibronektinu a prostaglandinů Shrnutí - efekt GK na imunitu Inflammatory response Immune response Production of f Platelet-activating factor f Nitric oxide Phosphatidyl choline Phospholipase I Arachidonic acid Cyclooxygenase Prostaglandins Thromboxanes Vasodilation Permeability Leukocyte trapping Lipooxygenase Leukotrienes Neutrophil function Phagocytosis Bacterial killing f, ""1 Inhibition by Cortisol Macrophage <- Antigen P lnterleukin-1 Fever 1 i I T cells lnterleukin-2 and 6 Tumor T-cell proliferation necrosis factor a I B-cell proliferation Antibody production Periferní modulace dodávky GK prostřednictvím enzymů kata lyžujících konverzi aktivní a neaktivní formy GK (a) lip hydroxysteroid dehydrogenáza typu 1 (llpHSDl) - působí jako reduktáza, regeneruje kortisol z kortisonu -> t intracelulární koncentraci kortisolu ■ zejm. v játrech a tukové tkáni *~ exprese 113HSD1 je vyšší v ve viscerálním než podkožním tuku -»■ viscerální tuk je tedy flexibilnějším poolem energie, ale zase je citlivěji suprimovatelná (což hraje roli v rozvoji abdominální obezity u Cushingova syndromu) - ko-lokalizována s GR (v játrech a tuk. tkáni) a tak lokálně amplifikuje efekt kortizolu ■ llpHSDl overexprese u myší vede k obezitě, zatímco llpHSDl knock-out myši jsou rezistentní k obezitě i při přejídání ■ tkáňově-specifické inhibitory llpHSDl by mohly být terapeuticky využitelné u metabolického syndromu a obesity - patologie spojené s llpHSDl ■ Cushingův syndrom - vyšší exprese llpHSDl ve vise. tuku, ale zároveň vyšší suprese GK vede k převaze lipolýzy v podkožním tuku a jeho kumulaci ve viscerálním ■ kongenitální deficit llpHSDl (apparent cortison reductase deficiency) -> kompenzatorní aktivace HPA osy -> nadbytek adrenálních androgenu -> oligomenorhea, hirsutismus u žen ■ overexprese llpHSDl v subkutánním tuku (kongenitální nebo získaná) vede k lipodystrofii ■ deficit llpHSDl hraje roli v patogenezi syndromu polycystických ovarií (PCOS) -> kompenzatorní aktivace HPA osy -> hyperandrogenizmus -> oligomenorhea, hirsutismue, cystická ovaria - regulace: hladovění, kortisol, další hormony (b) lip hydroxysteroid dehydrogenáza a typu 2 (11PHSD2) - působí jako dehydrogenáza, degraduje kortisol na kortisone -> i intracel. koncentraci kortisolu ■ zejm. v ledvině = degradací kortisolu umožňuje tkáňově specificky preferenční působení aldosteronu na MR i přesto, že konc. plazm. kortisolu >>> aldosteronu - patologie spojené s llpHSD2 ■ kongenitální deficit llpHSD2 (apparent mineralocorticoid excess) -> monogenní forma hypertenze . ■ llpHSDl je exprimována v placentě (udržuje nižší hladiny kortizolu ve fetální cirkulaci) - deficit napomáhá některým těhotenským komplikacím (preeclampsie, IUGR. ...) a možná hraje roli při tzv. fetálním ci metabolickém programování" Cortisol Aldosterone Mineralokortikoidy - efekty a rea u lace Poruchy funkce kůry nadledvin ■ Hyperfunkce (hyperkortikalismus) -Cushingův syndrom (ev. nemoc) - hyperaldosteronismus (Connův syndrom) ■ Hypofunkce (hypokortikalismus) - perif. insuficience -porucha produkce ACTH ■ hypopituitarismus -enzymový defekt syntézy kortizolu Cushingův syndrom/nemoc Etiologie - tumor kůry nadledvin - ACTH-produkující hypofýzami tumor (Cushingova nemoc) - ektopická produkce ACTH ■ malobuněčný karcinom plic - nadbytek CRH z tumoru hypotalamu - ektopická sekrece CRH-produkujícího tumoru ACTH Independent latrogenic Cushing's syndrome Adrenal tumor Titui Fctopic ACTH Cushinguv syndrom Thinning of hoir Red cheeks Buffolo hump Supraclavicular fat pod Bron/e skin Thin extremities wirh muscle arrophy Thin skin and subcutaneous tissue - Acne "— Moon face Increased body and facial hair Wfeight gain Purple stnoe Pendulous obdomen Ecchymosis resulting from easy bruising Slow wound healing Hyperaldosteronismus Etiologie - primární hyperaldosteronismus ■ unilaterální adenom (Connův syndrom) •"70%, benigní tumor ■ bilaterální adrenální hyperplazie - sekundární hyperaldosteronismus ■ t RAAS ■ t ACTH - terciární hyperaldosteronismus ■ snížené odbourávání aldosteronu -jaterní onemocnění Projevy - retence Na+ (hypernatremie) ■ hypertenze - ztráty K+ (hypokalemie) ■ únava, malátnost - metab. alkalóza Primary aldosteronism 1_ mime r T Na+1 Aldosterone* "Initiating event Secondary aldosteronism ^^^^^ T Volume T Na*~| 4± T Aldosterone 'Initiating event Oboustranná insuficience kůry nadledvin ■ Etiologie -primární - autoimunní - porucha kůry nadledvin (Addisonova choroba) -TBC -ischemie při hypotenzi/šoku -nekróza při meningokokové sepsi (Waterhouse-Friderichsen) -vrozený enzymatický defekt -porucha produkce ACTH Addisonova choroba primární porucha kury nadledvin (Addisonova choroba) - autoimunní (typ II hs) destruktivní proces zpravidla v celém rozsahu kortexu £i postupné destrukci ury nadledvin zpočátku snížená tolerance stresu *~adrenální insuficience se manifestuje až v okamžiku zničeno ~90% žlázy - ie snížená produkce Kortizolu^ aldosteronuoa adrenálních androgenu - může vyústit v těžký život ohrožující stav (tzv. Addisonská krize) Symptomy - slabost (tK) - anorexie, hypotenze (iNa) - nausea, průjem nebo konstipace (TCa) - zvracení - hypoglykemie - bolest břicha (lymfocytóza) - ztráta váhy - hyperpigmentace ■ u primárních (POMC -> MSH melanocyty) Adrenogenitální syndrom synonymum: kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) vrozený (AR) defekt enzymů metabolizmu glukokortikoidů - v 95% případů deficit 21-hydroxylázy - v 5% deficit 11-hydroxylázy a dalších enzymů kompenzatorní t ACTH vede k hyperplazii kůry a stimuluje produkci androgenů (DHEA a androstendionu), které jsou v periferii konvertovány na testosteron - virilizace u dívek - nadměrná maskulinizace a infertilita u chlapců -Norma! pathway ofacfrettaf steroid synthesis- Progesterone \ 17-hydroxyprogesterone —+ Adrenal androgena 21-hydroxylase Deoxycorticosterone X Cortisosterone X 18-hydroxyprogesterone X Aldosterone 11 -deoxycortisol X Cortisol Progesterone ■ 21-hydroxylase deficiency (absolute) -■417-hydroxyprogesterone Adrenal androgens Poruchy dřeně nadledvin ■ produkce katecholaminů - adrenalin (90%) - noradrenalin (10%) - dopamin ■ Hyperfunkce - v důsledku hormon produkujícího nádoru (feochromocytom) - projevy: ■ hypertenze ■ tachykardie (typicky záchvatovitá) ■ bolesti hlavy ■ hyperglykemie Štítná žláza Anatomie, histologie, fyziologie Thyroid cartilage Connective tissue capsule Colloid in follicle cavities i Ccell la Cubordal epithelium 2 Blood vessels and loose connective tissue 1 Follicles secreting thyroxin Full thyroid follicle 1 Follicles secreting thyroxine lb Colloid Microscopic section through thyroid gland 3 Parafollicular Ocells secreting calcitonin ■ty thyroid follicle 1 Follicles secreting thyroxine la Cubcldal epithelium la Cuboidai epithelium lb Colloid 1 Follicles secreting thyroxine 2 Blood vessels and loose connective tissue Syntéza hormonů folikulární buňkou Pituitory Target Tissues (Endocytosis) ± (TO — zO\ ^\ JV^N (Phagocytosis) íl Reobsorption Lacunae iv>/ Thyroglobulm DIT DIT MIT DIT w W T4 T3 (Oxidative Coupling) Follicular Lumen (Colloid Space) Natrium-iodid symportér symport s Na+ proti velkému konc. gradientu iodidu vyžaduje rovněž velký gradient Na+ aktivní transport !!! (Na+/K+ATP-áza) H2N Proposed structure of the Na/I syrnporter showing 13 membrane spanning domains and 3 extracellular glycosylation sites, Na/I synnporters Iodide ion Sodium ion High extracellular Na+ Low intracellular Na+ maintained by sodium pumps Out of cell into colloid Out of cell via Na pumps "Organifikace" TG & "coupling" tyrosinu, uvolneni T3/T4 thyroglobulin Thyroid peroxidase Thyroid ^^^eroxidase tyrosine diiodotyrosine1 thyroxine iodinated thyreoglobulin Colloid Sekrece tyroidálních hormonů po stimulaci TSH se částice jodinizovaného thyroglobulinu vrací do folikulárních bb. endocytózou endocytické váčky fúzují s lysozomy za vzniku endozomu proteázy lysozomu štěpí peptidové vazby mezi jodinizovanými rezidui a thyroglobulinem za vzniku T3, T4, M IT a DIT volný T3 a T4 přestupuje membrán a je uvolněn do kapilární mikrocurkulace - T4 částečně dejodován - vazba na TBG (75%), transthyretin (15%) a albumin (10%) MIT a DIT uvolněny do cytoplazmy, jod uvolněn deiodinázami a znovu použit periferní deiodinace - játra, ledviny, ostatní Thyroglobulin I I HO- Thyreoglobulin iodination Lumen Tight junction Iodide pump T3 t< Secretion Blood © O * Thyroglobulin Colloid Ribosomes Lysosomes precursors in droplets secretory vesicles Periferní konverze T4 na T3 biologický efekt: T3 10x >> T4 > rT3 enzymatická konverze dejodázami ■ tkáňová a orgánová specifita T4 Type I ctelodinase y V Type I deiodinase Type II deiodinaseV^ \Type [II dei&dinase T3->rT3 Type II delodlnase* H H H Ó Ó Ó if Hf Type HI de[od]nase* ^present in placenta H-C-H i H00C^(r^NH2 H H-C-H H-C-H H-C-H i i i T H00C-^NH2 H00C-^NH2 H00C-^NH2 Tyrosine h H H Thyroxine [T4] Triiodothyronine "Reverse T3" (T 3) (inactive] Kontrola T3/T4 produkce Other Brain Centers ■ - .j. coId expo su re) Hypothalamus TRH Anterior Pituitary Thyroid Thyroid gland Hormones target cells throughout body Thyroid- stimulating hormone Luteinizing hormone Follicle-stimulating hormone hypotalamus: -TRH - somatostatin hypofýza: - TSH ■ vazba TSH na TSH-R stimuluje: •"syntézu iodidového transportéru •"thyroidální peroxidázy » přeměna iodidu na atom iodu •"syntézu thyroglobulinu •"rychlost endocytózy koloidu autoregulace - vychytávání a transport jodu Receptory tyroidálních hormonů 1 fungují jako hormony-aktivované transkripční faktory • ovlivnění genové exprese • na rozdíl od steroidů váží receptory tyroid. hormonů DNA i v nepřítomnosti hormonu a v tomto stavu fungují jako represory transkripce 1 kódovány 2 geny, ozn. alfa a beta • primární transkripty obou genu jsou navíc alternativně sestřihovány do 4 isoforem: a-1, a-2, (3-1 a (3-2 • tkáňově a časově (stadia vývoje) specifická exprese isoforem Receptor TľPe tri o2 PI ß2 Transactivation DNA Binding Ligand-binding and dimerization H2N I I COOH 159 227 514 THR se váže na repetitivní sekvenci DNA - thyroid (T3) response elements (TREs) • THR se váže na TRE jako mono-, homo- nebo netero-dimer s retinoid X receptorem (RXR) • heterodimer má nejvyšší afinitu -AC-rj.TCAMHHHAC-tTCA--TC Cň&TMHHHTC CňGT- Mononner -A&r/TCAHHHHA&rjTCA--TC Cň&THHHHTC CňGT- k vazbě - hl. funkční forma receptoru Homodirner m m ArJrjTCňMHHHArjr>TCA-TC CňtTBHHHTC Cň&T- Heterodirner a i RXR fi i RXR Receptory tyroidálních hormonů po vazbě T3 změna represorového komplexu (bez T3) na aktivátorovy komplex (s T3) • exprese genů (enzymů) s velmi širokým0 spektrem účinku kromě pozdních o (genomových) efektu se předpokládají i akutní (neqenomické) účinky vazbou na • mitochondrie • membránové proteiny T3 účinek na transkripci genů RXR receptor (for 9-c/s-retinoic acid) 9-c/s-Retinoic acid Dimerization h TR -receptor (for triiodothyronine) Triiodothyronine \ ( ) 1 r ) 1 1 1 Hormone- Genetic response transcription element ^mRNA Fyziologické efekty T3/T4 ■ vývoj - zásadní efekt na terminálni stadium o diferenciace mozku, tvorbu synapsí, rust dendritu a axonu a myelinizaci - v těhotenství jsou zvýšeny nároky na št. žlázu ■ u žen se subkl i niekým hypotyroidismem může těhotenství manifestovat poruchu ■ růst - růstová retardace - účinek hormpnů št. žlázy na růst je nerozlučně propojen s růstovým hormonem ■ metabolizmus - zvýšení bazálního metabolismu ■ produkce tepla při zvýš. spotřebě 02 a snížené tvorbě ATP ("rozpojení" oxidatívni fosforylace) ■ tukový metabolismus *~ mobilizace tuků -> zvýš. kone. FFA v plazmě *~ oxidace FFA *~ cholesterol a triglyceridy v plazmy inverzně korrelují s hladinami thyroidálních hormonu ■ sacharidový metabolismus *~ stimulace mnoha kroků v sacharidovém metabolismu vč. insulin-dependentního vychytávání glukózy, zvýš. glukoneogeneze a glycogenolyzy ■ proteinový metabolismus ■ ostatní efekty - kardiovaskulární, CNS, reprodukce CRETINISM AGES: CHRONOLOGICAL BONE MENTAL 48 A A Vyšetření funkce ■ sérové hladiny - hormony ■ TSH, T4, T3, fT4, fT3, rT3 - protilátky ■ anti-thyroglobulin (anti-TG) ■ anti-thyroid peroxidase (anti-TPO) - kalkulované indexy ■ fT4/fT3, fT3/rT3 ■ ultrazvuk ■ radionuklidový scan - jod (123I) nebo pertechnetát (Tc-99) ■ detekce nodulů a zhodnocení funkce ■ biopsie žlázy Endokrinopatie štítné žlázy • poruchy štítné žlázy jsou vůbec nejčastějšími endoknnopatiemi !í!í • funkční klasifikace • hyperthyroidismus • toxická difuzní struma (Graves-Basedovova nemoc) • autoimunní etiologie • toxická nodulární struma (Plummer-Vinsonova nemoc) • toxický adenom • thyroiditis • primární nebo metastatický folikulární karcinom • TSH-produkující tumor hypofýzy • hypothyroidismus • hypotalamický nebo hypofyzární insuficience • autoimunní thyroiditis (Hashimotova) • morfologická klasifikace • struma • zvětšení šť. žlázy, ale různě funkční!! Zvětšení štítné žlázy: struma Normal Thyroid Goiter ■ Jakékoliv zvětšení štítné žlázy v důsledku jiném něž zánět nebo tumor - (1) netoxická (euthyroidní) ■ příčiny *~ endemická » v důsledku deficitu jodu v dietě (vnitrozemní oblasti všech kontinentů) *~ sporadická » "strumigeny" v potravě (např. kapusta, sója, ořechy, špenát, ředkev) ■ forma *~ zpravidla difuzní - (2) toxická (vede k hyperthyroidismu, thyreotoxikóze) Endemická struma typická pro vnitrozemí, hornaté oblasti - postihuje ~13% populace - dalších ~30% v riziku manifestního deficitu ■ Himaláje (Pákistán, Indie, Nepál, Čína), Thajsko, Vietnam, Indonésie, N. Zéland, centr. Evropa (Alpy a ost. hory), Andy, centr. Afrika profylaxe!!! Kretenismus vzniká v důsledku vrozeného deficitu hormonů šť. žlázy - (A) neurologická forma ■ mentální retardace, hluchota, spastická obrna ^■prenatální deficit T3 (kritický zejm. mezi 12. - 18. týdnem gestace) - (B) myxedematózní forma ■ těžká růstová retardace, malformace obličeje, myxedém, hypogonadismus, sterilita ^■postnatální deficit T3 často atrofie šť. žlázy, proto se uvažuje o dalších etiol. faktorech jako jsou toxiny (kasava, technecium atd.) Toxická struma ■ příčina hyperthyreózy (thyreotoxikózy) - nodulární (Plummer-Vinson) ■ autonomní funkce jednoho nebo více adenomů ve žláze - difuzní (Graves-Basedow) ■ stimulace anti-TSH protilátkami (typ V hypersenzitivita) [LATS = long-acting thyroid stimulators] ■ převaha žen, střední věk STIMULATING AUTO-ANTIBODIF.S (Graves' disease) Regulated production of Unregulated overproduction thvroid hormones of thyroid hormones Graves-Basedowova nemoc hyperthyreoidismus infiltrativní opftalmopatie - ~l/2 případů, nezávislá na T hormonech - postihuje periorbitální tkáň, oční svaly a tuk infiltrativní dermopatie - ~l/5 of případů - pretibiální myxedém Genetic clonal lack of suppressor T cells T helper cells multiply TSH receptor antibodies bind to TSH receptors in retro-orbital connective tissue \ / B cell: produce TSH receptor antibodies Pituitary gland t □ Thyroid ■ gland TSH receptor antibodies bind to TSII receptors Clinical presentation of hyperthyroidism T cells produce ^ inflammatory cytokines ^ Glycosaminoglycans Eye muscle antibodies / Swelling in muscle and connective tissues behind eyes / Ophthalmopathy Oftalmopatie u G-B Normal Anatomy Hormr*» Mcfrri ft* mit Advanced Graves' Ophthalmopathy Hypothyreoidismus nejčastější endokrinologická porucha • cca 2-5% populace, u žen středního věku až 20% • volá po populačním screeningu zpravidla důsledek (auto)imunní destrukce • de Quervainova thyroiditis • navazuje na virovou infekci, recidivuje • Hashimotova thyroiditis • primárně autoimunitní • porucha centrální autotolerance (genetická dispozice vázaná na HLA), spouštěcí faktory v akutní fázi často transitorní hyperthyreoidismus, poté pokles funkce a Hashimoto's thyroiditis Autoreactive A. During Hashimoto's thyroiditis, self-reactive CD4+ T lymphocytes recruit B cells and CD8+ T cells into the thyroid. Disease progression leads to the death of thyroid cells and hypothyroidism. Both autoantibodies and thyroid-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) have been proposed to be responsible for autoimmune thyrocyte depletion. b Graves' disease 1Thyroid Od survival (~Hypertnyrpidisrn~^ Nature Reviews | Immunology B. In Graves' disease, activated CD4+ T cells induce B cells to secrete thyroid-stimulating immunoglobulins (TSI) against the thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR), resulting in unrestrained thyroid hormone production and hyperthyroidism. Endokrinní pankreas -Langerhansovy ostrůvky Langerhansovy ostrůvky ■ nejvíce v ocasu pankreatu ■ bohatě vaskularizovány - krev do v. portae - inervovány sympatikem a parasympatikem ■ A (oc)-bb. - glukagon - GLP-1 a GLP-2 ■ B (ß)-bb. - inzulín - amylin ■ D (5)-bb. - somatostatin - gastrin - VIP ■ F-bb. - pankreatický Polypeptid Glukagon ■ pre-proglukagon v A-bb. LO a GIT -konverze na glukagon v LO - konverze na GLP-1 a GLP-2 v GIT ■ stimulují vylučování inzulínu ■ sekrece stimulována -AK v potravě, katecholaminy, glukokortikoidy ■ efekty - především v játrech -t glykogenolýzy, oxidace MK, glukoneogeneze, ketogeneze Kontraregulace inzulin/glukagon sníženi glykemie «, dalsi snižovaní zvyšuje sekreci glukagonu INZULÍN GLUKAGON další nárůst zvyšuje sekreci inzulínu zvýšení glykemie ** Endokrinopatie LO ■ nedostatečná produkce hormonu - diabetes mellitus ■ absolutní deficit (T1DM) ■ relativní deficit (T2DM) ■ další typy DM ■ nadbytek hormonů - inzulinom ■ opakované hypoglykemie - glukagonom ■ hyperglykemie - somatostatinom - VlPom - MEN1